Способ получения производных метилендифосфоновой кислоты Советский патент 1988 года по МПК C07F9/38 C07F9/40 

ы

Изобретение относится к химии фос форорганических соединений с С-Р связью, а именно к.способу получения

по объему). Таким образом получают целевой продукт в виде бесцветного масла (8,7 г). Тонкослойная хромато- новых производных метилендифосфоновой g графия на двуокиси кремния Е 0,40

(этилацетат:этанол, 95г5 по объему). Точно таким же образом, но. изменяя используемый хлорангидрид кисло™

кислоты общей фррмулы

ОН о

RiO

p-e-k

О (СНгЪ 5Кг

OR

f)

ты и/или фосфит, ползгчают -продукты

10

(l), представленные в табл. 1.

Пример 2. Ди-(трет-бутил амин)-4-(4-хлор-фенилтио)- -окси-,1- -бутилидендифосфонат (SR 41903),

Кипятят с обратным холодильником где Б, - водород, С,-С4-алкил нормаль д в атмосфере азота в течение 12 ч

ного строения;

К„ - C -Cj-алкил нормального или изо-строения, фенил, фенил, замещенный галогеном или метильной группой, пиридил или группа

К.

20

смесь 5 г- тетраэтил-4(хлор-фенилтио) 1-окси-1,I-бутилидендифосфоната и 50 мл 12 Htсоляной кислоты. Выпаривают досуха под вакуумом, затем остаток рас творяют в 100 мл дистиллированной воды и промывают два раза 100 мл-эфира. Водную фазу выпаривают досуха. Остается твердое бесцветное вещество, которое растворяют в 30 мп изопропанола и обрабатьшают 3,6 мл трет-бутиламина. Осадок отсасывают и 1промывают.его изопропанолрм, ацетоном |и, наконец, эфиром. После высушивания под вакуумом, твердое бесцветное вещество (4 г); т.пл. .202-205°С (разложение).

: п - целое число от 1 до 10. Соединения формулы (1) проявляют противоревматическую-активность и могут найти применение в медицине.

Целью изобретения является разработка способа получения производньк метилендифосфоновой кислоты, которые могут быть использованы в качестве противовоспалительных и противоревматических средств.

Пример 1. Тетраэтил-5-(4- -фтор фенш1:тио)-1-окси 1, 1 пентил йдендифрсфонат (SR 41906).

К 12,1 г 5-(4-фтор-фенилтио)Вале рил-хлорида, находящегося в ат осфе- ре азота, при при перемепивании добавляют 8,8 г триэтилфосфита. Перемешивают в течение 3 ч при 35°С, затем реакционную смесь охлаждают до 0 С и вводят в течение 10 мин смесь 0,45 мл дибутиламина и 6,5 мл диэтил™ фосфита. Продолжают перемешивать при в течение 1 ч, затем добавляют 20 мл 1 н.раствора соляной кислоты и 100 мл диэтилового эфира. После перемешивания отделяют эфирный слой и водную фазу повторно экстрагируют 100 -мл метиленхлорида. Органические экстракты объединяют, высзшшвают над

ты и/или фосфит, ползгчают -продукты

0

0

смесь 5 г- тетраэтил-4(хлор-фенилтио) 1-окси-1,I-бутилидендифосфоната и 50 мл 12 Htсоляной кислоты. Выпаривают досуха под вакуумом, затем остаток рас творяют в 100 мл дистиллированной воды и промывают два раза 100 мл-эфира. Водную фазу выпаривают досуха. Остается твердое бесцветное вещество, которое растворяют в 30 мп изопропанола и обрабатьшают 3,6 мл трет-бутиламина. Осадок отсасывают и 1промывают.его изопропанолрм, ацетоном |и, наконец, эфиром. После высушивания под вакуумом, твердое бесцветное вещество (4 г); т.пл. .202-205°С (разложение).

Точно таким же образом, исходя из сложного эфира SR 42090, 5-(2-пиридил-тио)-1,1-пентилиденди- фосфоновую 1даслоту в виде свободной кислоты (SR 42099), т,пл. 194 197°С (изопропанол). Выход продукта 90%.

Пример 3. Ди-(трет-бутил- амин ) -5- (4-фтор-фенилтио )-1-окси- -1,1-пентилидендифосфонат (SR 41909).

К перемепшваемому и охлазкденному .до 0°С раствору сложного эфира SR 41906 (йример 1) в 15 мл четырех- хлористого углерода добавляют 5 мл g триметилбромсилана и оставляют на 40 ч при 25 С. Добавляют 40 и перемешивают в течение 1 ч. Декантируют водную фазу, которую промьша- ют два раза в 30 мл метиленхлорида. йодную фазу выпаривают досуха под вакуумом. Остаток растворяют в 30 мл воды и снова выпаривают досуха под вакуумом. Сиропообразный остаток превращают в соль дибуталамина. Полу-.

5

0

0

Изобретение относится к фосфоно- вым кислотам, в частности к получению производных метилендифосфоновой кислоты (МДФК) общей формулы: (Н;0)Р(0)2 - C(OH)-(CHi)SRi, где R, Н, С,-С -алкил; R С,-С -алкил нормального или изо-строения, фенил, не- или замещенный галогеном или ме- тильной группойJ пиридил. CH CC1-CH CH-C C-S-CH N, п 1-10, применяемым в медицине. Цель - получение активных соединений указанного класса. Синтез МДФК ведут из хлор- ангидрида кислоты общей формулы (CH)C(0)C1, где R и п - указаны выше, и триалкилфосфита при 30 - в атмосфере азота с последующей обработкой образующегося карбонил- содержащего фосфоната диалкилфосфитом при 0-50 С в присутствии дибутилами- на. Целевой продукт получают в виде эфира, который омылением переводят в соответствующую кислоту. ВДФК проявляют противовоспалительную и противоревматическую активность, их степень ингибнрования секреции нейтральных протеииаз стимулированными хондроци- тами in vitro составляет 22-50%. 3 табл. i О) со О) ас ел со

сульфатом, натрия и растворители выпа- gg чают твердое бесцветное вещество, ривают под вакуумом.Т.пл, 21 1-215 с. Выход продзгкта 89%.

Точно таким же образом из различных эфиров получают кислоты, представ™

Остаток хроматографируют на колонке с двуокисью кремния, элюируя смесью метиленхлорида с этанолом (95-5

ленные в табл, 2.

ленные в табл, 2.

Новые соединения используются в качестве противовоспалительных и противоревматических лекарств и их фармакологические свойства подчеркившот- ся следующим образом.

Изучение in vitro основано на том факте, что культивированные хондроци- ты выделяют нейтральные протеиназы после стимуляции фактором, синтезированным перитональными макрофагами и мононуклеарными клетками крови.

Данный тип стимуляции применим в ревматических заболеваниях.

Принцип тес.та заключается в изучении секреции нейтральных протеиназ стимулированными хондроцитами; обработанными продуктами, по сравнению с секрецией необработанных стимулир.о- ванных хондроцитов.

Использовали следующий ход теста. Приготовление хондроцитов. Хо-ндроп и- ты вьщеляли из хряща носовой перегородки теленка или межсуставного хряща кролика путем ферментативного пе- реваривания и культивировали в среде ДМЕМ с 10%-ной телячьей сыворотки при плотности клеток 5 х 10 на чашку Петри размером 10 см. Среда для культивирования обновлялась все 48 ч

Спустя неделю после культивирования клетки суб-культивировали обработкой трипсином ЕДТА, Клетки снова помещали для культивирования в среду ДМЕМ с 10%-ной сыворотки зародышевого теленка при плотности клеток 2

10 на чащку Петри размером 16 мм. Слив реализовывали спустя 3 дня кудь тивирования.

Приготовление среды, обуславливаю- щей перитонеальные макрофаги. Перито- неальные макрофаги кролика получали по известной методике.

Мононуклеарные клетки человеческой крови приготовлялись и культивировались согласно способу ДАУЕР.

После культивирования содержащую хондроцит стимулирующий фактор среду рекуперируют, фильтруют на фильтре с размером пор 0,22 мк и замораживают при -20 С.

Стимулирование хондроцитов. При слиянии культуральная среда хондроцитов нагружается средой ДМЕМ с 1%-ной сьшоротки зародышевого теленка, содержащей 20% среды, содержащей фак-тор активации хондроцитов.

Испытуемые продукты вводятся в культуральную среду в то же.самое

5

0

время, что и среда активации, при концентрации при которой избегают ЦИТОТОКСИЧНОСТ1 продугста илз его не- pacTBOpHhtocTH. Спуст: ; --т ;,, рования среду ,: . .к определения в ней со;., г лс:1п. н.-:1 ;раль ных протеиназ.

Полученные результаты представлены в табл. 3. Они выражены в процентах ингибирования секреции нейтральных протеиназ стимулированными хонд- роцитами, обработанными исследуемыми продуктамиf по сравнению с таковой стимулированных хондроцитов, не обра- ботанных продуктами. В качестве сравнения выбран эталон - этидронат натрия.

Изучение in vivo: артрит при вспомогательном средстве.

Инъекция r -cobacteritmi крысе вызывает полиартрит, напоминающий человеческий ревматоидный артрит.

Суспензию Mycobacterium tubercu- 5 losis (0,4 мг на 0,05 мл парафинового масла) инъекцир- аот внутрикожно в хвост самцов.

Производные метилендифосфоновой кислоты малотоксичны.

30

Формулаизобретения

Слособ получения производных мети- лендифосфоновой кислоты общей формуОН о

лы

RlOv

R,,

О (cH,v

SP

где Е - водород, С,-С -алкил нормального строения; EI С1-С5-алкил нормального или изостроения, фенил, фенил, замещенньм галогеном или метильной группой, пиридил или группа

S

п - целое число от 1 до 10, заключающийся в том, что хлорангид- рид органотиозамещенной карбоновой кислоты общей формулы

R,S-(CH5,)n-COCl,

1367859

где RJ и.п имеют указанные .значения, при в присутствии дибутиламина подвергают взаимодействию с триалкил- и выделением целевого продукта в виде . фос.фитом при ЗО-ЗЗ С с последующей эфира или омылением его в соответст- обработкой образующегося карбонилсо- вующую кислоту, держащего фосфоната диалкилфосфитом

Синтез к 4 1эичес сие характеристики производных метилендифосфоковой кислоты общей формулы .

Ь (w,V .ц

Соединение, № R, Характеристика ТСХ на двуокиси кремнияВыход, %

SR 41962-СН. . -(CHj),,-CHj3 Бесцветное масло, Rj. 0,40 (этилацетат:25

этанол 80:20 по объему)

SR 41963

2 Бесцветное масло, R : 0,3 {этилацетат:23

этанол 95:5 по объему)

SR 42292

-C,Hj

/сн

СНз

I Бесцветное масло, Rj : 0,3 (этилацетат: 14,5 этанол 95:5 по объему)

SR 41940

-cjHj rVcH,

SR 41876

-С,

у-С1 3 Масло; Rj : 0,34 (этилацетат;этанол 95:5 по объему)

SR 42295

-с.н, 4 Бесцветное масло, R : 0,25 (этилацетат этанол 95:5 по объему)

SR 42014 SR 42089

CjHj (СЧ If)

CHj

5 Бесцветное масло, Rr : 0,30 (этилацетат:36

этанол 95:5 по объему.)

10 Бесцветное масло, R : 0,25 (этилацетат:37

этанол 95:5 по объему)

SR 42090-CjHj Я З

K sr Cl SR 42294 -CjRj Л

S

Таблица t

Бесцветное масло, R : 0,5 (этилацетат: этанол 90:10 по объему)

56,6

66

54

Бледно-желтое масло, Rj : 0,15 (этил-. 30

ацетат:этанол 95:5 по объему)

Твердое бесцветное вещество, т.пп. 72°С58

(иэопропиловый эфир)

Таблица 2

Синтез и «нзяческив характаристакн производных метилвяднфосфоко&ой кислоты

общей формулы

SR 42 U2

10

ДвСтрет-бутлажнная) соль« т.пл. 242-24б С

SR 4209710 -СН,

SR 42304.5ЛАД

. S

Ди-трет-бутиламинная соль, т.пл.85

195-200 С (разложение).

Свободная кислота кристаллизуется с97

1 молекулой воды, т.пл. 205-208 С

SR 42023

SR 42296

5-CHjCHjCHj

N-,,01

V-X

Соль с 2,5 молекулами трет-бутиламияа,81,3

т.пл. 202-205 С (разложение)

Свободная кислота, т.пл. 165-168 С

72

SR 42016

Динатриевая соль, т.пл. 7ЗОО С

SR 42293

/сн

-С -CH-j

сн

Трет-бутиламинная соль (,75 моль), т.пп. 220-225 С (разложение)

SR 4I96I

3-(СН)-СНз

Трет-бутилакинная соль (1,5 моль, т.пл. 175-178 С)

SR 42017

Свободная кислота, т.пл. 145-148 С

SR 42099

ь

Свободная кислота, т.пл. 194-197 с (изопропанол)

41,4

72

35

74

52

90

Ингибирование артрита, %