4-Хлор-5-нитро-6-метилтиено [2,3-D]пиримидин, обладающий противотуберкулезной активностью Советский патент 1993 года по МПК C07D495/04 A61K31/519 A61P31/06 

. ж

Чт

С

OS UJ

С/1

Изобретение относится к новому производному T /ieHo 2,3-d niipMMHAHHa, обладаю- 1цему протизотуберкуяезной активностью, и может нзйт1/5 применение а медицине. .

Цель изобретения - поиск соединений, обладающих высокой противотуберкулезной активностью и меньшей токсичностью в ряду производных тиeнo 2,3-d пl pимидинa.

Следующие примеры иллюстрируют синтез предлагаемого соединения, его противотуберкулезную активность и токсичность.. . .

При м е р. Получение целевого продукта - 4-xлop-5-иитpo-G-мeт 1лтиeнot2, римидина.

I, Получение исходного, соединения - 5-иитpo-б-мeтил-3,4-дигид poтиeнo 2, римид- 1-она.,

Крзс.творуЗ,6б г(0,02 м,оль)6-метил-3,4-. дигидрогмено 2,3-б пиримид-4-она в 5 мл концентрированной серной кислоты прикапывают нитрующую смесь азотной и серной кислот в соотношении (12:10) так,.чтобы температура не превышала 5°С. Затем реакци- онную смесь выдерживают 1 ч при комнатной температуре, затем выливают на лед, осадок отфильтровывают и кристаллизуют из диоксана, т.пл. 241-242°С. , Вычислено, %: С 50,6; Н 3,6; N 16,9; S. 19,3,,

C7H6N20S

Найдено,%: С 50,6; Н 3,6; Ы 16,9; S 19,3.

П. Получение 4-хлор-5-нитро-6-метилти- ,3-d пиpимидинa,..

СМесь 3,8 г (0,018 моль) 5-нитро-6-ме- тил-3,4-дигидpoтиeнo 2,3-d пvlpимид-4-oнa, 1,65 мл (0,02 моль) POCI3, 1,39 мл (0,018 моль) диметилформамида в 100 мл, сухого дихлорэтана (ДХЭ) кипятят при перемешивании 30 мин. Реакционный растоор промь - вают. водой, ДХЭ упаривают в вакууме, остаток кристаллизуют из смеси гексана и хлористого метилена 1;1, т.пл. 84-85°С,

Получают2 г(70%)4-хлор-5-нитро-6-ме- тилтиeнo 2,3-d пиримидина в виде порошка кремового цвета, растворимого в спиртах, хлоруглеводородах, диоксане, кетонах.

Формула и 3 об р е т е и и я

4-Хлор-5-иитро-6-метилтиеио 2,3-di пиримидин формулы

Вычислено,%: С 36,6; Н 1,8; С1 15,4; N 18,3; S 14,0.

C7H4CIN302S

Найдено,%:С36,6:Н 1,8; CI15,6;S 14,1.

Спектр ЯМР(СНС1з, вн.ст. ТМС) а, м.д.;

8,93(с,2-Н):2,75(с, 6-СНз).

, Предлагаемое соединение обладает высокой противотуберкулезной активностью, которая изучается в опытах in vitro. Определяютминимальную подавляющую концентрацию (МПК) на среде Сотона в ряду серийных разведений. В качестве тест-культур используют микобактерии туберкулеза человеческого типа (M.tuberculosis Нз7Р4) и

условно патогенные микробактерии N,avium и M.fonuitum, Србки культивирования при 37°С соответственно 14,7 и 6 суток. В качестве препарата сравнения используют известный противотуберкулезный антибиотик - стрептомицин, МПК которого против H37R4 составляет 1-2 мкг/мл. Уста- новлено, что МПК предлагаемого соединения против 0,55 мкг/мл против M avlum 153 мкг/мл, против M.fortultum

500 мкг/мл. Таким образом, такое соединение высоко активно in vitro против микобактерии туберкулеза и практически иё влияет на рост условно патогенных микобактерии. Острую токсичность определяют для белых беспородных мы шей-самцов массой 16- 20 г при однократном введении в желудок. Вещество вводят в виде суспензии в крахмальном клейстере до 0,5 мл на мышь. На каждую дозу берут по 5 животных. Устанавливают LD100 и максимальную переносимую дозу (МПД). LD50 вычисляют по методу Кер- бера. Установлено, что для предлагаемого соединения LDioo 1000 мг/кг, LDso 6.75 мг/кг. мг/кг.

Переносимость соединения для мышей указанной категории определяют при ежедневном однократном введении в желудок на протяжении 5 дней. Определяют МПД, которая для предлагаемого соединения составляет 250 мг/кг.

(56) Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина, 1984, ч, 2, с. 230.

50

обладающий противотуберкулезной активностью.

Изобретение касается производных пиримидина, в чааноаи 4-хлор-5-нитро-6-метилтиено