Способ получения 5- @ 4-(4-ацетил-3-окси-2-пропилфенокси)бутил @ -тетразола Советский патент 1988 года по МПК C07D257/04 

CM

Изобретение относится к способу получения нового соединения (4- ацетил-З-окси-2-пропилфенок си) бутил, тетразола формулы

Н

(,

но

СзНт

N

Н N К N Н который может быть использован в медицине в качестве антагонисталей- :отриенов, вызывающие аллергические реакции.

Цель изобретения - разработка способа получения антагонистов

лейкотриенов, которые имеют более высокую активность по сравнению с . соединением, близким по структуре.

Пример 1. (4-Лцетил-3- --ОКСИ-2-пропилфенокси) бутшт тетразол

Раствор из 20,73 г (75 ммоль) (4-ацетил-3-окси-2-пропилфенокси) пентаннитрила, 14,63 г (225 ммоль) азида натрия и 12,04 г (225 ммоль) зшорида аммония в 200 мл диметил- формамида нагревают при 125 С в речение 17 ч. После чего еще добав- :|1яют 9,75 г (150 ммоль) азида натрия щ 8,02 г (150 ммоль) хлорида аммония и нагревание продолжают в течение еще 6ч.

Реакционную смесь отфильтровывают в горячем состоянии и выпаривают в вакууме с получением тягучего емкого масла. Остаток обрабатывают разбавленной хлористоводородной кис- лотой и экстра гируют этилацетатом. Слой этилацетата высушивают над сульфатом натрия и выпаривают в. вакууме С получением масла, которое кристаллизируется при охлаждении.

Кристаллы кипятят в этилацетате угля в течение 30 мин. Раствор от- фильтровьгоают в горячем виде и фильтрат охлаждают с получением кристаллов оранжево-янтарного цвета. Крис- Таллы отфильтровывают, промывают этилацетатом и получают 6,49 г целевого продукта, т;пл. 113,5-115 С

Элементный анализ.

Вычислено, %: С 60,36; Н 6,97; N17,60; 015,08.

C.gK.,

Найдено, %: С 60,14; Н 6,86; N. 17,75; 015,12,

o

5

0

0 5

0 5

п

5

Пример 2. Лейкотриеновый антагонизм (ММРВ-Л).

Самцов морских свинок массой 200-450 г убивают путем декапитации. Удаляют част ь конца подвздошной кишки, просвет прочищают и ткань разделяют на сегменты размером 2,5 см. Сегменты подвздошной кишки помещают в бикарбонатный раствор следующего состава, ммоль/л: КС1 4,6; СаС 21120 1,2; ЮЦРО 1,2; MgS04 7K.jO 1,2; NaCl 118,2; NaHCO, 24,8; декстроза 10,.0. ,,

Кроме того, буферный раствор содержит 1 10 М атропина, чтобы подавить спонтанную активность подвздошной кишки. Указанную жидкость, которая имеет температуру , помещают в ванну и через нее пропускают воздушную смесь, состоящую из 95% кислорода и 5% СО.

В исследованиях с сырьем МРВ-А используют 1 10 М пиридилэтиламин, чтобы ослабить действие присутствующего гистамина наряду с действием биологически активных лейкотриенов. Изометрические измерения проводят на преобразователе силового перемещения Gross и записывают изменение силового воздействия.

К тканям прикладывают пассивную силу в 0,5 г.

После соответствующего периода уравновешивания получают единые субмаксимальные контрольные реакции как на , так и на LTD (лейко- триены).

После пятиминутной выдержки подвздошной кишки действия экспериментального лекарства в ванну, где находятся сегменты ткани подвздошной кишки, добавляют контрольные концентрации МРВ-А или LTD4.

Реакцию подвздошной кишки на МРВ-А или LTD4 в присутствии лекарства сравнивают с реакцией ее бе з лекарства. Для некоторых лекарств этой серии проводят детальный анализ на LTD

антагонизм. I

Получают кумулятивные кривые: концентрация - эффект на LTD в подвздошной кишке и трахее морских свинок. После чего проводят инкубацию 30 мин с различными концентрациями экспериментального лекарства. Кривую кон-. центрация - эффект на LTD затем повторно получают в присутствии антагониста. На одном сегменте ткани

314

используют только одну концентрацию антагониста.

Расчитывают величину

KR 1 Ё121

Отношение доз - Т

где числитель - концентрация антагониста для 50%-ной реакции;

знаменатель - отношение

EDjjg(B присутствии антагонисту) ЁБур Тв отсутствии антагониста)

EDyp - концентрация антаго- ниста, требуемая для того, чтобы вызвать 50%-ную максимальную реакцию.

После чего определяют log . Для предлагаемого соединения процентное подавление LTD, вызвавшее сокращение подвздошной кишки, следующее: при концентрации его 3x10 М 100; 1х10 М 89; рА 7,2, срок его действия в сыворотке морских свинок 60 мин, в то время как для известного антагониста - (4-ацетил -З-окси-2-пропилфенокси)-2-оксипро- покси |-4-оксо-8-пропил-4Н-бензопиран- -2-карбоновая кислота - срок действия составляет 0,6 мин.

Активность (pA;i) известного антагониста - (4-ацетил-3-окси)- фенил -1Н-тетразола - равна 7,1.

12

Полученный (4-ацетил-3-окси- -2-пропилфенокси)бyтиЛJ тетразол относится к группе малотоксичных соединений.

Формула изобретения

Способ получения (4-ацетил- -З-окси-2-пропилфенокси) бутил тетразол а формулы

п

-o-CHj-(cHi)

СзНт

Н N N

V

н

отличающийся соединение формулы

тем, что

О

с- но

(-0-CHj-(CH2)2-CHt-CN СзН7

подвергают взаимодействию с азидом щелочного металла и хлоридом аммония в среде инертного высококипящего растворителя, такого, как М,Ы-диме- тилформамид, при температуре от 60 С до температуры кипения с обратным холодил ь ник ом.

Изобретение касается замещенных тетразола, в частности получения