Способ получения производных метилендифосфоновой кислоты Советский патент 1988 года по МПК C07F9/38 

Изобретение относится к химии фосфорорганических соединений с С-Р связью, а именно к способу получения новых производных метилендифосфоновой кислоты общей формулы

NHRj

(но г-р-с-- р-(он)2 (I), III о Aik о

SR,

где R , - С,-С -алкил, циклогексил, фенил, который может бьггь замещен одним или двумя атомами галогена С, алкилом или трифтормети- лом , «С-пиридил,

Alk - прямой или разветвленный С ,-С -алкилен; водород или - CONH при условии, что R, отличается от CHj, когда Alk представ- собой

10

804

15

R- - снДи

Ре ляетводород.

Соединения формулы (I) могут быть использованы в качестве противовоспалительных и противоревматических лекарственных средств.

Целью изобретения является разработка простого и доступного способа получения производных метилендифосфоновой кислоты формулы (I), обладающих полезными свойствами.

Пример . 1. Четырехнатриевая соль 1 -амино-.- (4-метил-фенилтио) - -этилиден-1,1-дифосфоновой кислоты, дигидрат (SR 42710).

20

25

Раствор 5 г полученной кислоты и 2,5 г гидроокиси натрия в 100 мл дистиллированной воды нагревают при кипении в течение 5 мин. Раствор фильтруют в горячем состоянии, затем охлаждают до , добавляют 100 мл метанола и оставляют смесь для охлаждения. Осадок фильтруют, промывают метанолом, затем сушат при в вакууме. Получают 4,8 г целевого продукта. Т.пл. ЗПО С. Выход 75,0%.

Элементный анализ с 2 молекулами воды.

Вычислено, %: С 23,95; Н 3,35; 3,10; S 7,10,

Найдено, %: С 23,67; Н 3,28; 3,06; S 6,83.

Пример 2. Тетранатриевая соль 1-амино-3-(3-трифторметил-фе- нилтио)-пропилиден-1,1-дифосфоновой кислоты, тригидрат (SR 42707 А).

} ; Alk -iCH2)2-5 . СРз

N

N

R,

30

35

А. З-(З-Трифторметил-фенйлтио)- пропионитрил.

48 мл акрилонитрила добавляют по каплям в раствор 61 г 3-трифторметил- -тиофенола и 2 мл пиперидина, температуру реакционной-среды поддерживают ниже 20°С, Оставляют смесь на 48ч, после чего добавляют в смесь 300 мл простого эфира. После промывки водой, сушки эфирного pa jTBopa его концентрируют. Получают масло, которое хроматографируют на двуокиси кремния (230-400 меш). Фракция, элюированная СНд; ; смесью гексана-ацетона (90/10), дает

целевой продукт в форме масла (21 г), характеризуемый в результате тонкослойной хроматографии на двуокиси кремния (элюент; изопропиловый эфир) 4S коэффициентом Rr О,6

Б, Тетранатриевая соль 1-амино-З- (З-трифторметил-фенилтио)-пропили- ден-1,1-дифосфоновой кислоты, тригидрат.

В раствор 23 г трехбромистого фосфора в 40 мл диоксана добавляют по каплям 10,5 г полученного на стадии А нитрила при температуре, не превышающей 70 с„ Затем нагревают 3 ч при 80 С, охлаждают и добавляют 150 мл воды. Нерастворимую часть фильтруют, промывают этиловым эфиром, затем ацетоном и сушат в вакууме.. Выход кислоты 6,6%. Сухой осадок

А. 1-Амино-2-(4-метш1-фенилтио)- -этилиден-1,1-дифосфоновая кислота.

В раствор 133 г трехбромистого фосфора в 150 мл диоксана добавляют при 30 С 40 г 4-метнл фенилтио-ацето- нитрила и осуществляют реакцию при перемешивании в течение 30 мин. Затем добавляют по каплям 27 г воды, охлаждая реакционную среду таким образом, чтобы температура не превьшала 70°С. После 3 ч реакции при удаляют

50

частично диоксан и осаждают продукт добавлением воды. После фильтрования осадка его промывают водой, затем ацетоном и сушат. Выход 20,6%.

Б. Тетранатриевая соль 1-амино- -2-(4-метил-фенилтио)-этилиден-1,1- дифосфоновой кислоты.

55

0

804

5

0

5

Раствор 5 г полученной кислоты и 2,5 г гидроокиси натрия в 100 мл дистиллированной воды нагревают при кипении в течение 5 мин. Раствор фильтруют в горячем состоянии, затем охлаждают до , добавляют 100 мл метанола и оставляют смесь для охлаждения. Осадок фильтруют, промывают метанолом, затем сушат при в вакууме. Получают 4,8 г целевого продукта. Т.пл. ЗПО С. Выход 75,0%.

Элементный анализ с 2 молекулами воды.

Вычислено, %: С 23,95; Н 3,35; 3,10; S 7,10,

Найдено, %: С 23,67; Н 3,28; 3,06; S 6,83.

Пример 2. Тетранатриевая соль 1-амино-3-(3-трифторметил-фе- нилтио)-пропилиден-1,1-дифосфоновой кислоты, тригидрат (SR 42707 А).

} ; Alk -iCH2)2-5 . СРз

N

N

R,

vac TiiopflWT н pac/rnoiu S(l(i мг натрия в 13 мл BojUii, получающийся . растиор фильтруют, затем лоба1и|яют 50 мл метанола. Полученный осадок Лил1 труют, промывают метанолом, затем эфиром и получают 1,5 г целевого продукта после сушки. Т.пл. 300°С. Выхол 99%

Элементный анализ с 3 молекулами воды.

Вычислено, %: С 22,48; Н 3,01; N 2,62.

Найдено, %: С 22,21; Н 2,38; N 2,33.

Пример 3. 1-Амино-3-(3,4- -дихлор-фенилтио)-пропилиден-1,2- дифосфоновая кислота, моногидрат (SR 42683)..

С1; )2 ; Ci

А. 3-(3,4-Дихлор-фенилтис)-пропи нитрил.

10 г 3,4-дихлор-тиофениола добавляют в раствор 0,2 мл пиперидина в 4 мл ацетонитрила. Затем перемешивают смесь 20 ч при , производят перегонку при давлении 0,2 мм рт,ст. Получают 12 г целевого продукта, перегоняемого между 138 и 14.С в форме бесцветного масла, которое подвергают тонкослойной хроматографии на двуокиси кремния (силикагель 60 F 54, Мерк) с изопропиловым эфиром в качестве элюента с коэффициентом Rf 0,53.

Б. 1-Амино-3-(3,4-дихлор-фенил- тио)-пропилиден-1,1-дифосфоновая кислота, моногидратированная.

В раствор 10 мл трехбромистого фосфора в 18 мл диоксана добавляют при 20 С за 1 мин 12 г полученного ранее нитрила. Затем смесь перемешивают 20 ч при комнатной температуре добавляют 5,5 мл дистиллированной воды, поддерживая температуру 30°С. Затем нагревают 3 ч при . Охлажденную смесь обрабатьгоают смесью 200 мл ацетона с 10 мл воды. Образованный осадок фильтруют, промывают ацетоном, затем эфиром и сушат. Получают 11,5 г целевого продукта. Т.пл. 260-261 °С(сухой). Выход57,6%

Элементный анализ с 1 молекулой воды.

Вычислено, %: С 26,10; Н 3,65, N 3,38.

Найдено, %: С 25,3; Н 3,26; N 3,58.

1086S

II р и м е р t. Тотранатриепая cciju 1 -амин1-1-3-( 3 , Д лихлор-феиил- тио)-Г1ропилиле1 -1 , 1-дифосфоновой с кислоты, моногидрат (SR А2683Л).

Aik(CH2)2;

11,4 г кислоты, приготовленной по примеру 3 (SR 42683 А), обрабатывают при 50°С раствором 4,6 г О1елочи натрия в 125 мл воды. После полного растворения добавляют 300 мл метанола. Осадок фильтруют, промьшают метанолом, затем эфиром, сушат в вакууме при 80°С и получают 12,6 г целевой тетранатриевой соли. Т.пл. 300 С. Выход 90%.

Элементный анализ с 1 молекулой воды.

Вычислено, %: С 21,52; Н 2,21, N 2,79.

Найдено, %: С 21,00; Н 2,41; N 2,51.

П р и м е-р 5. Тетранатриевая соль 1-амино-4-фенилтио-бутилиден- -1,1-дифосфоновой кислоты, тригид- рат (SR 42718 А).

30 R,

; А1И(СН2)з ; .

15,8 г 4-фенилтио-бутиронитрила добавляют по каплям при за 2 мин в раствер 18 мл трехбромистого фосфора в 25 мл диоксана. Через 12 ч при добавляют 10 мл дистиллированной воды, поддерживая температуру при 0°С, затем нагревают при ЗО-бО С в течение 3 ч, добавляют 100 мл воды и осадок, который образовался, фильтруют, промьшают водой, ацетоном и метанолом, затем сушат в вакууме. Выход 61,3%.

После сушки продукт поглощают раствором 8,5 г щелочи натрия в 100мл воды. После полного растворения добавляют 200 мл метанола к смеси. Образованный осадок фильтруют, промывают метанолом, затем сушат при в вакууме. Получают 17,9 г целевого продукта. Т.пл. 300°С. Выход 78,5%.

Элементный анализ с 3 молекулами воды.

Вычислено, %: С 24,85; Н 3,96; N 2,89.

Найдено, %: С 24,42; Н 3,92; N 2,88.

Пример 6. Тетранатриевая соль 1-амино-4-(4-хлор-фенилтио)-бутилиден-1,1-дифосфоновой кислоты (SR 42509А).

f

RI

Cl; )5; .

A. 4-(4-Хлор-фенилтио)-бутиронит- рил.

В раствор А г натрия в 200 мл метанола добавляют 44 г 4-хлор-тиофе- нола. После 5 мин нагревания при кипении в смесь медленно добавляют 32 г 4-хлор-бутиронитрила. Затем нагревают при кипении в течение 3 ч., охлаждают и концентрируют раствор в вакууме. Остаток промьгеают водой, сушат, потом концентрируют. Остаток подвергают перегонке и отделяют фракцию, которую перегоняют между 150 и при давлении 0,3 мм.рт.ст. Таким путем получают 53,5 г целевого нитрила в форме бесцветного масла с коэффициентом Rf 0,64 при тонкослойной хромотографии на с иликагеле (си- ликагель 60 F 54, Мерк) с изопропи- ловым эфиром в качестве элюента,

Б. Тетранатриевая соль 1-амино- -4-(4-хлор-фенилтио)-бутилиден-1,1- -дифосфоновой кислоты.

21,1 г 4-(4-хлор-фенилтио)-бути- ронитрила добавляют в раствор 19,6мл трехбромистого фосфора в 30 мл ди- оксана за 5 мин, поддерживая температуру 30 С, Затем смесь перемешива-i ют 20 ч при , потом 2 ч при 45°С, добавляют 50 мл воды, повьшая температуру до . Образованный осадок фильтруют, промывают диоксаном, обрабатывают 100 мл воды. Смесь нагревают 1 ч при кипении и после охлаждения фильтруют нерастворимую часть, промывают абсолютным спиртом и обрабатывают раствором 100 мл 5%-ного гидроксида натрия. После полного растворения добавляют 500 мл метанола. Образованный осадок фильтруют, промьшают метанолом и сушат, получают 12,5 г целевого продукта. Т.пл. 300°С. Выход 27%.

Элементный анализ.

Вычислено, %: С 25,90; N 3,02.

Найдено, %: С 26,23; N 3,10. Пример 7. 4-Фенилтио-1-уре- идо-бутилиден-1,1-дифосфоновая кислота (SR 43142),

R -/ ;K| -C-NH2 , Aik lCH2)3. О

4108636

Вводят 10 г 1--амино-4-фенилтио- -бутилиден-1,1-дифосфоновой кислоты (пример 5) в 45 г мочевины при плав- 5 лении (150 С) при перемешивании и поддерживают при этой температуре в течение 90 мин. Выливают реакционную смесь в 500 мл ацетона и фильтруют нерастворимую часть в горячем 10 состоянии. Обрабатывают ее снова 1 л ацетона и обезвоживают. Растворяют нерастворимую часть в воде и пропускают ее через колонну сульфоновой смолы, предварительно активированной 15 2н НС1, После выпаривания воды получают твердое вещество, которое растирают в порошок с хлористым метиленом. Получают 5,6 г бесцветного твердого вещества. Т,пл, 125-130 с. 20 .Выход 50%.

Элементный анализ. Вычислено, %: С 34,38; Н 4,72; N 7,29.

Найдено, %: С 34,10; Н 4,74; 25 N 7,27.

Аналогично примерам 1-7 получают соединения формулы (I), представленные в табл.1,

20 Предлагаемые соединения можно использовать в качестве противовоспалительных и противоревматических лекарственных средств.

Фармакологические испытания.

Исследование на живом организме: артрит при вспомогательном средстве.

Инъекция микобактерий у крысы вызывает полиартрит, напоминающий некоторыми аспектами ревматоидный

Q артрит у человека.

Суспензию Mycobacterium Tuberculosis (0,4 мг) в парафиновом масле (0,05 мл) впрыскивают внутрикожно в хвост крысам-самцам породы Sprapue g Dawley со средним весом 150 г. Через 15 дней отбирают животных, имеющих наиболее ярко выраженные симптомы артрита. Этих крыс распределяют на 2 партии по 14 животных,

g,. Животных 1-й группы лечат 6 дней- неделю в течение 3 недель либо подкожным введением при дозах, составляющих от 0,32ju мол до 3.й мол/кг в день, либо оральным введением при дозе 0,16 ммол/кг в день.

Вторая группа (контрольная) получает плацебо.

После 3 недель лечения половину животных каждой группы умерщвляют.

35

55

71410865

половину содержат без лечения

ок сл до

в течение 2 недель, затем умерщвляют

Правую заднюю лапу разрезают на уровне голеностопного сустава, затем взвешивают. Для каждой подгруппы определяют среднее значение и стандартную ошибку весов.

Активность вещества вьфажается изменением среднего веса лап больньгх артритом крыс, получивших лечение, по отношению к среднему весу лап больных артритом крыс, не получивших лечения (контрольные группы).

Результаты, полученные при введении различных веществ представлены в ,2. Для каждого из исследуемых веществ терапевтическая активность выраз ается процентом торможения от веса лапы после трех недель лечения.

Эти результаты показывают значительную противоревматическую активность веществ после лечения в течение 3 недель.

Следует, отметить, что эта активность сохраняется на повьш енном уровне и иногда даже возрастает через 2 недели после окончания лечения

Противоревматическая активность соединений формулы (I) была сравнена с аналогичной активностью эти- дроната натрия формулы

ОН

Iх

с - р (

I II ОН

снз о

Этот продукт испытывали в тех же условиях, что и соединения формулы (I), при дозе 0,32 моль/кг в день при подкожном введении.

Ингибирование веса лапы крысы составляет 0%.

Для лечения ревматизма существует два типа соединений: соединения, оказывающие глубокое воздействие на ревматическое заболевание, такие как ауротиопропанолсульсЬонат натрия и Д-пеницилламин, и соединения, оказывающие симптоматическое воздействие на ревматическое заболевание, в частности индометацин.

Эти три соединения были испытаны на противоревматическую активность в тех же условиях, что и соединения формулы (I). Два первых соединения - ауротиопропанолсулъфонат натрия и Д-пеницш1ламин при дозе 10 мг/кг не

оказали никакого воздействия на ис- следуе мъгх животных. Индометацин при дозе 1 мг/кг проявил активность,

составляклцуто около 20%, т.е. ниже, чем у большинства соединений формулы (I).

Новые производные метилендифосфо- новой кислоты формулы (I) не проявляют побочного действия, часто встречающегося у противовоспалительных нестероидных соединений, таких как индометацин. Кроме того, соединения формулы (l) являются малотоксичными.

При дозе 100 мг/кг у крыс не наблюдалось никакой токсичности.

Формула изобретения

Способ получения производных ме- тилендифосфоновой кислоты общей формулы

NHR2

{HOJ2-P-C- Р-(ОН), II I II О Alk О I SR,

где R - Cj-C -алкил, циклогексил, фенил, который может быть замещен одним или двумя атомами галогена, -алкилом или трифтормети- лом, о -пиридил ,

Alk - прямой или разветвленный

С,-С{,-алкилен, Rj - водород или - CONHg при

условии, что R( отличается от CHj, когда Alk представляет собой -(СН) и R - водород,

заключающийся в том, что нитрил общей формулы R,-S-Alk-CN,

где R и Alk имеют указанные значе-,

ния,

подвергают взаимодействию с трехбро- мистым фосфором в среде диоксана при 30-70 С с последующей обработкой реакционной смеси водой при той же температуре и переводом, в случае необходимости, образующегося соединения, где R - водород, путем об- работки его мочевиной при плавлении в соединение, где Р-.- СОШ, и выделением целевого продукта в виде кислоты или переводом ее в щелочную соль.

Таблица 1

Изобретение касается фосфор- органической химии, в частности получения производных метилендифосфо- новой кислоты общей ф-лы (НО)гР(0)-СКК-Р(0)(ОН)2 , где К - NHRg; М - Alk-S-R, ; R, - С,., -алкил, 1и1клогексил, фенил не- или моно- или дизамещенный галогеном, С -алкилом, CFjl , (6-пиридил; Alk - н- или иэо-С, -алкилен; R - Н или C(0)NH2 при условии, что R, - СН, когда Alk - -(CH) и R - Н, которые как противовоспалительные и противоревматические средства могут быть использованы в медицине. Цель - создание новых активных веществ указанного класса. Их синтез ведут из PBtj и нитрила: R,-S-Alk-CaN, где R и Alk указано выше, в среде диоксана при 30-70°С. Затем реакционную смесь обрабатывают водой и обрабатывают при необходимости образующееся соединение (где R - Н) мочевиной при температуре ее плавления с получением целевого вещества с R C(0)NH. Выделение продукта ведут в виде кислоты или ее соли. Новые вещества показывают значительную противоревматическую активность после лечения в течение 3 недель, причем они не оказывают побочных действий, которые наблюдаются при использовании индометацина. 2 табл. с с с с

SR A268AA

SR 42709A

О О

SR А2708А -((

(СНг)з

300 89,6 (четырехнат- риевая соль)

(СНз)4

300 20,5 (динатриевая соль)

(0112)5 30033,3 (динатриевая

соль)

Таблица 2