Способ получения 5-[4-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилбензилокси)бензил]-тетразола Советский патент 1989 года по МПК C07D257/04 

Данное изобретение относится к . способу получения нового химического соединения, в частности к (4- ацетил-З-гидрокси-2-пропилбензилок- си)бензил -тетразола формулы

.N-N

сн,Ч

СзН7

Г

Ц

-N

который является антагонистом лейко- триена и может быть использован при лечении аллергических заболеваний, например астмы.

Цель изобретения - изыскание способа получения нового производного тетразола, который по сравнению с аналогом по структуре того же назна - чения имеет более высокую активность.

. ого - к-

N

-N

ко- ри ,

поость.

П р и м е р 1.6,9г (0,021 моль) 4-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилбен- зилокси)фенилацетонитрила и 13,2 г (0,084 моль) азида тетраметилгуани- динил растворяют в 50 мл диметилформамида в атмосфере аргона и смесь нагревают при 120-123 С в течение ночи. Смесь затем вливают в 1 л воды и подкисляют концентрированной хлористоводородной кислотой.

Продукт экстрагируют этилацетатом, и этилацетатный раствор промывают три раза водой, после чего сушат сульфатом натрия. Полученный продукт восстанавливают из этого раствора посредством высокоэффективной жидкостной хроматографии. Выход (А-ацетил-З-гидрокси-2-пропилбензилСП

О5

СМ

окси)бензил}тетразола составляет 55,8%, Т. пл. 155-157 с,

Найдено, %: С 65,54; Н 6,00j N 15,00,CaoHjaN Oj

Вычислено, %: С 65,56; Н 6,05; N 16,29.

Полученное соединение является антагонистом лейкотриенов,

Лейкотриеновый антагонизм был продемонстрирован следующим образом.

Пример 2. Самцов морских свинок Хартли весом 200-450 г убивают. Удаляют часть терминальной подвздошной кости, полость вычищают и ткань делят на сегменты по 2,5 см.

Подвоздушнуто кость устанавливают в 10 мл тканевых ваннах, содержа- щих бикарбонатный раствор Кребса, имеющий следующий состав, ммолях/л: КС1 4,6; CaCl, 1,2; 1,2; MgS04 7H O 1,2; NaCl 118,2; NaHCOj 24,8, декстроза 10,0.

Жидкость в ванночках поддерживают при 37°С и аэрируют смесью 95% кислорода и 5% СО. Кроме того, такой биффер содержит 1x10 М атропина с целью уменьшения подвздошной спонтанной активности. Изометрические измерения проводят с помощью преобразователя силового перемещения Грасса ТОЭС и записывают на полиграфе Грасса в виде изменения в гр.силы

К ткани прикладывают пассивную силу порядка 0,5 г. После соответствующего периода установления равновесия получают единичные субмаксимальные контрольные отк1шки на чис- тый ITD , Через 5 мин экспонирования подвздошной кости действию зкспе- риментального медикамента в тканевую ванночку вводят контрольную концентрацию ITD, Реакцию подвздошной кос- ти на ITD4 в присутствии медикамента сравнивают с реакцией в отсутст- ВИИ лекарства.

Пример 3, Проводят-эксперимент с целью более детального ана- лиза 1TD антагонизма.

В этих экспериментах получают ком .мулятивные кривые в координатах концентра1и1я - отклик на ITD подвздошной кости и трахеи морских свинок. Эти результаты получают после 30 мин инкубирования в присутствии различных концентраций экспериментальных лекарств. Затем кривую концентрация - отклик на ITD- повторно получают в присутствии дитд- гониста,,

Для одного образца ткани используют лишь одну концентрацию анто- рониета. Рассчитывают величину KB по методу Фюрхготта с использованием следующего уравнения:

L 2I§E22S lJ

дозовое соотношение-1

где антагонист - концентрация полученного соединения

Дозовое соотношение относится к концентрации антагониста, которая требуется для того, чтобы вызвать 50% от максимального отклика в присутствии антагониста, деленной на EDgj в отсутствии антагониста.

Расчеты проводят с помощью компьютера и построения кривых. Затем рассчитывают рА, как отрицательный log Kg, в том случае, когда наклон кривой шилда незначительно отличается от единицы.

Результаты испытаний представлены в таблице.

Полученное соединение является малотоксичиым,

Предлагаемое соединение имеет более высокий срок службы (период полураспада сыворотки морских свинок составляет 6ч, период полураспада для известного 7-(3-(А-ацетил-3-ок- си-2-пропш1фенокси)-2-оксипропоксил- 4-оксо-3-пропил-4с)1-бензопиран-2-кар- боновой кислоты составляет 0,6 мин,

Формула изобретения

Способ получения 5-СА-(4-ацетил- 3-гидгокси-2-протшбензилокси)бенг зил1-тетразола формулы

о тличающийся соединение формулы

тем, что

II

но

СН2О

CH2CN

подвергают взаимодействию с азидом тетраметилгуанидиния,

51516011

Концентрация

I 1x10 М 3x10 М 1x10 М 1 рА 9А 92 81 31 8,12

отрицательный логарифм ;

отрицательный логарифм концентрации, при которой осуществляется 50%-ное ингибирование.

Изобретение касается замещенных гетероциклических веществ, в частности получения 5-[4-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилбензилокси)-бензил]тетразола, используемого для лечения аллергических заболеваний, например астмы. Цель - создание нового более активного вещества указанного класса. Синтез ведут реакцией азида тетраметилгуанидиния с 4-[4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилбензилокси]фенилацетонитрилом в среде диметилформамида в атмосфере аргона при 120-123°С. Выход 55,8%, т.пл. 155-157°С, брутто-ф-ла C₂₀H₂₂N₄O₃. Новое вещество малотоксично и имеет более высокий срок службы (6 ч, против 0,6 мин в известном случае). 1 табл.