Способ получения производных метилендифосфоновой кислоты и ее щелочных солей Советский патент 1988 года по МПК C07F9/38 

Изобретение относится к химии фос форорганических соединений с С-Р связью, а именно к способу получения новых производных ме гилендифосфоновой кислоты общей формулы

NHz)

(R20)2P-C - PlOK2)2

О А1К О I S-R,

где R, - С,-С -алкил, циклогексил, фенил,KOTopbrii может быть замещен одним или двумя атомами галогена, С,-С(,-ал килпм, трифторметилом, 2- -пиридил;

А1К - С,-С -алкилен г прямой или разветвленной цепью, при условии, что R, отличается от СН, при А1К (СН,),; Rj - водород или щелочной ме-

таял. Т

Эти соединения могут быть использованы как противовоспалительные и противоревмат1тческие лекарственные средства.

Целью изобретения является разработка доступного способа получения производных метилендифосфоновой кислоты формулы (1), которые обладают противовоспалительной и противоревма тической активностью.

Пример 1. Четьфехнатриевая соль 1-амино-4-1р1клогекс1ш-тио-1,1- -бутилидендифосфоновой кислоты, мо- ногидратированная (SR 42684 Л).

R

;п 0; А1К (СН),; R. R Н

4 Циклогексил-тио-бутиронитрил, К раствору 3,5 г натрия в 75 мл метанола, добавляют 18 г циклогексан- тиола. Перемешивают при 20 С в течение 1 ч, затем добавляют 14,2 мл 4- -хлор-бутиронитрила и нагревают смесь при флегме в течение 3 ч перед кон- центрированием в вакууме. R осадок вводят 300 мл эфира, раствор промывают водой, сушат, концентрируют и подвергают перегонке в вакууме при 0,03 мм рт.ст. получают 20,8 г бес- цветного масла, которое подвергают перегонке между 120 и 125°С. Полученный таким путем 4-циклогексил-тио-бу- тнронитрил характеризуется коэффициентом К 0,70 в тонкослойной хроматографии на дпуокиси кремния (силика- гели 60 F 54 Мерк); изопропиловый эфир используют в качестве растворителя.

Четьфехнатриевая соль 1-амино-4- -циклогексил-тио-1,1-бутилидендифос- фоновой кислоты, моногидратированная.

Смесь 11 г фосфористой кислоты и 10 г 4-циклогексил-тио-бутиронитрила нагревают при 160°С в течение 3 ч. Осадок поглощают в 40 мл воды, он кристаллизуется в твердое желтое вещество, которое промывают водой, затем .ацетоном и простым эфиром. Это соединение вводят в раствор 1,5 г натрия в 70 мл дистиллированной воды. Нагревают смесь при 50°С при перемешивании до полного растворения,оставляют для охлаждения и добавляют 250 мл метанола. Полученный бесцветный осадок отфильтровывают, промывают метанолом, затем сушат при 80 С при 0,1 мм рт.ст. Точка плавления ЗООС, Выход 89,4%.

Элементный анализ с одной молекулой воды.

Рассчитано,%: С 26,49; Н 4,67; N 3,08.

Найдено, %: С 25,93; Н 4,90; N 3,04.

Пример 2. Динатриевая соль 1-амино-5-(2-пиридил-тио)-1,1-амили- дендифосфоновой кислоты (SR 42709 А).

R 0; А1К (CHj);

5- (2-Пиридинил-тио )валерианонитрил.

К раствору 2,26 г натрия в 200 мл метанола добавляют постепенно 10 г 2-меркаптопиридина и 20 г 6-бромвалери- анонитрила. После 3 ч нагревания при флегме реакционную смесь концентрируют в вакууме. Осадок поглощают 200 мл эфира. Раствор промывают водой, затем сушат и концентрируют, таким путем получают 15 г целевого нитрила, характеризуемого коэффициентом R, 0,39 в тонкослойной хроматографии на двуокиси кремния (силикагель 60 F 54 Мерк) с изопропиловым эфиром в качестве растворителя.

Динатриевая соль 1-а шно-5-(2-пи- pидил-тиo)-1 ,1-амилидендифосфоновой кисло ты.

Нагревают при 150°С в течение 1 ч, затем при 170°С в течение 3 ч смесь 10,2 г 5-(2-пиридил-тио)валерианонитрила и 12 г |1юс(1юристой кислоты. После охлаждения смесь поглощают 100 мл воды и добавляют 2,5 г ацетата натрия.

Затем смесь экстрагируют два раза простым эфиром и отделяют водную фазу, в нее добавля}от 300 мл метанола, осадок, который образовался, от- фильтровьшают, промывают метанолом, затем простым эфиром и, наконец, пе- рекристаллизовьшают из смеси воды - метанола (60/40). Таким путем получают 4,2 г целевого продукта. Точка плавления 300°С. Выход 20,54%.

Элементный анализ.

Рассчитано,%: С 30,00; Н 4,03; N 7,00.

Найдено, %: С 30,00; Н 4,20; N 7,02.

Пример 3. Динатриевая соль 1-амино-6-пропилтио-1,1-гексилиден- дифосфоновой кислоты (SR 42708А).

R, -(СН)г-СНз; п О, А1К I -(CHj)y-; ,H

1-Циано-5-пропилтио-пент н..

К раствору 8 г натрия в 600 мл этанола постепенно добавляют 26 г пропантиола, затем 45 г 1-циаио-5- -бромпентаНа. После 6 ч нагревания при флегме концентрируют растворитель, затем поглощают осадок 500 мл

: Соединение

R,

R,

SR 42710

SR 42707 А

СР.

воды и экстрагируют простыь эфиром. Концентрированная органическая фаза после хроматографии на колонке с дву

окисью кремния (230-240 меш) дает 28 г целевого нитрила, характеризуемого коэффшщентом R, 0,60 в тонкослойной хроматографии на силикагеле (силикагель 60 F 54 Мерк) с изопро10 пиловым эфиром в качестве растворителя (RI 0,10 в смеси ацетона-гексана 1/9 в качестве растворителя).

Динатриевая соль 1-амино--6-пропил- -тио-1,1-гексилидендифосфоновой кис-с

15 лоты.

Раствор 17,5 г 1-циано-5-пропил- -тио-пентана и 20 г фосфористой кис- лот121 нагревают при 150 С в течение 1 ч, затем при 180 С в течение 2 ч.

20 После охлаждения осадок пог лощают ацетоном, фильтруют, затем сушат. В раствор вводят 40 г ацетата натрия в 400 мл воды. Смесь перемешивают в течение 1 ч, затем фильтруют. К вод25 ному раствору добавляют 400 мл метанола и отфильтровывают осадок. После сушки получают 11,4 г целевого продукта. Точка плавления 300 С. Выход 53,3%.

30 Элементный анализ.

Рассчитано, %: С 28,6; Н 5,57;- N 3,7.

Найдено, %: С 28,1; Н 5,84; N3,46. Согласно описанным вьппе примерам получают следующие соединения:

35

I

А1К

(CHj), (ОН 2)2

О

о

Т.пл.

300 300

Выход,%

51 ,6 (соль)

16,8 (соль)

Изобретение касается производных фосфоновых кислот, в частности получения метилендифосфоновой кислоты общей формулы (ЯгО)2 P(0)-CXY-P(0)COR,)l, где X - YRjS-R,; Rj - С -С -алкил, циклогексил, пири- дил, фенил, который может быть монокли дизамещен галогеном, С -С -алки- лом, CF,; Н, щелочной металл; Н - н. или разветвленный С,-С -алки- лен при условии, что R, не является CHj при R,- (CHj),,, которые могут быть использованы как противовоспалительные и противоревматические средства. Цель - разработка доступного способа получения новых полезных веществ. Их синтез ведут реакцией нитрила ф-лы R|-S-R,-CN (R, и R, указаны выше) с фосфористой кислотой при 140-200 С с последующим вьщелени- ем целевого продукта или переводом его в шелочную соль. Противоревматическая и противовоспалительная активность новых веществ превосходит ин- дометацин, а токсичность Т. вьппе 1500 мг/кг. 1 табл. О)

SR 42683

Н Н (а о 260-261 56,1

(кислота)

С1

SR 42683 А О Н Н (СН,), О 300 48 (соль) С1

SR 42718 А SR 509 А

Соединение SR 42710 - днгидратиро-Найдено, %: С 23,67; Н 3,28;

ванная тетранатриевая соль кислоты. 55 3,04; S 6,83.

Элементный анализ с двумя молекулами воды.Соединение SR 42 707 А - дигидраРассчитано, %: С 23,95; Н 3,35;тированная тетранатриевая соль кисN 3,10; S 7,10.лоты.

Н (CH2)j О 300 42 (соль) О 300 27 (соль)

Элементный анализ р двумя молекулами воды.

Рассчитано, %: С 22,48; Н 3,01; N 2,62.

Найдено, %: С 22,21; Н 2,38; N 2,33.

Соединение SR А2 683 - моногидра- тированная кислота.

Элементный анализ с одной молекулой воды.

Рассчитано, %: С 26,10; Н 3,65; N 3,38.

Найдено, %: С 25,3; Н 3,26; N 3,58.

Соед шение SR 42 683 А - моногид- ратированная тетранатриевая соль кислоты.

Элементный анализ с одной молекулой воды.

Рассчитано, %: С 21,52; Н 2,21; N 2,79.

Найдено, %: С 21,00; Н 2,41; N 2,51.

Соединение SR 42 718 А - тригидра тированная тетранатриевая соль кислоты.

Элементный анализ с тремя молекулами вода.

Рассчитано, %: С 24,85; Н 3,96; N 2,89.

Найдено, %: С 24,42; Н 3,92; N 2,88.

Соединение SR 42 509 А - тетранат риевая соль кислоты.

Элемен тный ан ализ.

Рассчитано, %: С 25,90; N 3,02.

Найдено, %: С 26,25; N 3,10.

Соединения можно применять как противовоспалительные и противоревматические лекарственные средства, и их фармакологические свойства были обнаружены еледующим образом.

Исследование на живом организме артрит, вызванный вспомогательным средством.

Впрыскивание микобактерий у крысы вызывает полиартрит, напоминающий некоторыми клиническими картинами ревматический артрит человека.

Суспензия микобактерий туберкулеза Mycobact. Tubercul (0,4 мг) в парафиновом масле (0,05 мл) впрыскивается внутрикожно в хвост крысам мужского пола породы Sprague Dawley со средним весом 150 г.

Через 15 дней отбирают животных, имеющих особенно выраженные симптомы

5

0

5

0

артрита. Этих крыс распределяют на две партии по 14 животных.

Животных 1-й группы обрабатывали 6 дней/неделю в течение 3 недель, или подкожным введением при дозах, достигающих от 0,32 мол до 32 цд мол/ /кг/сут, или оральным введением при дозе 0,16 (U мол/кг/сут.

Вторая группа получает плацебо и служит контрольной группой.

После 3 недель обработки половину животных каждой группы умерщвляли: другую половину сохраняли без обработки в течение 2 недель, затем, в свою, очередь, также умерщвляли.

После умерщвления правую заднюю лапу рассекали на уровне голеностопного сустава, затем взвешивали. Дпя каждой полугруппы определяли среднюю массу и стандартную ошибку массы.

Активность продукта выражается изменением в % средней массы лап крыс, имеющих артрит, образованных исследуемым веществом, по отношенюо к массе лап крыс, имеющих артрит, не обработанных (контрольные животные).

Результаты, полученные с различными соединениями согласно изобретению, представлены в таблице. Дпя каждого из исследуемых веществ терапевтическая активность выражена в процентах торможения массы лапы после трех недель обработки.

Эти результаты показывают значительную противоревматическую активность продуктов после обработки в течение 3 недель.

Следует отметить, что эта активность сохраняется на повышенном уровне и иногда возрастает даже через 2 недели после конца обработки.

В качестве сравнительного структурного аналога был взят этидронат натрия формулы

О он

V

)р-с-р( in, он

НО

Испытания проводились в условиях, описанных для соединения формулы (1) пр дозе этого соединения (0,32 яамоль/кг), вводимой подкожно, ингибирование массы лапы составляет 0%.

Соединения, используемые обычно для лечения ревматизма бывают двух типов; соединения, оказывающие глубокое воздействие на лечение ревматической болезни, такие, как ауротио пропанолсульфонат натрия и D-пеницил ламин; соедо1нения, оказывающие симптоматическое воздействие на ревматическое заболевание, в частности, ин- дометацин.

Первые два соединения при дозе 10 мг/кг не оказали никакого воздействия на пoдoпытf ыx животных.

Индометацин в дозе 1 мг/кг вызывает эффект только порядка 20%, следовательно, ниже эффективности многих новых продуктов.

Более того, соединения формулы (1) не оказывают побочных эффектов, часто связанных с применением нестероидных противовоспалительных препаратов, таких как индометации.

Новые соединения мало токсичны и очень значительные лозы, чтобы вызвать смерть.

В качестве примера можно указать,

что у крысы соединение SR 42 509А, введенное перорально в дозе 1500 мг/кг, не вызывает гибели.

Формулаизобретения

Способ получения производных метил ендифосфоновой кислоты общей формулы

|Н2 (R20)2P-C.- (OR2)2

II1V II

I

Alk

I

S-R,

О

где R, - С,-С -алкил, циклогексил, фенил, который может быть замещен одним или двумя атомами галогена, С,-Се-алки- лом, трифторметилом, 2-пи ридил;

Л1К - С,-С -алкилен с прямой или разветвленной цепью при условии, что R, отличается от СНз при А1К (СН); R - водород или щелочной металл, и ее щелочных солей отличающийся тем, что нитрил общей формулы

I

R,-S-A1K-CN

где R, и А1К имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с фосфористой кислотой при 140-200 С с последующим выделением гелевого продукта в виде кислоты или переводом ее в щелочную соль.