Средство, обладающее противоязвенной активностью Советский патент 1993 года по МПК A61K31/445 

Изобретение относится к медицине и касается применения соединений: (хинукли- дил-3)-ди-{тиенил-2) карбинола формулы I

ffS-c-О

iTi s

N ОН s

U

и его фармацевтически приемлемых солей, например, его гидрохлорида (И), в качестве новых лекарственных средств, оказывающих антисекреторное и противоязвенное действие.

Ранее соединения I и II описаны как биологически активные вещества, обладающие антигистаминной, антисеротониновой и антиаллергической активностью.

В СССР язвенная болезнь встречается у 2-3% взрослого населения и до настоящего времени, несмотря на увеличение числа новых препаратов, традиционная комплексная терапия этого заболевания в нашей стране недостаточно совершенна, что создает необходимость поиска более надежных средств для лечения язвенной болезни. В основном в традиционную комплексную терапию язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки входят антихоли- нергические препараты (атропин, метацин, пластифиллин); антацйды буферного действия (альмагель фосфолюгель); комбинированные препарэтыДвикалин, ротер); препараты противовоспалительного действия, усиливающие репарацию слизистой оболочки (трихопол, оксиферрискорбон, га- строфарм, метилурацил, стероидные гормоны, облепиховое масло, алоэ, ретаболил и др.). Однако, как правило, они недостаточно эффективны и вызывают нежелательные побочные явления. В последние годы за рубежом появился ряд лекарственных препаратов, предназначенных для патогенетического лечения язвенной болезни- антагонисты Нг-гистаминовых рецепторов (рэнитидин, циметидин), простагландины

(Л

С

00 CJ

OJ

ы

00

GJ

типа Е (энпростил), ингибиторы фермента К+/Н -АТфазы (омепразол) и др. Перечисленные лекарственные препараты в нашей стране не производятся.

В настоящее время считают, что антагонисты Нггрецепторов являются наиболее эффективными противоязвенными средствами, которые должны широко использо- ваться в медицинской практике, а эталонным препаратом среди них остается циметидин, Циметидин является сильным ингибитором желудочной секреции, он подавляет стимулирующий эффект таких экзо- генных возбудителей секреции как пентагастрин. гистамин. С точки зрения противоязвенного лечения важна способность циметидина ингйбировать базальную секрецию. Эндоскопический контроль результатов лечения циметидин ом показал, что заживление гастродуоденальных язв в течение 3-4 недель отмечено в случаев.

Однако лечебная эффективность циметидина сочетается с серьезными побочными действиями. Так, одним из недостатков циметидина и других блокаторов На-гйстами- новых рецепторов является синдром отмены, который проявляется в том. что после прекращения их приема секреция кислоты желудком возрастает выше первоначального уровня, а это приводит к обострению заболевания.

Как видно из сказанного, дальнейшее совершенствование уже имеющихся, и синтез новых фармакологических средств продолжает оставаться насущной задачей а настоящее время.

Цель изобретения - новое средство, обладающее антисекреторным и противоязвенным свойствами.

Поставленная цель достигается применением (хинуклидил-3)-ди-{тиенил-2) карбинола или его фармацевтически приемлемых солей, например, гидрохлорида, в качестве лекарственных препаратов, обладающих антисекреторным и противоязвенным действием.

(Хинуклидил-3)-ди-{гиенил-2) карбинол- (соединение I) представляет собой белый или белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок нерастворимый в воде, растворимый в спиртах, хлороформе, ацетоне, кислотах; молекулярная масса 305,47; температура плавления 215-218°С с разложением.

Использование (хинуклидил-3}-ди тие- нил-2) карбинола в виде фармацевтически приемлемых солей, например гидрохлорида, обладающих лучшими, чем основание, физико-химическими свойствами (большей

устойчивостью, лучшей растворимостью в воде}позволяет усилить противоязвенный и антисекреторный эффект вышеуказанного основания, не за счет изменения основного

фармакологического действия, а за счет улучшения биологической доступности (повышения всасывания из желудочно-кишечного тракта или других мест введения). Такой солью является гидрохлорид (хи0 нуклидил-3 ди-{тиенил-2) карбинола (соединение И).

Гидрохлорид (хинуклидил-З)-ди-(тие- нил-2) карбинола представляет собой белый или белый с кремоватым оттенком кристал5 лический порошок без запаха, не гигроскопичен; очень мало растворим в воде, 95° этиловом спирте, практически нерастворим в хлороформе, ацетоне, эфире. Молекулярная масса 341,928; температура плавления

0 252°С с разложением.

Изучение фармакологической активности соединения I и его гидрохлорида.

Исследование фармакологической активности указанных соединений проводили

5 в сравнении с циметидином - известным за рубежным противоязвенным препаратом.

Изучение противоязвенной активности.

Исследование противоязвенной актив0 ности проводилось на крысах-самцах массой 160-180 т и мышах-самцах 20-22 г на разных моделях язв желудка, вызванных введением внутрибрюшинно 300 мг/кг гистамина; введением внутрибрюшинно

5 10 мг/на животное серотонина; введением внутрибрюшинно 2.5 мг/кг резерпина; введением внутрь 50 мг/кг вольтарена: введением внутрибрюшинно 40 мг/кг индо- метацина; введением внутрь 1 мл абсолют0 него этанола; стрессовым воздействием (иммобилизация + холод).

Результаты исследования противоязвенной активности представлены в таблице 1.

5 Из табл.1 видно, что соединения I и II оказывают дозозависимое противоязвенное действие на модели язв желудка, вызванных введением гистамина. ЭД50 соединения l составляет 13 мг/кг внутрь, а

0 ЭДбО соединения II - 6,4 мг/кг внутрь, тогда как ЭДбо циметидина составляет 35 мг/кг внутрь.

Таким образом, соединения I и II в данном случае превосходят в 3-5 раз цимети5 дин.

На модели язв желудка, вызванных введением серотонина у крыс, соединения 1 и II также превосходят циметидин более, чем в 35 раз. ЭДзо соединения t составляет 36.8 мг/кг внутрь, ЭДдо соединения II - 27 мг/кг

внутрь, циметидин в дозе 100 мг/кг внутрь уменьшает образование язв лишь на 30%.

Соединения I и II в дозах 5,25,50 мг/кг внутрь крысам оказывают выраженный противоязвенный эффект (ЭДво соединения I равно 5,3 мг/кг, ЭДю соединения II равно 2 мг/кг) на модели язв желудка, вызванных введением вольтарена и значительно (в 5-14 раз) превосходят циметидин (ЭД50 28 мг/кг).

Заявляемые соединения I и II при введении внутрь в дозах 5.10,25.50,100 мг/кг оказывают зависимое от дозы предупреждение образования язв желудка у крыс после введения абсолютного этанола (I мл в желудок). ЭДю соединения I составляет 13 мг/кг внутрь, ЭДю соединения II -8 мг/кг внутрь. Циметидин в аналогичных условиях неэффективен. По литературным данным циметидин в дозе 400 мг/кг внутрь не предупреждает развитие язвенных повреждений слизистой оболочки желудка у крыс после введения этанола.

В опытах на мышах заявляемое соединение II при введении внутрь в дозах 10,25,50,100 мг/кг предупреждает образование язв желудка, вызванных введением индометацина. и значительно (в 12 раз) превосходит циметидин.

По методу Барнаулова О.Д. и соавт. исследовали на мышах влияние соединений I и II в.дозах 10,25,50,100 мг/кг при введении внутрь на язвы желудка, вызванные внутри- брюшинным введением резерпина (2,5 мг/кг).

Установлено, что соединения I и II дозо- зависимо предупреждают образование язв желудка (ЭДзо соединения I равно 33 мг/кг, ЭДбО соединения II - 23 мг/кг), циметидин в аналогичных условиях мало эффективен (даже при дозе 100 мг/кг).

В дозах 5,10,25 мг/кг внутрь соединения I и II защищают слизистую оболочку желудка у крыс от повреждения, вызванных стрессовым воздействием (иммобилизация в сочетании с холодом) (ЭДбО соединения I составляет23мг/кг; ЭДюсоединения И- 16 мг/кг). По известным данным, при иммоби- лизационном стрессе у крыс ЭДзо цимети- дина составляет 200 мг/кг внутрь.

Таким образом, сопоставление активности заявляемых соединений I и If и известного препарата циметидин (в параллельных опытах и по литературным данным) позволяет заключить, что заявляемые соединения I и II превосходят по противоязвенной активности циметидин и обладают более широким спектром противоязвенного действия, т.е. оказывают эффект при этанольных, индометациновых, ре- зерпиновых и стрессовых язвах, когда эффект циметидина недостаточен.

Изучение антисекреторной активности

заявляемых препаратов.

Исследование антисекреторной активности заявляемых препаратов проводили на крысах-самцах массой 160-180 г по методу Шая и на ненаркотизированных собаках

0 массой 12,5-17 кг с фистулой желудка.

Из табл.2 видно, что соединения I и II в дозах 10,25,50,100 мг/кг внутрь снижают объем желудочной секреции и содержание свободной соляной кислоты в ней. Цимети5 дин в аналогичных опытах проявляет высокую антисекреторную активность, но уступает в 2-3 раза заявляемому препарату II и препарату I,

Препарат If в дозе 100 мг/кг внутрь ин0 гибирует секрецию у крыс, стимулируемую подкожным введением гистаминэ (2,5 мг/кг) и карбахолина (0,25 мг/кг), и не уступает по активности в данном случае циметидину (табл.)

5 В дозе 10 мг/кг внутрь заявляемый препарат II оказывает сильный ингибирующий эффект (80%) на желудочную секрецию, стимулируемую подкожным введением пента- гастрина (4 мкг/кг) у ненаркотизированных

0 собак (см. чертеж). Пентагастрин вводили через 1 ч после введения заявляемого соединения.

Изучение острой токсичности заявляемых препаратов.

5 Острую токсичность (ЛДю) определяли на крысах-самцах массой 100-120 при введении внутрь и рассчитывали по методу Лич- филд-Уилкоксона, ЛДю заявляемого препарата 1 - 530 мг/кг, препарата II - 470

0 мг/кг по известным данным, ЛДю циметидина при введении внутрь крысам- больше 1000 мг.

По классификации токсичности химических веществ заявляемые препараты можно

5 отнести к умеренно токсичным соединениям, циметидин по этой классификации относится к классу мало токсичных веществ.

Таким образом, впервые в ряду хинук- лидилкарбинолов найдены лекарственные

0 средства, которые в эксперименте на разных моделях язв желудка проявляют высокую противоязвенную активность, по эффективности и спектру этого действия значительно превосходят циметидин. Они

5 оказывают выраженное действие на желудочную секрецию, снижают объем и содержание свободной соляной кислоты.

Дозы, в которых заявляемые препараты оказывают противоязвенное действие, в 5- 10 раз ниже, чем требуется для подавления

секреции. Это дает основание предполагать отсутствие у них синдрома отмены, который возникает при прекращении приема циметидина и проявляется обострением заболевания в результате усиления секреции. Следовательно, заявляемые препараты, судя по фармакологическим свойствам, могут быть использованы для терапии гастродуо- денальных язв, при гиперэцидных гастритах, а также при других состояниях, требующих снижения кислотности желудочного сока.

Формула изобретения

Средство, обладающее противоязвенной активностью., отличающееся тем, что оно представляет собой (хинуклидил-3)- ди-{тиенил-2) карбинол формулы

10

N ОН

LJ

или его гидрохлорид.

Изобретение относится к медицине и касается применения соединений - (хинук- лидил-3)-ди-(тиенил-2) карбинола и его фар- мацевтически приемлемых солей, например, гидрохлорида в качестве лекарственных препаратов, обладающих противоязвенным действием. Ранее эти соединения описаны как биологически активные соединения, обладающие антиги- стаминной. антисеротониновой и антиаллергической активностью. 1 ил., 3 табл.

Исследование противоязвенной активности заявляемых препаратов I и II и известного препарата циметидина

3fijЈ - доза, при которой препарат на 50% предупреждает образование язв желудкг.- - по литературным данным

Таблица 1

Таблица 2

Влияние заявляемых препаратов I и II и известного препарата циметидина при введении внутрь на показатели желудочной секреции у крыс (в каждой группе 10 животных).

ТаблицаЗ

Влияние заявляемого препарата II и известного препарата циметидина при введении

внутрь в дозе 100 мг/кг на стимулируемую гистамином и карбахолином желудочную

секрецию у крыс (в каждой группе 12 животных).

м50

20

Ю

О

Контроль

Прелагаемое соединение Ж

п

-т,--J-.-,-t

/5 30 fS 60 75

нВремя, мин

Лентагаслрм