Способ получения конденсированных производных пирролинона или их гидрохлоридов Советский патент 1988 года по МПК C07D209/44 C07D403/06 C07D495/04 

Описание патента на изобретение SU1382400A3

Изобретение относится к получению овых конденсированных производных ирролинона общей формулы

о

CnHri rY де X - фенил,

щенный галогеном, лом; С,-С.-алкокси, бензил- окси, окси, амино, окси С -алкнпом, амидо, нитро, трифторметилом, С -С -алкано- илокси -С,-С,-алкилом, и/или Cn-Cg, алканоиламиногруппами, пиридил, замещенный хлором; нафтиридил, замещенный атомом хлора;

Y - карбоксильная группа, которая может быть этерифицирована в группу формулы ,,

-COOR .,

незамещенный или замеС -С -алкигде R , - С -С -алкил,

или может быть амидирована в группу

формулы

-CON

де

R и

R- - одинаковые или различные, и каждый водород, ,с С -С,-алкил, фенил, замещенный фтором или бензил, или R „и R вместе с атомом азота, к которому они присо- д0 единены, образуют неза- мещенньп пирролидинил, гексагидроазепинил, морфолино, триазолидинил, пиперидино, незамещенный или .замещенный диоксиэтиленом, оксо- или гидроксилом, или пиперазинил, незаме- щенньш или замещенный фенилом или С -С,-алки лом;

Z - группа -СН СН-СН СН-, -П-(ПН2)2Й-, -N CH-CH- И- или (СНг) -;

ольпо А - незамещенное или,когда Z группа ,Н - заме1ченное 1 или 2 заме тнтелями: галогеном.

5

0

5

0

нитро, амино, каноиламино.

-, С,-Сд-ал f П С

оксикарбонилом, карбок- си- или карбамоилом; п 1

или их гидрохлоридов, которые обладают успокаивающим центральную нервную систему действием и связывающей ди- азепам и противосудорожной активности о

Целйю изобретения является разработка на основе известных методов способа получения новых соединений, обладаюрщх ценными фармакологическими свойствами при низкой токсичности.

Пример 1. З-окси-2-(3,4,5- триметоксифенил)изоиндолин-I-он (1,1 г), пиперидинкарбонилметилен- трифенилфосфоран (1,8 г) растворили в 20 мл толуола и нагревали раствор при температуре дефлегмации в течение 2 ч. После охлаждения толуол отогнали, к остатку прибавили диэти- ловый эфир и получили сырые кристаллы, которые перекристаллизовали из диэтилового эфира, получив 1,0 г 2-(3,4,5-триметоксифенил)-3-пипери- динкарбонилметилизоиндолин-1-она, т.пл. 84-86°С.

Вычислено, %: N 6,60.

С 67,90; Н 6,65;

с 0

5

0

5

Найдено, /,;

N

С 67,88; Н 6,66; 6,56.

Пример 2. По такому же способу, как описан в примере 1, получили соединения, перечисленные в табл.1.

Пример 3. РастворЗ-окси-2- (4-метоксифенил)изоиндолин-1-она (12,0 г) и этоксикарбонилметилентри- фенилфосфорана (16,0 г) в толуоле (200 мл) нагревали при температуре дефлегмации в течение 3ч. После охлаждения толуол отогнали и остаток растворили в 100 мл метанола. Раствор 10 г карбоната калия в 70 мл воды прибавили к вышеуказанному раствору в метаноле и смесь нагревали медленно при температуре дефлегмации в течение 1 ч. После охлаждения прибавили 200 мл воды и 300 мл дизтилового эфира и смесь хорошо встряхнули. Водный слой отделили, подкислили 5 н. соляной кислотой и получили 12 г 3-оксо- 2-(4-метоксифеннл)изоиндолин-I-уксусной кислоты, т.пл. 222-223 0.

Вычислено, %: С 68,67; н 5,08; N 4,71.

Найдено, %: С 68,49;- Н 4,90; N 4,69„

II. Вьпчеуказанное производное уксусной кислоты (6,53 г) растворили в 30 мл тионилхлорида и раствор осторожно нагревали при температуре дефлегмации в течение 10мин.После охлаждения избытоктионилхлорида отогнали при пониженном давлении и получили соответствующий хлорангидрид. Без дополнительной очистки продукт растворили в 100 мл дихлорметана и прибавили к смеси по частям при охлаждении ледяной водой раствор 3,12 г f -метанола в пиридине (ЮО мл). Через 3 ч добавили 400 мл ледяной воды, после чего осуществили экстрагирование дихлорметаном. Дихлорметановый слой промыли водой, высухчили над безводным сульфатом натрия. Растворитель вьтарили и получили 7,9 г сырых кристаллов. Этот продукт представляе собой диастереоизомер L -метилового эфира,

|| . Вьиаеописанный f -метиловый эфир (7,9 г) разделили на два чисты диастереоизомера при помощи фракционной рекристаллизации из этилацетата

А. f -Метиловьш эфир t-J-3-оксо- 2-(4-метоксифенил)изоиндолин-1-уксусной кислоты, т.пл. 179,5-180,. Вычислено, %: С 74,45; Н 7,64; N 3,22.

С„.Н N0

Найдено, %: С 74,60; Н 7,66; N 3,18.

Вращение плоскости поляризации c.Jp -82,6° (с 1 в хлороформе)

Б. t -Метиловый эфир (+)-3-оксо- 2-(4-метоксифенил)изоиндолин-1-уксусной кислоты, т.пл. 199-200°С.

Вычислено, %: С 74,45; Н 7,64; N 3,22.

N0

Найдено, %: С 74,65; Н 7,64; N 3,17.

Вращение плоскости поляризации oL3/ ,70 (с 1 в хлороформе

W . Вьтеуказанные эфирные соединения А и Б соответственно подвергли гидролизу с 35%-ного HCf в диоксане и получили оптически активные карбоновые кислоты без рацемизации (пере- . .

кристаллизация из метанола,

А. (-)-3-оксо-2-(4-метоксифенил)- изоиндолин-1-уксусная кислота, т.пл, 245-246°С.

Вычислено, %: С 68,67; Н 5,08; N 4,71.

C,,H,5NO,

Найдено, %: С 68,59; Н 5,04; N 4,70,

Вращение плоскости поляризации 60,3°(с 0,5 в метаноле),

Б. (+)-3-оксо-2-(4-метоксифенил) изоиндолин-1-уксусная кислота, т.пл 245-246°С,

Вычислено, %: С 68,67; Н 5,08; N 4,71.

С, °4

Найдено, %: С 68,55; Н 5,02; N 4,72,

Вращение плоскости поляризации: 60,2° (с 0,5 в метаноле),

V , В раствор эфира (-)-уксусно кислоты (А), полученной выше, в дн- метилформамиде добавили 1 эквивален пиперидина и 1,2 эквивалента диэтил фосфорцианидата при 0°С, после чего добавили еще триэтиламин. После гтеремешивания смеси в течение 15 ми к ней прилили воду и извлекли продукт при помощи дихлорметана, Дихло метановый слой экстрагировали водой высушили над безводным сульфатом натрия, вьтарили растворитель и пол чили сырые кристаллы. После рекристаллизации из диэтилового эфира полчили целевое соединение в оптически активной форме с хорошим выходом,

А, (-)-2-(4-Мётоксифенил)-3-пипе ридинкарбонилметилизоиндолин-1-он, т.пл, 110-111°С,

Вычислено, %: С 72,50; Н 6,64; N 7,69.

Найдено, %: С 72,69; Н 6,65;

N 7,60,

Вращение плоскости поляризации: с (с 1 в хлороформе). VI, Вышеуказанный эфир (+)-ук- сусной кислоты (Б) обработали таким же образом, как описано в п, V , и получили следующее соединение:

Б, ()-2-(4-метоксифенил)-3-пипе ридинкарбонилметилизоиндолин-1-он, т.пл, ПО-111°С,

Вычислено, %: С 72,50; Н 6,64; N 7,69,

,

Найдено, %: С 72,55; Н 6,64; N 7,66,

Вращение плоскости поляризации: toi:) + 135° (с 1 в хлороформе).

51

Пример 4, Раствор 1,2 г 2-циклпгексил-З-оксиизоиндолин-1-она и 2,2 г пиперидинкарбонилметилентри- фенилфосфорана в толуоле (30 мл) нагревали при температуре дефлегмации в течение 3ч. После охлаждения толуол отогнали и добавили диэтило- вый эфир, в результате чего отделился трифенилфосфиноксид. После фильт- рования фильтрату дали постоять и получили сырые кристаллы. После ре- кристаЛлизации из диэтилового эфира получили 1,3 г 2-ииклогексил-З-пипе- ридинкарбонилметилизоиндолин-1-она, т.пл. 158,5-159,5°С.

Вычислено, %: С 74,08; Н 8,29; N 8,23.

,

Найдено, %: С 74,16; Н 8,00; N 8,20.

Пример 5. А. 2,3,6,7-Тетра- гидро-6-(4-метоксифенил)-5П-1,4-ди- тиино-(2,3-с) пиррол-5,7-дион

20

Пример 7. 6-(5-Хлор-2-пири дил)-6,7-дигидро-7-окси-5Н-пиррол (3,4-в)пиразин-5-он (786 мг) и пипе ридинкарбонилметилентрифенилфосфора (1,17 г) растворили в безводном тол оле (15 мл) и нагревали раствор при температуре дефлегмации в течение

(8,50 г) суспендировали в смеси мета- 25 6ч. После охлаждения растворитель

нола и тетрагидрофурана (1:1, 80 мл) и при ледяном охлаждении и перемеии- вании добавили борогидрид натрия (0,88 г). Смесь перемешивали в течение 3 ч и затем влили ее в ледяную воду. После экстрагирования этилаце- татом экстракт промыли водой, высушили (над сульфатом натрия), выпарили и получили 2,3,6,7-тетрагидро-7-окси- 6-(4-метоксифенил)-5Н-1,4-дитиино- (2-3-с)пиррол-5-он (8,40 г) в виде кристаллов, т.пл. 153-154°С.

Вычислено, %: С 52,66; П 4,44; N 4,74.

C,jH,3NOjS

Найдено, %: С 32,63; Н 4,40; N 4,60. 2,3,6,7-Тетрагидро-6-(4-метоксифенил )-5Н-1,4-дитиино-(2,3-е)пиррол- 5,7-дион, который использовали в качестве исходного продукта, .получили по известному способу, т.пл. 181- 182 С.

Б.в) 2,3,6,7-Тетрагидро-7-окси-6- (4-метоксифенил)-5Н-1,4-дитиино(2,3- с)пиррол-5-он (1,48.г) и пиперидин- карбонилметилентрифенилфосфоран (3,4 г) растворили в толуоле (30 мл) . при нагревании и нагревали раствор в течение 12 ч при температуре дефлегмации. Реакционную смесь сконцентрировали и остаток подвергли колоночной хроматографии на силикагеле (метиленхлорид:этилацетат 10:1).

30

35

отогнали, к остатку добавили диэти- ловый эфир и получили сырые кристал лы. Кристаллы собрали фильтрованием и рекристаллизовали из смеси дихлор метана с диэтиловым эфиром (1:5) и получили 921 мг 6-(5-хлор-3-пиридил 6,7-дигидро-7-пиперидинкарбонилмети 5Н-пиррол (3,4-в)пиразин-5-она, т. пл. 212-213°С.

Вычислено, %: С 58,14; Н 4,88; N 18,84.

C,sH,

Найдено, %: С 58,15; Н 4,97; N 18,81.

.Q Пример 8. 6-(5-Хлор-2-пири дил)-6,7-дигидро-7-окси-5Н-пиррол (3,4-в)пиразин-5-он (1,05 г) и эток сикарбонилметилентрифенилфосфоран (1,39 г) растворили в безводном тол оле (30 мл) и раствор нагревали при температуре дефлегмации в течение 6ч. После охлаждения растворитель отогнали и остаток очистили при помощи колоночной хроматографии на силикагеле. Фракции, элюированные смесью дихлорметана и этилацетата (2:1), собрали, растворитель отогна ли и получили сырые кристаллы. Посл рекристаллизации из смеси диэтилово эфира и дихлорметана (5:1) получили

г 6-(5-хлорпиридил)-6,7-дигидро 7-этоксикарбонилметил-5Н-пиррол (3,4-в)пиразин-5-она, т.пл. 170- 171°С.

45

50

Полученные таким образом сырые кристаллы рекристаллизовывали из смеси этилацетата и диэтилового эфира и получили кристаллы (1,45 г) 2,3,6,7- тетрагидро-6-(4-метоксифенил)-7-пипе- ридинкарбонилметил-5Н-1,4-дитиино (2,3-с)пиррол-3-она, т. пл. 163-164°С и 183-185°С (двойная т.пл.).

Вычислено, %: С 59,38; Н 5,98; N 6,93;

С,„Н N2038

Пайдено, %: С 59,32; Н 5,97; N 6,71.

Пример 6. Таким же способбм, как описано в примере 5, получили соединения, приведенные в табл.2.

Пример 7. 6-(5-Хлор-2-пири- дил)-6,7-дигидро-7-окси-5Н-пиррол (3,4-в)пиразин-5-он (786 мг) и пипе- ридинкарбонилметилентрифенилфосфоран (1,17 г) растворили в безводном толуоле (15 мл) и нагревали раствор при температуре дефлегмации в течение

0

5

отогнали, к остатку добавили диэти- ловый эфир и получили сырые кристаллы. Кристаллы собрали фильтрованием и рекристаллизовали из смеси дихлор- метана с диэтиловым эфиром (1:5) и получили 921 мг 6-(5-хлор-3-пиридил)- 6,7-дигидро-7-пиперидинкарбонилметил- 5Н-пиррол (3,4-в)пиразин-5-она, т. пл. 212-213°С.

Вычислено, %: С 58,14; Н 4,88; N 18,84.

C,sH,

Найдено, %: С 58,15; Н 4,97; N 18,81.

Q Пример 8. 6-(5-Хлор-2-пири- дил)-6,7-дигидро-7-окси-5Н-пиррол (3,4-в)пиразин-5-он (1,05 г) и сикарбонилметилентрифенилфосфоран (1,39 г) растворили в безводном толуоле (30 мл) и раствор нагревали при температуре дефлегмации в течение 6ч. После охлаждения растворитель отогнали и остаток очистили при помощи колоночной хроматографии на силикагеле. Фракции, элюированные смесью дихлорметана и этилацетата (2:1), собрали, растворитель отогнали и получили сырые кристаллы. После рекристаллизации из смеси диэтилового эфира и дихлорметана (5:1) получили

г 6-(5-хлорпиридил)-6,7-дигидро- 7-этоксикарбонилметил-5Н-пиррол (3,4-в)пиразин-5-она, т.пл. 170- 171°С.

5

0

Вычислено, %: С 54,14; Н 3,94; 16,84.

C,,H,, Оз Найдено, %: С 54,01; Н 4,00;

13824008

2-(4-метоксифенил)-3-пирролидин- карбонилметил-4,5,6,7-тетрагидроизо- ИНДОЛИН-1-ОН, т.пл. 114-115°С.

Вычислено, %: С 71,16; Н 7,39;

Похожие патенты SU1382400A3

название год авторы номер документа
Способ получения производных пирролинона или их кислотно-аддитивных солей 1984
  • Кентаро Хирага
  • Есиаки Садзи
SU1376941A3
Способ получения конденсированных производных пиразоло[3,4- @ ]пиримидина 1988
  • Такехико Нака
  • Такетоси Саидзо
  • Хироси Сатох
SU1739850A3
Способ получения производных тиазолидиндиона 1986
  • Канадзи Мегуро
  • Такеси Фудзита
SU1436876A3
АНТИГИПЕРТРИГЛИЦЕРИДЕМИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ (ВАРИАНТЫ), СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ, СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРОФИЛАКТИКИ ГИПЕРТРИГЛИЦЕРИДЕМИИ 1995
  • Ясуо Сугияма
  • Хидефуми Юкимаса
RU2166320C2
ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОЛИНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЕ СРЕДСТВО 1994
  • Такеси Сохда
  • Харухико Макино
  • Ацуо Баба
RU2132330C1
Способ получения производных дигидропиридина (его варианты) 1983
  • Каньи Мегуро
  • Акиноби Нагаока
SU1258324A3
ПРОИЗВОДНЫЕ ОКСАЗОЛИДИНДИОНА, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ (ВАРИАНТЫ) И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ 1995
  • Такаси Сохда
  • Хироюки Одака
  • Йю Момозе
  • Мицуру Кавада
RU2144030C1
Способ получения производных тиазолидиндиона или их натриевых солей 1985
  • Канадзи Мегуро
  • Такеси Фудзита
SU1496634A3
ПРОИЗВОДНЫЕ 4,1-БЕНЗОКСАЗЕПИНА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ СКВАЛЕНСИНТЕТАЗЫ У МЛЕКОПИТАЮЩИХ, СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ РОСТА ГРИБКОВ У МЛЕКОПИТАЮЩИХ 1993
  • Хидефуми Юкимаса
  • Рюити Тозава
  • Масакуни Кори
  • Казуаки Китано
RU2145603C1
ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБ ПРОТИВОДЕЙСТВИЯ ТАХИКИНИНОВЫМ РЕЦЕПТОРАМ 1994
  • Хидеаки Нацугари
  • Такенори Исхимару
  • Такаюки Дои
RU2135471C1

Реферат патента 1988 года Способ получения конденсированных производных пирролинона или их гидрохлоридов

Изобретение касается замещенных гетероциклических соединений, в частности получения конденсированных производных Z-C C-CHK-NX-C 0, где X фенил, не- или замещенный галогеном, С -С -алкилом, С,-C;j-алкоксштом, бен- зш1Окси-,окси-аминог)уппой,окси-С,-С} алкилом и/или С,,-Сс-алканоиламино- группами, пиридил, замещенный хлором, н-афтиридил, замещенный хлором; К Y - С(0)ОН или C(0) R - -алкил или C(0) где R2 и R , - одинаковые или разные, , С -алкил, фенил, замещенный фтором, бензил; - незамещенный пирро- лидинил, гексагидроазепинил, морфоли- ногруппа, триазолидинил, пиперидино- группа, не- или замещенная диоксиэтн- леном оксо- или гидроксилом, шшера- зинил, не- или замещениьй фенилом или С -С/-алкилом, иезамещенное колЫ цо содержит группу Z: а) (СН СН-СН С-); б) (-S-(CH,i)2-S-); в) ( ) или г) (СН,)у, , причем, когда Z - а, то кольцо моно- или ди- замещено галогеном, нитро-, амино-, Г Cg -ал(Саноилой, С -С -алкоксйкарбони- лом, карбоксилом или карбамоилом, или их гидрохлоридов, которые оказывают успокаивающее действие иа центральную нервную систему. Цепь - создание новых активных и малотоксичных веществ указаииого класса Их синтез ведут из соедииеиий (ОН)-NX-Q 0 и (CgHj) Z,X,Y указаны выие. При необходимости, когда Y - CXDOR, соединение амидируют. Выделение целевых веществ ведут в свободном виде или в виде гидрохлоридов. Новые со, единения предотвращают паралич флексора, экстензора. 5 табл. О)

Формула изобретения SU 1 382 400 A3

N

16,84.

Пример 9. 2-(4-Метоксифенил З-окси-4,5,6,7-тетрагидроизоиндолин- 1-он (2,59 г) и пиперидинкарбонил- метилентрифенилЛосфоран (4,6 г) раст верили в 50 мл безводного толуола и раствор осторожно нагревали при температуре дефлегмации в течение 20 ч. После охлаждения растворитель отогнали и остаток очистили при помощи колоночной хроматографии на силикаге ле. Фракции, элюированные смесью ди- хлорметана и этилацетата (5:1), собрали, сконцентрировали и получили сырые кристаллы. Этот продукт рекрис таллизовали из смеси диэтилового эфира и гексана (1:3) и получили 1,87 г 2-(4-метоксифенил)-3-пипepидинкapбo- нилмeтил-4 , 5,6,7-тетрагидроизоиндо- лин-1-она, т.пл. 101-102°С.

Вычислено, %: С 71,71; Н 7,66; N 7,60.

C.

Найдено, %: С 71,83; Н 7,59; N 7,75.

Пример 10. 2-(4-Хлрфенил)- З-окси-4,5,6,7-тетрагидроизоиндолин- 1-он обработали таким же способом,ка описано в примере 9, и получили 2- (4-хлорфенил)-пиперидинкарбонилметил 4,5,6,7-тетрагидроизоиндолин-1-он, 120-122 С.

С 67 64; н 6,75;

т.пл.

Вьгчислено, %: N7,51.

, . .

Найдено, %: С 67,91; Н 6,74; Л 7.58,

Пример 11. 2-(4-хлорфенил)- З-окси-4,5,6,7-тетрагидроизоиндолинон обработали таким же образом, как описано в примере 9, и получили 2-(4- хлорфенил)-3-гeкcaмetилeниминoкapбo- нилметил-4,5,6,7-тетрагидроизоиндолин 1-он, т. пл. 169-170°С.

Вычислено, %: С 68,29; Н 7,03; 7,24.

К

Найдено, %: С 68,46; Н 6,87;

N 7,28.

Пример 12. Таким же образом, как описано в примере 9, получили

следующие соединения:

С 71,19; Н 7,21;

N 7,90.

Найдено, %: N 8,05.

2-(4-метоксифенил)-3-гексаметилен иминокарбонилметил-4,5,6,7-тетрагид- роиндолин-1-он, т.пл, 113-114 С.

Вычислено, %: С 72,22; Н 7,91; N 7,32.

N

Найдено, %:

7,31. Пример

С 72,30; Н 7,80; 13. ЭтоксикарбонилQо

5

0

5

0

0

метилентрифенилфосфоран (3,0 г) добавили в раствор 2-(4-метоксифенил)-3- окси-4,5,6,7-тетрагидроизоиндолин-1- она (2,59 г) в толуоле (30 мл) и раствор осторожно нагревали при тем пературе дефлегмации в течение 48 ч. После охлаждения растворитель отогнали и остаток растворили в 30 мл метанола. К раствору прибавили карбонат калия (3 г) и воду (10 мл) и смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 1 ч.

После охлаждения метанол отогнали, прилили 100 мл воды и 100 мл дихлор- метана и смесь хорошо переметали. Водный слой отделили, подкислили 5%- ной соляной кислотой и получили крис- талтм, которые промыли водой, высушили, рекристаллизовали из смеси метанола и диэтилового эфира (1:3) и получили 24,6 г 2-(4-метоксифенил )-З-оксо-4,5,6,7-тетрагидроизоиндолин- 1 -уксусной кислоты, т.пл. 203- 204°С.

Вычислено, %: С 67,76; Н 6,36; К 4,65.

1 Н N0

1Т 19

Найдено, %: С 68,01; Н 6,40; II 4,91 „

Таким же образом, как описано выше, получили 2-(4-хлорфенил)-З-оксо-4 ,5,6,7-тетрагидроизоиндолин-1-уксусную кислоту, т.пл. 177-178 С.

Вычислено, %: С 62,85; Н 5,27; N 4,58.

С, Н CENO .

Найдено, %: С 62,88; Н 5,15; N 4,68.

Пример 14. 2-(4-Метокси- фенил)-5-нитpo-3-пипepидинкapбoнил- мeтилизoиндoлин-l-oн и 2-(4-метокси

913

фенил)-6-нитpo-3-пипepидинкapбoнил- мeтилизoиндoлип- 1 -он.

2-(4-Метоксифенил)-А-нитрофталимид (12 г) суспендировали в смеси метано- ла (80 мл) и тетрагидрофурана (80 мл) и при ледяном охлаждении и перемеши- вании добавили борогидрид натрия (1,6 г). В смесь добавили воду (300 мл), фильтрованием собрали сы- рые кристаллы и получили смесь (11 г) 3-окси-2-(4-метоксифенил)-5-нитроизо- индолин-1-она и 3-окси-2-(4-метокси- фенил)-6-нитроизоиндолин-1-она. Полученную таким образом смесь (6,0 г) и пиперидинкарбонилметилентрифенил- фосфоран (9,3 г) растворили в толуоле (200 мл) при нагревании и нагревали раствор при температуре дефлегмации в течение 3 ч. После охлаждения выделившшся кристаллы собрали фильтрованием, рекристаллизовали из толуола и получили 2,2 г 2-(4-меток- сифенил)-6-нитpo-3-пипepидинкapбoнил- мeTилизoиндoлин-l-oнa, т.пл. 209- 210°С.

N

Вычислено, 10,26.

С 6А,53; Н 5,66;

С 64,37; Н 5,51 ;

Найдено, N 10,2А.

ЯМР (C/lCtj)St 7,88 (1Н, д, 4-Н); 8,38 (1Н, дл, 5-Н)-, 8,65 (IH, д. 7-Н).

Полученную вьпче маточн то жидкость сконцентрировали и остаток подвергли очистке с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: смесь толуола и этилацетата),

Полученные из первоначально алки- лированных фракций сырые кристаллы рекристаллизовали из этилацетата и получили 2,0 г соответствующего 5 -нит- росоединения, т.пл. 187-189 С,

Вычислено, %: С 64,53; И 5,66; N 10,26.

Найдено, %: С 64,26; Н 5,57;

N 10,22.

ЯМР (СПС( ё : 8,01 (1Н, д, 7-Н); 8,34 (1Н, дд, 6-Н); 8,52 (1Н, д,4-Н)

Из последую1чих фракций получили

Полученную (-)-карбоновую кисл обработали таким же образом, как 50 описано в примере 3 V , и получ ли (-)-2,3,6,7-тетрагидро-6-(4-ме оксифенил )-7-пиперидинкарбонилмет 5Н-1,4-дитиино-(2,3-е)пиррол-5-он т.пл. 191-192 С. Вращение плоскос

сиесь (2,4 г) 5-нитросоединения и

6-нитросоединения. Полученные из поляризации: d р- -156 следующих фракций сырые кристаллы 0,1 в хлороформе). рекристаллизовывали из толуола и по- Вычислено, %: С 59,38; Н 5,98; лучили 1,0 г 6-нитросоединения, N 6,93.

0

10

Пример 15. Таким же образом как описано в примере 14, получили соединения, перечисленные в табл.3.

Пример 16.Таким же образом, как описано в примере 1, из 2-(7- хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-оксиизо- индолин-1-она получили 2-(7-хлор-1,8- нaфтиpидин-2-ил )-3-пипepидинкapбoнил- мeтилизpиндoлин-l-oн, ТоПл. 217- 218°С.

N

Вычислено, %: С 65,63; Н 5,03; 13,31.

.C/N 0

С 65,88; Н 4,93;

N

Найдено, 13,40.

Пример 17. Таким же о бразом, как описано в примере 5, из 2,3,6,7- тетрагидро-7-окси-6-(4-фторфенил)- 5Н-1,4-дитиино(2,3-с)пиррол-5-она получили 2,3,6,7-тетрагидро-6-(4- фторфенил)-7-пиперидинкарбонилметил- 5Н-1,4-дитиино(2,3-с)пиррол-5-он, т.пл. 173-192°С.

Вычислено, %: С 58,14; Н 5,39; N 7,14.

C.

Найдено, %: С 58,13; Н 5,21;

N 7,10.

Пример 18. Таким же образом, как описано в примере 3, 2,3,6,7-тет- рагидро-6-(4-метоксифенил)-5-оксо- 5Н-1,4-дитиино(2,3-е)пиррол-7-уксус- ную кислоту разложили обычным спосо- бом, используя хинонин, и получили оптически активную (-)-2,3,6,7-тет- рагидро-6-(4-метоксифенил)-5-оксо- 5Н-1,4-дитиино(2,3-е)пиррол-7-уксус- ную кислоту.

Вршцение плоскости поляризации: - 58,6° (с 1 в метаноле), т.пл. 204-205°С.

Вычислено, 7.: С 53,32; Н 4,48; N 4,15.

,S2

Найдено, %: С 53,62; Н 4,43; N 4,03.

Полученную (-)-карбоновую кислоту обработали таким же образом, как описано в примере 3 V , и получили (-)-2,3,6,7-тетрагидро-6-(4-метоксифенил )-7-пиперидинкарбонилметил- . 5Н-1,4-дитиино-(2,3-е)пиррол-5-он, т.пл. 191-192 С. Вращение плоскости

поляризации: d р- -156 0,1 в хлороформе). Вычислено, %: С 59,38; Н 5,98; N 6,93.

11

C2oH2 N O,P

Найдено, %: С 59,36; Н 5,99; N 6,84.

Пример 19. Таким же образом как описано в примере 8, 2-(7-хлор- I,8-нафтиридин-2-ил)-3-(4-метилпипе- ридин-1-ил)карбонилметилизоиндолин-1- он получили из 3-оксо-2-(7-хлор-1,8- нaфтиpидин-2-ил )изoиндoлин-l-yкcyc- нoй кислоты и Н-метилпиперидина, т.пл. 212-213°С.

Вычислено, /;: С 63,37; Н 5,09; N 16,07.

СгзНз сгм о

N

С 63,36; Н 5,11;

Найдено, 16,09.

Пример 20о Таким же образом как описано в примере 5 Б.5.2-(2-ме- тилхинолин-4-ил)-3-пиперидинкарбонил метилизоиндолин-1-он получили из 2- (2-метилхинолин-4-ил)-3-оксиизоиндо- лин-1-она и пиперидинкарбонилметилен трифенилфосфорана, т.пл, 200-202 с. Вычислено, %: С 75,16; Н 63,31; 10,52.

N

N

C gHjgN 02

Найдено, %: С 75,21; Н 6,33; 10,46.

Пример 21. Таким же образом, ЗО добавили в реакционную смесь воду

(40 мл), собрали фильтрованием кри таллы, промыли их водой и затем вы шили. После рекристаллизации из ди этилового эфира получили 5-хлор-2- (4-кетоксифенил)-3-(4-метилпипераз 1-ил) карбонилметилизоиндолин-1-он (1,0 г)

как описано в примере 9, 5-хлор-2- (7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-пипе- ридинкарбонилметклизоиндолин-1-он получили из 5-хлор-3-окси-2-(7-хлор- 1,8-нафтиридин-2-ил)изоиндолин-1-она Н пиперидинкарбонилметилентрифенил- фосфорана, т.пл. 272-274°С.

Вычислено, %: С 60,67; Н 4,43; N 12,30.

C23H,oCCN,02

Найдено, %: С 60,54; Н 4,34; N 12,25.

Пример 22. Таким же образом как описано в примере 9, 6-хлор-2- (7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-пипе- ридинкарбонилметилизоиндолин-1)-он получили из 6-хлор-3-окси-2-(7-хлор- 1,8-нафтиридин-2-ил)изоиндолин-1-она т.пл. 295-297°С.

Вычислено, %: С 60,67; Н 4,43; N 12,30.

C23 aoCf2N 02. Найдено, %: С 60,60; Н 4,25;

N 12,21.

Пример 23. Смесь 5-хлор-З- окси-2-(4-метоксифенил)изоиндолин-1- она (34 г) и этоксикарбонилметилен- трифенилфосфорана (47 г) в сухом толуоле (500 мл) осторожно кипятят с

20

2400 2

обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения растворитель удаляют при пониженном давлении и получают масло, которое растворяют в серном эфире (ЗОО мл). После выдерживания при комнатной температуре в течение 4 ч выделившиеся кристаллы собирают фильтрованием для удаления образую10 щейся в реакции окиси трифенилфосфи- на. Фильтрат концентрируют и получают сырые кристаллы (36 г), которые перекристаллизовывают из смеси серный эфир : н-гексан (2:1) и получают чисJ5 тый 5 хлор-3-этоксикарбонш:метил-2- (4-метоксифенил)изоиндолин-1-он

,32,1 г) в виде игольчатых кристаллов, плавя1 щхся при 129-1 31 °С.

Вычислено, %: С 63,42; Н 5,04; N 3,89.

Ci9 H.gCCNO,

N

Найдено, %: С 63,41; Н 5,07; 3,92.

Пример 24. Этил-6-хлор-З-ок- со-2-(4-метоксифенил)изоиндолин-1- ацетат (1,0 г) и N-метилпиперазин (1,3 г) нагревали при 110°С в течение 4 ч в потоке азота. После охлаждения

добавили в реакционную смесь воду

(40 мл), собрали фильтрованием кристаллы, промыли их водой и затем высушили. После рекристаллизации из ди- этилового эфира получили 5-хлор-2- (4-кетоксифенил)-3-(4-метилпиперазин- 1-ил) карбонилметилизоиндолин-1-он (1,0 г)

Продукт был идентичен продукту 13, показанному в табл.3, и имеет т.пл. 169-171 С.

Пример 25, 2-(7-хлор-1,8- нафтиридин-2-ил)-3- гидроксиизоиндо- ЛИН-1-ОН (7,2 г) и (1,4-диокса-8-аза- спиро 4,5 декан-8-ил)карбонилмети- лентрифенилфосфоран (8,7 г) растворяют в сухом толуоле (70 мл) и раствор дефлегмируют в течение 4ч. После охлаждения раствор перегоняют и добавляют к остатку эфир, получая неочищенные кристаллы. Кристаллы собирают фильтрацией и перекристаллизацией из смеси дихлорметан-эфир (1:5), получают 7,9 г 2-(7-хлор-1,8-нафти- ридии-2-ил)-3(I,4-диокса-8-азаспиро 4,57декан-8-ил)карбонилметш1изоин- долин-1-она, т.пл, 238-239°С.

Вычислено, %: С 62,70; Н 4,84; N 11,70.

13 ,

С,51Ц,,

Найдено, %: С 6.,8А; Н 4,90;

N 1 1,67.

Пример

26. Используя методи

ку примера 25, 2-(7-хлор-1,8-нафтири- ДИН-2-ИЛ)-3-(4-гшперидон-1-ил)карбо- нилметилизоиндолин-1-он получают из 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3- гидроксиизоиндолин-1-она и (4-пипе- ридои-1-ил)карбонилметилентрифенил- фосфорана, т.пл. 263 С.,

Вычислено, %: С 63,52; Н 4,40; N 12,88.

С2зН,дСРН,Оз

найдено, %: С 63,64; Н 4,46; N 12,83.

Пример 27. Используя методику примера 25, 2-(7-хлор-1,8-нaфтиpидин- 2-ш )-3-( 4 гидроксипиперидин-1-ил)- карбонилметилизоиндолин-1-он получают из 2-(7-хлор-1,8-нaфтиpидин-2-ил)- 3-гидpoкcиизoиндoлин-l-oнa и (4- гидроксипиперидин-1-ил)карбонилмети лентрифенилфосфорана, т.пл. 270- 271°С.

Вычислено, %: С 63,23; Н 4,84; N 12,82.

C23H,CEN Оз

Найдено, %: С 63,00; Н 4,78; N 12,72.

Ниже приводится методика фармакологических испытаний.

Испытание на активность, связыва- nfjyn диазепам.

Испытание на активность, связывающую специфические рецепторы бензо- диазепина, осуществляли в соответствии со следующей процедурой.

Неочищенные митохондриальные фракции, тюлученные из коры головног мозга крыс-самцов итамма СД (возраста от 9 до 10 недель) суспензировали в 50 мМ буфер трис-НСР (рН 7,4) и инкубировали.вместе с одной из ряда концентраций испытываемого соединени и (ЗН) диазепама (конечная концентра ция; 2нМ) при 4°С в течение 20 мин. Затем суспензию фильтровали через фильтр из стекловолокна ГФ/Б Уэтмэ- на и измеряли радиоактивность (ЭН) диазепама на фильтре жидкостным методом сцинтилляций. Концентрацию испытываемого соединения, которая приво дила к 50% подавлению специфической связывающей активности (Н) диазепама, принимали в качестве НК 50 габл.4)

1382А()0

14

5

5

0

0

О

5 -

Испытание на активность,подавляющую судороги, вызванные пентилентет- разолом.

В этом испытании использовали несколько групп из 8 мышей-самцов (let ICR, возраст 4-5 недель). Мышам стоматическим способом вводили различные дозы испытываемых соединений, а .затем проводили инъекцию пен- тилент етразола (в дозе 150 мг/кг, подкожным способом) примерно через 30 мин. Далее всех мыгаей помещали в отдельные клетки и проводили наблюдения на симптомами судорожных явлений и гибели в течение последующих 60 мин. Затем рассчитывали величину , т.е. дозу, которая предотвращала паралич флексора, паралич экстензора и гибель через 60 мин после введения пентилентетразола у 50% животных.

Активность на подавление чувства беспокойства.

Анализ активности на подавление чувства беспокойства осуществляли в соответствии с процедурой, которая заключается в следующем.

Использовгши установку, содержащую большой прозрачный Я1цик с полом, изготовленным из решетки из нержавеющей стали, и ящик меньших размеров, непрозрачный и темного цвета, который снабжен трубкой для подачи воды, причем последний ящик устанавливали таким образом, чтобы крыса, попавшая в него, получала через лапы электрический разряд (электрические провода подводили к решетчатому полу) через каждые одну двадцатую или 2 с после облизывания трубки. Испытываемое соединение применяли стоматическим способом к каждому самцу крысы (ТсС Вистар), которого лишали воды в течение 48 ч до испытания; затем каждую крысу спустя 30 мин после применения соединения помещали в установку, описанную выше, и фиксировали несколько облизываний трубки на протяжении 3 мин со времени электрического разряда. Увеличение количе- ства облизываний трубки по сравнению с группой крыс, которым вводили физиологический соляной раствор, брали в качестве меры подавления чувства беспокойства; же образом определяли минимальную эффективную дозу (в табл.5 результаты этой

15

ti.

активности собраны в колонке Конфликтная активность Фогеля на воду).

Испытание на гибель (испытание на токсичность).

Мьппей-самцов (id : ICP) использовали группами по четыре животных. Каждой мыши испытываемое соединение вводили стоматическим способом. Гибель животных определяли на основании данных о погибршх животных в течение 7 дней после применения одной дозы испытываемого соединения.

Результаты, полученные во время этих испытаний, указаны в табл.5.

Формула изобретени

Способ получения конденсированных роизводных пирролинона общей формулы 20 О

СпНзп-У25

деX - фер{ил, незамещенный или

замещенный галогеном, С -С, -алкилом, С -С, -алкокси, бензилокси, окси,

чп амино, окси -С -С -алкилом, амидо, нитро,три- фторметилом, С -С -алка- ноилокси - -алкилом, и/или С -Сд-алкано- иламиногруппами, пири- дил, замещенный хлором; нафтиридил, замещенный атомом хлора; Y - карбоксильная группа, которая может быть эте- рифицирована в группу формулы

35

40

-COOR

где Б - С -С -алкил,

или может быть амидйрована в группу

формулы

-CON

R,

РЗ

одинаковые или различные и каждый водород, - алкил, фенил, замещенный

.

а

ию

15

ы 20

25

чпZ 16

фтором, или бензил, или R 7 и R 3 вместе С атомом азота, к которому они присоединены, образуют незамещенный пирроли- динил, гексагидроазепинил, морфолино, триаз олидинил, пиперидино, незамещенный или замещенный диоксиэти- . леном, оксо- или гидрок- силом, или пиперазинил, незамещенный или замещенный фенилом или С -С алкилом;

кольцо А группа -СН СН-СН СН-, -S(CE),S- -N CH-CH N- или - (CHj) -; незамещенное или, когда Z группа -СН СН-СН СН-, замещенное 1 или 2 заместителями: галогеном,нитро, амино,C2-C5-aлкaнoилaми- нo ,С -С -алкоксикарбони- лом карбокси- или карбамои- лом; п 1,

или их гидрохлоридов, отличающийся тем, что соединение общей формулы

А I -К

Л

Ш

где Z, X и А имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы:

PhjP CHY,

где У имеет указанные значения, и в случае необходимости, когда Y - этерифицированная карбоксильная группа, последнкяо амидируют с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде гидрохлоридов .

Приоритет по признакам:

07.10,82 - значения указанных радикалов, за исключением X - нафтиридил, замещенный атомом хлора, А - кольцо, замещенное 1 или 2 заместителями, такими как галоген, нитро, амино, С -Сд-алканоиламино, С -С-а-алкокси- , карбонил, карбокси- или карбамоилом, когда Z-rpynna -СН СН-СН СН-;

17138240018

CT5.02.83 - X - нафтиридил, заме-алканоиламино, С2-Сс-алкоксикарбонил,

щенный атомом хлора; А - кольцо, за-карбокси иЛи карбамоилом, когда Zмещенное 1 или 2 заместителями, таки-группа -СН СН-СН СН. ми как галоген, нитро, амино, а я ц о « н

о

1Z,

О

9

9

о

о ffi о 1Л о N -

с - . -ч -

. S «

ч

3

ао

г

о

о«

- л

- vn

в - о

л п m

СП

о

ел

О

00

ел

О

в - во о

г

м

о г

9 хО

о

«

R

вч О

0« «О

9

e

о «ч

es fM

ем

г

«О

о

S

9

9 999

сч

« а

Шс а

331382АООЗА

Таблица 4 Воздействие на специфическое связывание j ЗИ

°

16

iJlN rVC (0,645)

qH,co(3

0

19

CH7CON()H-CH

15

(0,794)

1 ЧГ -ОСНз (1.05)

СН7СОМ(3

о

С)ф

CH2CON

OCHj ,,66

15

С1

К-Г -ОСНз (.99) 2,6 373(1) 520(10)

CH CONQN-CHj

14 Q-J. (2,40) 8,1 371 (5) (2)

Таблица S

67,4 391 (20) Ке определялась Не определялась 79 (10)

7,7 287 (10) 195 (20) 0/4 (500)

43 (10)

3,8 236 (5) 429 (10)

134 (5)

0/4 (500)

10,4 487 (10)260 (10) 0/4 (500

415 (2)45 (20)

123,0 350 ( определялась 0/4 (500) 364 (2)

100 359 (20) Не определялась 0/4 (500) 42 (10)

61,9 429 (10) Не опред. 0/4 (500)

329 (5)

1/4 (500)

446 (7,5) 0/4 (100)

Ite определялась Ял опрсдшвимсь

37

Структурная формула

О

2,57

IOO 497 (5)

332 (Z)

(-)-форма О

IOO273 (20)

II ,H, (50).

s °

, „,

100 no (20) He определялась 0/4 (300)

оси.

сфCHflON

9,55

и

12,0

)9

N

CH,CONQ

i -Q-zCONQ

С

1382400

38

Продолжение табл.5

04 (500)

629 (20) 137 (10)

178 (10) 585 (5)

400 (20)

177 (20)

303 (20) 281 (10)

He определялась

He определялась

- 1/4 (500) 0/4 (100)

- - 0/4 (500)

- - 0/4 (500)

He определялась He определялась

39

45749,4

/hCl

N

CH CONQN-CHj О

77,6Не 292 (20) .

Р 0,05 (у- испытание Манна-Уитни), Р 0,01 (у- испытание MaHiia-yHtHH).

1382АОО

40 Продолжен ие та бл.5

2/Д (SOO)

ОМ (500)

SU 1 382 400 A3

Авторы

Кентаро Хирага

Есиаки Садзи

Даты

1988-03-15Публикация

1983-04-01Подача