Способ получения 1-оксадетиацефалоспорина Советский патент 1983 года по МПК C07D498/04 A61K31/5365 A61P31/04 C07D505/06 C07D505/20 

Изобретение относится к способам получения нового бициклического 1-окса- -лактамного антибиотика, который обладает антимикробной активностью и может найти применение в медицине. Известен способ получения биологически активных 7 -/2-карб6кси-2(галовдзамещенный п-оксифенил )-ацет амидо-/7оиметокси-3-(1-метил-1Нтетразол-5-илтиометил )-1-оксс1детиаЗ-цефем-4-карбоновых кислот или их функциональных производных взаимодействием соответствующего З-галоидметил-1-оксадетиацефалоспорина с 1-метил-1Н-тетразол-5-тиолом f13. Целью изобретения является получение новых антибиотиков 1-оксадетиацефалоспоринового ряда, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм. Эта цель достигается тем, что согласно способу получения 1-оксадетиацефалоспорина формулы соединение общей формулы о.% в,(1н-Со н-4-1 JJ-И хД-ЙгНа COOEg О СООВз группа, защищающая оксигруппу, такая как тетрагидропИранильная;независимо друг от друга К„ иЯ, сложноэфирная группа, защищающая карбоксигруппу, такая как п-метоксибензол ная или дифенилметильная Hal - галоген, подвергают взаимодействию с l-miaHo метил-1Н-тетразол-5-тиолом в среде инертного растворителя в присутствии связывающего кислоту средства при комнатной температуре с последу щим снятием групп, защищающих окси и карбоксигруппы, и выделением целе вого продукта. Стереохимическая конфигурация 1окса-й -лактамового антибиотика та же, что и у известных соединений. Боковая цепочка в положении 7 имеет р -конфигурацию, а 7-метокси-замести тель имеет об-конфигурацию. Асим1 {етриуеский атом углерода в боковй цепочке положения 7 предпочтительно имеет D-конфигурадию, хотя смеси D- и и-конфигураций обладают более высокой антибактериальной активностью. Соединение формулы J подавляет рост патогенных для человека и живо ных микроорганизмов, полезно н форм свободнрй кислоты или соли для лечения инфекций, вызываемых грамположительными и грамотрицатель ными микроорганизмами при парэнтеральном введении. Сбединение может быть использовано в подходящей дозировоч ной единичной форме для инъекции или может добавляться для внутривенного вливания. в различные среды . такие как физиологический солевой раствор или декстроза, для введения методом капельного внутривенного вливания. Результаты испытаний нового соединения на антибактериальную активность, проведенные на ряде микроорганизмов, показали, что значения его минимальной ингибирующей концентрации составляют 1 - 125 мкг/мл. П р им е р 1. 7-| - а1- карбокси (4-оксифенид )ацетилЗ-а1/1иноЗ -7в -метокси-8-оксо-3-5С(1-цианометил-1Нтетразол-5-ил )тиоЗ метил Т(-5-окса-1азабицикло |.2.0докт-2-ен-2-карбоновая.кислота. . , К раствору 1,62 г С 2 ммоль/ ) |d Н 4-метоксибензилоксикарбонил(4-тетрагццропиран-2-илоксифинил)ацетил амино -7 А-метоксит8-оксо-3-(хлорме-. тил.)-5-окса-1-азабицикло 4.2. 0 окт2-ен-2-карбоновой кислоты дифенилметилового эфира в 12 мл метиленхлорида, содержащего 200 мг хлористого тетра-Н-бутиламмония, добавля/ют раствор 366 мг (2-, 0.6 мм ольУ1Рцианр- метил-1Н-тетразол-5-тиола в 4 мл 0,5 н. гидроокиси натрия и 4 мл воды. Двухфазную реакционную смесь- перемешивают при комнатной температуре в течение-.X ч, после чего, органическую фазу отделяют и сушат над безводным сульфатом натрия. Осушенную органическую фазу затем хроматографируют над слоем силикагеля толщиной два дюйма (5 см) в воронке Бюхнера, используя вначале 400 мл 25%-ного этиэтацетата в метиленхлориде (по- объему) для элюирования. Продукт элюируют вместе с 25%-ным этилацетатным элюентом, который упаривают до сухого остатка. Получают 1,15 г продукта, представленного формулой Указанный продукт деэтерифнцируют следующим образом. Раствор 0,95 г (1,14 ммоль) этогс продукта растворяют в 10 мл анизола; в атмосфере азота с использованием звукового генератора и jjacTBOp охлаждают до на льдо-спиртовой ванне i К охлажденному раствору медленно каплями .на протяжении 10 мин добавляют раствор 600 мг хлористого алюминия (4,5 ммоль) в 3 мл анизола Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при и в течение 1 ч во время прогревания до комнатной температуры. Раствор, содержащий 8 мл этилацетата, 4 мл воды и 0,13 м концентрированной хлористоводородной кислоты, добавляют при перемешивании к охлажденной реакционной смеси. Образуется нерастворимый комок продукта. Добавляют ацетон для получения раствора. Органический слой отделяют и упаривают до сухого остатка при по ниженном давлении. Продукт, получаемый в виде сырой камеди, растворяют в этилацетате и раствор промывают водой и рассолом К раствору добавляют свежую порцию, воды и рН доводят .до 7,4 с помощью 5н. гидроокиси натрия. Водный слой, содержащий динатриевую соль деэтерифицированного продукта, промывают дважды этилацетатом порциями по 50 мл. К водному щелочному раствору добавляют свежий этилацетат и рй доводят до 2,3 с помощью 2О%-ной хлористоводородной кислоты при интенсивном перемешивании.. Этилацетатный слой отделяют, промывают рассолом, осушают.над сульфатом и упаривают до сухого остатка. Получают 370 мг целевого соединения в виде золотистой пены. Продукт очищают следующим образом. Загрязненный деэтерифицированный продукт (370 мг ) хроматографируют с использованием реверсивнофазной ЖВД1КОСТНОЙ хроматографии высокого давления на силикагеле с использованием 10% ацетонитрила, 2% уксусной кислот;ы, 88% воДы (по объему) в качестве элюента. Контроль хроматрграммы осуществляют с помощью УФ-спектрЬскопии. Фракции 31-40 комбинируют и упаривают для удаления ацетонитрила. Водный остаток лиофилизуют и получают 8,2 мг целевого соединения, пред-/ ставленного формулой 1 . ЯМР (90 МГц, flMCO-dj, ) (Г 3,36 .(с. 7-метокси), 4,24 (с.метилен С-3), 4,44 (м.метиновый протон боковой цепочки), 4,62 (с. метилен-С-2)у 4,96 (с. Н С-б), 5,72 (с. цианометила), 6,84 (м. фенил) и 9,08-9,24 (два с.7- Н и фенольный ОН), (млн-). Получение 1-цианометил-1Н-тетразолг-5-тиола. А. Этилазидоацетат. . к раствору 490 г (4 моль) этилхлорацетата в 1500 мл ацетонитрила добавляют 260 г {4 моль) азида натрия. Смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 20 ч. После нагреваНИя реакционную смесь выливают в 1 л воды при перемешивании в течение получаса. Органическую фазу отделяют от водной фазы и упаривают в вакууме до сухого остатка. Желтое остаточное масло растворяют в 1200 мл диэт илового Э{&ира и раствор сушат над сульфатом натрия. Упаривание диэтилового эфира в вакууме дает 391 г (выход 76%) этилазидоацетата.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-ОКСА)ЩТИАЦЕФАЛОСПОРИНА формулш 9 не iew I CBj-iJTl toea ,-«я отличающийся тем, что соединение общей формулы IЛ (lH- ionH-4-f U,. (LOOlj R. где группа, защищающая оксигруппу, такая как тетрагидропиранильная; независимо друг Ът друга Rn и R. сложноэфирная группа, защищаквдая карбоксигруппу, такая как п-метоксибензильная или дифенилметильная; НоЕ - галоген, (Л подвергают взаимодействие с 1-цианометил-1Н-тетразол-5-тиолом в среде инертного растворителя в присутствии связывакяцего кислоту средства при комнатной температуре -с последукяцим снятием групп, защищающих окси- и карбоксигруппы, и выделением целевого продукта. N0 эо ND 4 :о