Способ получения производных бензола Советский патент 1992 года по МПК C07C255/55 C07D257/04 C07C253/30 C07C255/53 

сл

с

Изобретение относится к получению производных ф-лы ВУ, где В C(R2)C(OH)-C(CORH)CH-CH C (СН)и Y 0-C6H -A-C6H4R3R4 a ,-С6-ал- кил, или гидрокси, , ОСНОН, R4 5-тетразолил, цианогруппа, которые могут быть использованы в качестве антагонистов лейкотриена. Цель - разработка способа полумения указанных соединений. Получение ведут реакцией соединения ф-лы ВХ, где В - указано выше, а X - галоид с соединением ф-лы HY, где Y - указано выше, в которой .-CN. Полученный нитрил выделяют или при необходимости обрабатывают азидом три-н- бутилолова. 1 табл.

Данное изобретение относится к способу получения новых производных бензола общей формулы

где R, R2 С С -алкил;

R 3 водород или гидрокси;

А - СО; О, СНОН; R - 5-тетразолил, цианогруппа, которые могут быть использованы в качестве антагонистов лейкотриена.

Целью изобретения является разработка способа получения новых производных бензола, которые проявляют более высокую активность.

Пример 1. 1- 2-Гидрокси-З- пропил-4-(4-Јз-(1Н тетразол-5-ил) бензоил феноксиуметил фенилч-этанон.

А. Получение 3-цианобензоилхлорид.

Смесь 50 г 3-цианобензойной кислоты и 100 мл тионилхлорида перемешивали в течение ночи в 500 мл метилен- хлорида. Растворитель и избыток тионилхлорида удаляли в вакууме с получением 55,3 г сырого целевого продукта, который был использован без дальнейшей очистки.

Вычислено, % . С 58,03; Н 2,44; N 8,46.

CgH4ClNO

Найдено, %: С 58,24; Н 2,61; N 8,26.

VI

сл о

4 Ю О

Ы

B.Получение 4-/3 цитюбензоил/ анизола.

В атмосфере азот..) 1Ь,5 г 3 циано Ьензоилхлорида добавили к 80 мл метиленхлорида. Температуру довели

до 0°С с помощью ледяной Ьани и поддерживали в холодном состоянии в течение добавления 20 г хлорида алюминия частями, К реакционному раст- вору добавили 10,8 г анизола в 20 мл метиленхлорида. Температуру смеси подняли до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Смесь влили в смесь воды с льдом и соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Слои разделили, и органический слой промыли водой, сушили и концентрировали в вакууме. Остаток перекристаллизовывали из смеси толуол/гексан к которой добавили небольшое количество этилацетата, с получением 7,7 г целевого соединения с температурой плавления 85 88°С.

Вычислено, %: С 75,94; Н 4,67; N 5,90.

С Ц N02.

Найдено, %: 75,88; 4,83; 5,99.

C.Получение А-(3-цианоЬензоил)- фенола.

К раствору 7 г 4-(3-цианобензоил) анизола в 75 мл метиленхлорида добавили 11,8 г хлористого алюминия. Реакционную смесь перемешивали в те- чение ночи при комнатной температуре и затем нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 24 ч. Охлажденную реакционную смесь влили в смесь воды с льдом и соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Слои разделили и органической слой промыли водой, сушили и концентрировали в вакууме. Остаток (кристаллизовали из смеси толуол/гек- сан с небольшим количеством этилацетата, с получением 5,3 г целевого интермедиата с температурой плавления 153 - 157°С.

Вычислено, %: С 75,33; Н А,Об; N 6,27.

С (()нчЮ2Найдено, %: 75,10; Ц,07; 6,22.

D,- Получение 1 - 2-гидроокси-З- пропил-4 (3-цианобензоил)-фенокс метил}фенил этанона

1,9б г трет-бутоксидэ реалия перемешивали при комнатной температуре

в атмосфере азота в 50 мл этанола. Добавили пять грамм интермедиа а из примера, после чего добавили 3,39 г 4-ацетил-3 гидрокси-2-пропил- оензил хлорида и 2,25 г иодида натрия. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней. Добавили 20U мл воды, раствор подкислили соляной кислотой, и после 2 ч получившийся осадок извлекали фильтрованием. Твердое вещество растворили с этилацетатом, сушили и концентрировали в вакууме. Остаток растворили в толуоле, содержащем небольшое количество этил- ацета Та и добавили гексан. Получившийся осадок извлекли фильтрованием и очистили высокоэффективной жидкостной хроматографией, на колонке с си- ликагелем элюируя смесь 9:1 толуол/ /этилацетат, с получением 3,6 г целевого интермедиата с температурой плавления 146 - 148°С.

Вычислено, %: С 75,72; Н 5,61; N 3,38.

CaoH23NO/f

Найдено, %: 76,34; 5,79; 3,46.

Е. Получение 1 -Г2-гидрокси-3 про- пил-4- 4- 3-(1Н-тетразол-5-илЭбен- зоил фенокси| метил фенил -этанона.

Смесь 3,5 нитрила 13,8 г азида три-н-б утилолове нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в глиме в течение 3 дней. Ох-- лажденную реакционную смесь влили в подкисленную воду с льдом и перемешивали в течение 1 ч. Смесь экстрагировали этилацетатом, и органический слой промывали водой, сушили и концентрировали в вакууме. Очистка с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии на силикагеле с элюиро ванием смесью 9:1 метиленхлорид/-мета нол, к которой добавлено 0,5% уксусной кислоты, привела к получению 2,5 г целевого продукта с температурой плавления 208 - 214°С. Перекристаллизация из смеси этилацетат/ /гексан привела к получению вещества со следующими характеристиками.

Вычислено, %: С 68,41; Н 5,30; N 12,27.

С2йН24Н404

Найдено, %: 63,18; 5,4«; 12,13.

Примеры 2-5. Следующие соединения были получены из соответствующих нитрилов по методике примера IE:

Вычислено, X: С bb,1; H 5,30; N 12,27.

c2eH24N4°

Найдено, %: b«,38; 5,5Ь; 11,70.

152 - 155°С.

Вычислено, %: С 68,11; Н 5,72; N 12,22.

C26 IZ6N4°4

Найдено, %: 68,2k; 6,00; 11,92.

Анализ для С25 К : Рассчитано: С 67,55; Н 5,; N 12,60.

Найдено : 67,67; 5,72; 12,38.

Анализ для .

Рассчитано: С 67,55; Н 5,АА; N 12,60.

Найдено: 66,35; 5,72; 11 ,9.

Антагонизм к лейкотриенам был продемонстрирован с помощью следующей методики испытания:

Самцы свинки Hartley guinea весом 200.- 50 г были умерщвлены декапита цией.Часть концевой подвздошной кишки удалили, кишечную полость прочистили и ткань разделили на сегменты длиной 2,5 см. Эти образцы были помещены в 10 мл бани для ткани, содержащие бикарбонатный раствор Кребса следующего состава в моль/л: КС1 4,6, , 2Н20, 1,2, КН2РСЦ, 1,2, MgS04, 7H20, 1,., NaCl 118,2 NaHC03, 24,8, и декстроза, 10,0. Жид кость бани поддерживали при температуре 37°С и аэрировали 95 процентным кислородом и 5 процентным С02. Кроме того, для уменьшения спонтанной активности образцов добавили буферный раствор, содержащий 1.10 М атропина

Изометрические измерения были сделан t

с помощью трансдьюсера силового сме

1750 t20

шения Grass FT03C и были зарегистрированы на полиграфе Grass как изменение силы в граммах. На ткани Оыпа применено пассивная силяО,5 г. После периода уравновешивания были получены отдельные субмаксимальные контрольные отклики на чистый LTD. После пяти минут экспозиции подвздошной кишки к экспериментальному лекарству контрольная концентрация LTD была добавлена к бане с тканью. Реакцию отклика подвздошной кишки на LTD в присутствии лекарства сравнили с реакцией отклика в отсутствие лекарства. Были получены различные степени антагониза LTD с использованием 2 - k различных концентрацией экспериментального соединения на образце подвздошной кишки. С помощью линейной регрессии концентрация антагониста, требуемая для 50% ингибирования LTD4 ( -log ) ыла интерполирована из этих данных.

Процент ингибирования LTD, обусловленный контракциями подвздошной кишки, представлен в таблице.

Известные аналоги по структуре и назначению имеют эффект ингибирования 11 - 100 % при концентрации 3«Ю бмоль/л и 15 - 92% при ЫО моль/л, т.е. при более высокой концентрации, при этом их отрицательный логарифм (-log 156) находится в интервале 5,7 - 7,2 против 7,08 - 8,58 для полученных согласно предложенному способу соединений. Соединения формулы относятся к средней по токсичности группе соединений и являются более активными антагонистами LTD,4eM известные аналоги.

Формула изобретения

Способ получения производных бензола общей формулы

R,C

СНоО

К

(

RЈ - С,-С6 алкил; Rз - водород или гидрокси; А - СО, О, СНОН;

7 175СЙ20

R - 5 тетрпзолил, цианогруппа,

отличающийся тем, что соединение общей формулы

О II

НО R2

где X - галоил;

R,, R имеют указанные значения, где R, R имеют указанные значения,

подвергают взаимодействию с соедине- выделяют или, при необходимости, обнием общей формулы

Примечание. Отрицательный логарифм концентрации, дающей

Ь0%-ингибирования LTD.

НО-О-А-О.

-/ I- /

СМ

где А имеет указанное значение, полученный при этом нитрил общей формулы

т

CHjjH ч

A-QL

CN

НО R,

рабатывают азидом три-н-бутилолова.