Способ получения производных бензола Советский патент 1992 года по МПК C07C49/00 C07C257/04 C07C53/132 

(Л

С

Изобретение относится к кислородсодержащим соединениям, в частности к получению производных бензола ф-лы но RI CH3C- Q}-CPZ- )-C|0)-A-R2 где RI - этил или пропил; R2 - СООН или 5-тетразолил; А - Ci-Ce-алкилиден с прямой или разветвленной цепью, которые являются антагонистами лейкотриенов. Цель изобретения - разработка способа получения более активных соединений. Получение ведут из соответствующего производного бен- зола и соответствующего фенола с последующим, при необходимости, гидролизом или взаимодействием с производным азида. 1 табл.

Изобретение относится к биологически активным веществам, в частности к способу получения производных бензола общей формулы

ОНО R,.о

-СН2-0-О-С-А-Т12

где RI - этил или пропил;

R2 группа -СООН или 5-тетразолил;

А - Ci-Сб-алкилиден с прямой или разветвленной цепью,

которые являются антагонистами лейкотриенов.

Известны производные бензола (А) общей формулы

ОНО RI

сн3-с:-юуо-сн2-снз,

чески особу бщей

(I)

ил;

разотриА) обгде RI - водород; Ct-Сб-алкил, фенил, являющиеся антагонистами лейкотриенов. Однако их активность недостаточно высока (см. таблицу).

Цель изобретения - разработка способа получения новых производных бензола, являющихся более активными антагонистами лейкотриенов.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения производных бензола общей формулы бензольное производное общей формулы

О ОН R,

|| / 1

CHjCHg CHjX,(Г,

где X - является подходящей удаляемой группой, такой как галоген;

RI имеет указанные значения,

ч со

о

.N Ю

CJ

подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

О

HO- O}-C-A-R 2 , ( 10

где R2 - группа -СОО (Ci-O-алкил), CN или 5-тетразолил,

и если R21 является -СОО (С 1- Свалки л ом), то подвергают гидролизу с получением соединений формулы I, где R2-COOH, или, если R21 - CN, то подвергают взаимодействию с производным азида с получением соединения формулы I, где Р2 5-тетразолил.

П р и м е р 1. 4-(4-Ацетил-3-гидрокси-2- пропенилфенил)метокси - у /оксобензолбу- тановая кислота.

A.Приготовление 4-(4-метоксифенил)4- оксобутановой кислоты.

К раствору 200 г анизола в 2 л хлористого метилена добавляют 278 г ангидрида янтарной кислоты. Смесь охлаждают с помощью внешней бани со льдом и добавляют при перемешивании порциями 492,2 г хлористого алюминия.. Реакционную смесь выдерживают на холоду в течение нескольких часов, а затем дают ей нагреться до комнатной температуры в течение ночи.

Реакционную смесь выливают в смесь льда и соляной кислоты. Образовавшийся белый осадок выделяют посредством вакуумной фильтрации. Твердое вещество сушат, а затем растворяют в 5 н. растворе гидроксида натрия. Раствор отфильтровывают и подкисляют соляной кислотой. 06- разовавшийся осадок экстрагируют этилацетатом. Слои разделяют, причем органический слой сушат над сульфатом натрия/сульфатом магния, фильтруют и выпаривают в вакууме, Остаток кристаллизуется из этанола, давая 240,1 г целевого промежуточного соединения, указанного в подзаголовке. Т. пл. 142-144°С.

Вычислено, %: С 63,455; Н 5,81.

C11H1204

Найдено, %: С 63,57; Н 5,69.

B.Приготовление этилового эфира 4-(4- гидроксифенил)-4-оксобутановой кислоты.

Смесь 100 г 4-(4-метоксифенил)4-оксо- бутановой кислоты, 500 мл 48%-ной броми- стоводородной кислоты и 100 мл уксусной кислоты кипятят с обратным холодил ьником в течение 36 ч.

Реакционную смесь концентрируют в вакууме и добавляют этанол.

При кристаллизации из смеси толуола и этилацетата 9:1 получают 69,1 г целевого промежуточного соединения, указанного в подзаголовке. Mace-спектрометрия, ПМР.

C.Приготовление этилового эфира 4- (4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфенил)мет- у-оксобензолбутановой кислоты.

К 200мл абсолютного этанола добав- ляют 1,38 г металлического натрия. По завершении растворения добавляют 16,6 г промежуточного соединения из указанного примера 1В, после чего добавляют 11,4 г 4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилбензилхлори- да и 7,5 г йодида натрия. Реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота приблизительно в течение 72 ч. Этот раствор выливают в воду и фильтруют. Твердые вещества сушат и получают 19,7 г целевого сложного эфира, указанного в подзаголовке, Т.пл. 25-127°С. Масс-спектрометрия, ПМР.

D,Получение 4-(4-ацетил-3-гидрокси-2- пропилфенил)метокси - у-оксобензолбутановой кислоты.

К смеси из 19,7 г сложного эфира из указанного примера 1C и 250 мл этанола добавляют 30 мл 5 н. раствора гидроксида натрия. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, выливают ее в воду и подкисляют концентрированной соляной кислотой. Образовавшийся осадок выделяют путем вакуумной фильтрации. При кристаллизации из этанола получают 12,4 г

целевого продукта, указанного в заголовке. Т.пл.175-176°С.

Вычислено, %: С 68,74; Н 6,29.

С22Н2406

Найдено, %: С 68.96; Н 6,07. Следующие вещества приготовлены из

соответствующих фенолов, следуя методике примера 1C (примеры 2-4).

П р и м е р 2. 4-(4-Ацетил-3-гидрокси-2- пропилфенил)метокси - Ј -оксобензолгекса- новая кислота, этиловый эфир. Выход 82%. Т.пл. 97-98°С.

Вычислено, %: С 71,21; Н 6,90.

С2бНзоОе

Найдено, %: С 70,99; Н 6,72. П р и м е р 3. 4-(4-Ацетил-3-гидрокси-2пропилфенил)метокси - уЗ , / -диметил- б -ок- собензолпептановая кислота, этиловый эфир. Выход 63%. Т.пл. 74-78°С.

Вычислено, %: С 71,34; Н 7,54.

С27Н3406

Найдено, %: С 71,22; Н 7,63.

П р и м е р 4. 4-(4-Ацетил-3-гидрокси-2- пропилфенил)метокси - (5-оксобензолпента- новая кислота, этиловый эфир. Выход 95%. Т.пл. 61-62°С.

Вычислено, %: С 70,40; Н 7,09.

С2бНзоОе

Найдено, %: С 70,36; Н7.11.

Следующие вещества (примеры 5 и 6) приготовлены из соответствующих сложных эфиров примеров 2-4, по следующей методике.

К смеси из одной части соответствующего сложного эфира добавляют приблизительно 12,5 ч. (вес/объем) этанола и приблизительно 1,5 ч. (вес/объем) 5 н. гид- роксида натрия. Смесь нагревают с обратным холодильником приблизительно в течение 2 ч, выливают в воду и подкисляют соляной кислотой. Образовавшийся осадок выделяют посредством вакуумного фильтрования и кристаллизации из этанола.

П р и м е р 5. 4-(4-Ацетил-3-гидрокси-2- пропилфенил)метокси - Ј-оксобензолгекса- новая кислота. Выход 56%. Т.пл. 118-119°С.

Вычислено, %: С 69,89; Н 6,84.

С24Н2806

Найдено, %: С 70,10; Н 6,77.

П р и м е р 6. 4-(4-Ацетил-3-гидрокси-2- пропилфенил)метокси -/э ,/ диметил- д - ок- собензолпентановая кислота. Выход 13%. Т.пл. 99-100°С.

Вычислено, %: С 70,40; Н 7,09.

СабНзоОе

Найдено, %: С 70,67; Н 7,20.

Пример. 1-(4)4-Ацетил-3-гидрокси- 2-пропилфенил(метокси)фенил -2-(1Н-тетр- азол-5-ил)этанон.

A.Приготовление 4-(4-ацетил-3-гидро- кси-2-пропилфенил)метокси бензойной кислоты, этилового эфира.

Следуя методике примера 1C, подвергают взаимодействию 2,9 г 4-ацетил-З- гидрокси-2-пропилбензил-хлорида и 4,5 г этилового эфира 4-гидроксибензойной кислоты и получают4,6 гуказанного в заготовке промежуточного соединения. Т.пл. 70- 72°С.

Вычислено, %: С 70,76; Н 6,78.

С21Н2405

Найдено, %: С 69,98; Н 6,78.

B.Приготовление 4-(4-ацетил-3-гидро- кси-2-пропилфенил)метокси -/ -оксобензол- пропионитрила.

К 250 мл сжиженного аммиака при температуре около -30°С добавляют 0.48 г металлического натрия и следовое количество хлористого железа (III). В атмосфере азота добавляют 3,0 г ацетонитрила и 2,5 г сложного эфира из примера 8А в 25 мл диэти- лового эфира. После перемешивания в течение 3 ч при комнатной температуре добавляют диэтиловый эфир и дают аммиаку испариться. Добавляют воду и разделяют слои. Водный слой подкисляют и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатные слои объединяют, сушат над сульфатом натрия и

концентрируют в вакууме. Остаток очищают методом жидкостной хроматографии высокого давления на силикагеле, который элю- ируют смесью толуола и этилацетата 9:1. Соответствующие фракции объединяют и выпаривают, получая 0,4 г целевого нитрила, указанного в подзаголовке. Т.пл. 164- 166°С.

Вычислено, %: С 72,84; Н 6,24; N 4,14.

C21H21N04

Найдено, %: С 73,58; Н 5,64; N 3,73. С. Приготовление 1-(4-Х4-ацетил-3-гид- рокси-2-пропилфенил(метокси)фенил -2- (1 Н)-тетразол-5-ил)этанона.

Смесь 2 г нитрила из примера 8В и 6,6 г азида три-н-бутилолова кипятят с обратным холодильником в течение 4 сут в 1,2-диме- токсиэтане. После охлаждения реакционную смесь выливают в смесь из 150 льда и

50 мл хлористоводородной кислоты. После перемешивания в течение 1 ч образовавшийся осадок выделяют путем-ф«льтрации. Твердое вещество растворяют в этилацета- те. Кристаллизацию инициируют добавлением гексана. и после охлаждения в течение нескольких суток образовавшиеся кристаллы выделяют путем фильтрации, получая 1,0 г целевого продукта, указанного в заголовке. Т.пл. 207-209°С.

Вычислено, %: С 63,94; Н 5,62; N 14,21.

C21H22N404

Найдено, %: С 64,35; Н 5,51; N 14,00.

Следующие тетразолы (примеры 8-17) получены из соответствующих нитрильных промежуточных соединений по методике примера ЗС.

Примерв. 1-(4)4-Ацетил-3-гидрокси- 2-пропилфенил(метокси)фенил -3-(1 Н-тетр- азол-5-ил)-1-пропанон. Выход 16%. Т.пл. 206-208°С.

Вычислено, %: С 64,69; Н 5,92; N 13,72.

C22H24N404

Найдено, %: С 64,78; Н 5,89; N 13,51. П р и м е р 9. 1-(4-)4-Ацетил-3-гидрокси- 2-пропилфенил(метокси)фенил -4-(1 Н-тетр - азол-5-ил)-1-бутанон. Выход 56%.Т.пл. 178- 180°С.

Вычислено, %: С 65,39; Н 6,20; N 13,26.

C23H26N404

Найдено, %; С 65,59; Н 6,10: N 13,43.

ПримерЮ. 1-(4-)4-Ацетил-3-гидро- кси-2-пропилфенил(метокси)фенил -5-(1Н- тетразол-5-ил)-1-пентанон. Выход 51%. Т.пл. 163-166°С.

Вычислено, %: С 66,04; Н 6,47: N 12,84.

C24H28N404

Найдено, %; С 66.29; Н 6,34; N 12,64. П р и м е р 11. 1-(4-)4-Ацетил-3-гидро- кси-2-пропилфенил(митокси)-2-гидроксифенил -4-(1 Н-тетразол-5-ил)-1-бутанон. Выход 32%.Т.пл. 170-174°С.

Вычислено, %: С 63,00; Н 5,98; N 12,78.

C23H21N405

Найдено, %: С 63,04; Н 6,22; N 12,55.

П р и м е р 12. 1-(4-)4-Ацетил-3-гидро- кси-2-пропилфенил(метокси)фенил -2-мет- ил-3-(1 Н-тетразол-5-ил)-1-пропанон. Выход 41%.Т.пл. 140-142°С.

Вычислено, %; С 65,39; Н 6,20; N 13,26.

C23H26N404

Найдено, %: С 65,56; Н 6,03; N 12,98.

П р и м е р 13. 1-(4-)4-Ацетил-3-гидро- кси-2-пропилфенил(метокси)фенил -3,3-ди - метил-4(1 Н-тетразол-5-ил)-1-бутанон. Выход 35%. Т.пл. 151-153°С.

Вычислено, %: С 66,65; Н 6,71; N 12,44.

C25H30N4CM

Найдено, %: С 66,79; Н 6,85; N 12,26.

П р и м е р 14. 1-(4-)4-Ацетил-3-гидро- кси-2-этилфенил(метокси)фенил -3.3-диме - тил-4-(1 Н-тетразол-5-ил)-1-бутанон. Выход 41%. Т.пл. 121-123°С.

Вычислено, %: С 66,04; Н 6,48; N 12,84.

C24H28N404

Найдено, %: С 66,62; Н 6,72; N 12,51.

П р и м е р 15. 1-(3-)4-Ацетил-3-гидро- кси-2-пропилфенил(метокси)фенил -4-(1Н- тетразол-5-ил)-1-бутанон. Выход 57%. Т.пл. 140-145°С.

Вычислено, %: С 65,39; Н 6,20; N 13,26.

C23H26N404

Найдено, %: С 65,17; Н 6,59; N 12,97.

Следующие вещества были получены путем гидролиза соответствующих сложных эфиров в соответствии с методикой примера 10.

Вычислено, %: С 69,89; Н 6,84.

С24Н2806

Найдено, %: С 69,79; Н 6,94.

П р и м е р 17. 1 -(2-)-4-(4-Ацетил-3-гид- рокси-2-пропилфенил)-метокси(фенил)-2-о- ксоэтил циклопентенуксусная кислота. Выход 61%. Т.пл. 103-104°С.

Вычислено, %: С 71,66; Н 7,13.

С27Н3206

Найдено, %: С 71,76; Н 7,34.

Следующие карбоновые кислоты готовят из соответствующих сложных эфиров, следуя методике примера 1D.

П р и м е р 18. 6-(4-Ацетил-3-гидрокси- 2-пропилфенил)метокси -1,2,3,4-тетрагидр- о-1-оксо-2-нафталинуксусная кислота. Выход 43%. Т.пл. 147-149°С.

Вещества формулы I являются потенциально полезными для лечения каких-либо

состояний, включая клинические состояния, которые характеризуются избыточным выделением лейкотриенов С4, D4 ипи Е4. Эти состояния включают сверхчувствительные

реакции немедленного типа, такие как астма. Описанные в изобретении вещества также должны облегчать некоторые из симптомов хронического бронхита и фиброза мочевого пузыря и, возможно, ревматоид0 ного артрита, благодаря их способности ан- тагонизировать лейкотриены. Эти вещества также являются полезными для ингибирова- ния сердечно-сосудистых эффектов лейкотриенов, тем самым обеспечивается их

5 эффективность для лечения состояний, таких как шок и ишемическое заболевание сердца.

Термин Избыточное выделение лейкотриенов относится к такому количеству

0 лейкотриенов, которого достаточно, чтобы вызвать конкретное состояние, связанное с таким количеством. Количество лейкотриенов, которое является избыточным, зависит от множества факторов, включая конкрет5 ный вид участвующих лейкотриенов, количество лейкотриенов, необходимое, чтобы вызвать конкретное состояние, и вид млекопитающего. В этой области медицины, успех лечения млекопитающих, страдающих

0 или восприимчивых к состоянию, отличающемуся избыточным выделением лейкотриенов, с помощью веществ формулы I может измеряться путем возвращения в исходное состояние или предотвращения симптомов

5 этого состояния. Бициклические соединения этого изобретения обеспечивают исключительно высокий уровень крови.

Антагонизм лейкотриенов продемонстрирован с помощью следующей методики

0 испытания.

Самцы морских свинок Хартлей весом 200-450 г забиваются путем обезглавливания. Удаляют секцию нижней части кишечника, полость очищают и ткани разделяют

5 на сегменты по 2,5 см. Ткани кишечника помещают в бани для тканей (объем 10 мл), которые содержат бикарбонатный раствор Кребса следующего состава, моль/л: 4,6 KCI, 1,2-дигидрата хлорида кальция, 1,2-дигид0 рофосфат калия, 1,2-гептагидрата сульфата магния, хлорида натрия,118,2 гидрокарбоната натрия 24,8 и 10,0 декстрозы. Температуру раствора в бане поддерживают равной 37°С. Его аэрируют смесью 95% кислорода

5 и 5% диоксида углерода. Кроме того, буферный раствор содержит 1 мкмоль/л атропина для понижения спонтанной активности тканей кишечника. Изометрические измерения были сделаны с преобразователем усилия - перемещение фирмы Грасс Эф-Ти 03-Си,

причем усилие записывали многоканальным самописцем Ф. Грасс как изменения усилия, г. К тканям прилагали пассивное усилие, равное 0,5 г. После соответствующего периода уравновешивания получены отдельные субмаксимальиые контрольные отклики на чистый LTD4. После пятиминутного воздействия на ткани кишечника экспериментальным медикаментом в баню для ткани добавляют контрольную концентрацию LTD4. Отклик ткани кишечника на LTD4 в присутствии медикамента сопоставляется с откликом в отсутствие лекарства. Были получены различные степени антагонизма LTD4 при использовании 2-4 различных концентраций экспериментальных веществ на отдельные ткани кишечника. Из этих данных с использованием линейной регрессии интерполяцией находят концентрацию антагониста, которая обеспечивает 50%-ное ингибирование откликов LTD4 (логарифм ICso) (концентрация 50%-ного ингибирова- ния).

Испытания веществ формулы I в этих двух методиках обобщены в таблице.

Предлагаемый способ позволяет получить новые производные бензола, являющиеся более активными антагонистами лейкотриенов (см. таблицу).

Формула изобретения

Способ получения производных бензола общей формулы I

Ингибирование LTD4(%), вызванное сокращениями кишечника

ОНО RIо

СН3- С-(О/-СН2- 0- 5}-c:-A-R2

где RI - этил или пропил;

R2 - группа -СООН или 5-тетразолил; А- Ci-Сб-алкилиден с прямой или разветвленной цепью,

отличающийся тем, что бензольное производное общей формулы II

ООН RI СНзШ

где X - является подходящей удаляемой группой, такой как галоген;

RI имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III

V/

HO-@-4-A-Rf,

где Ra - группа -СОО (Ci-Сл-алкил), CN или 5-тетразолил, и если R2 является -СОО (С1-С4-алкилом), то подвергают гидролизу с получением соединений, общей формулы I, где R2-COOH, или, если R2 - CN, то подвергают взаимодействию с производным азида с получением соединений общей формулы I. где R2 - 5-тетразолил.