Способ получения 7,16-диокса-2-аза-10-О-кладинозил-12-О-десозаминил-4,5-дигидрокси-6-этил-3,5,9,11,13,15-гексаметилбицикло @ 11,2,1 @ гексадека -1(2)-ен- 8-она Советский патент 1988 года по МПК C07H17/08 

CM

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения полисинтетического макролидного антибиотика эритромицина серии А формулы с

снСНз,2

N(CH5)2

YS

НО

о

..

у

СНз/1..-0

т ° ок

СН;

Цель изобретения - увеличение выхода целевого продукта и упрощение процесса путем использования нового промежуточного продукта - оксимди- хлоргидрата эритромицина, который получают оксимированием эритромицина А в кислой среде.

Пример 1. Дигидрохлорид ок- сима эритромицина А,

К раствору эритромицина А (666 г; 0,907 моль) в метаноле (3330 мл) добавляют при перемешивании гидрок-i силамин гидрохлорид (312 г; 4,489 мол и карбонат натрия SiCC (79,5 г, 0,745 моль) и кипятяу реакционную смесь в течение 10 ч с обратным холодильником. Горячую реакционную смесь фильтруют (рН 5,8), осадок несколько раз промьгоают горячим метанолом и соединенные метанольные фильтраты концентрирун)т до 1 /3 исходного объема упариванием при пониженном давлении. Реакционную смесь оставляют на 24 ч для кристаллизации, осажденный кристаллический продукт фильтруют, промывают холодным метанолом и высушивают при комнатной температуре в вакуумной сушилке. Получают 570 г (76,4%) дигидрохлорида оксима эритромицина А. Т.пл. 140-145°С. 1° - 50,29°(1%,СН,ОН).

ИК (КВг): 1725(,лактон) и 1639 см- (С N).

Н ЯМР (JtMCO-d): 2,67 чнм (с,6Н, -N/CH /i).

рК 7,3 (диметилформамид --вод а, 66%).

RC 0,41 (втор.бутанол-- нитроме- тан - этила1сетат - вода 6:3:2:2)

Вычислено,%: С1 8,63.

Найдено,%: С1 8,08.

с

10

15

20

25

.. ) 40

45

50

П р и м е р 2. Дигидрохло1)ид оксима эритромицина А (способ В),

Из смеси, содержащей 666 г (0,907 моль) эритромицина А, растворенного в 3330 мл метанола, 312 г (4,489 моль) гидроксиламиногидрохло- рида и 321 г (1,626 моль) карбоната Рария по примеру I выделяют 563 г (75,5%) продукта, который имеет те же физико-химические константы.

Приме р 3. 7,6-Диокса-2-аза- 10-0-кладинозил-12-0-десозаминил-4, 5-дигидрокси-б-этил-3,5,9,1 1 ,, 1 3, 1 5- гексаметилбицикло l1,2,1J гексадека- 1 (2)-ен-8-она.

Растворы п-толуол сульфохлорида (2,32 г; 0,0122 моль) в ацетоне (20 мл) и NaHCO (2,55 г, 0,0303 моль) в воде (60 мл) добавляют по каплям в течение 30 мин при температуре от О до 5°С в суспензию 5,0 г (0,00608 моль) дигидрохлорида оксима эритромицина А в ацетоне (50 мл). Реакционную смесь перемешивают еще 3 ч при той же температуре, ацетон выпаривают при пониженном давлении, и к получившейся водной суспензии добавляют 0 мл хлороформа (рН-7,3), а затем рН доводят до 5,5 подкисле- нием 2 NHC1. Слои разделяют, и водный слой дважды экстрагируют хлороформом (10 мл). Экстракцию повторяют при рН 6,0 (3 х 10 мл) и рН 8,0 (3 X 20 мл), и соединенные экстракты высушивают над и выпаривают досуха, при рН 8,0 вьщеляют 3,3 (74,3%) хроматографически гомогенного продукта с R.J. 0,22 (н-бута- нол - уксусная кислота - вода 4:1:5). Т.}1л.128-131 С.

ИК (CHCl): 1725 (,лактон) и 1705 см - ();

ЯМР (CDClj): 178,1 (с„С-8); 163,9 (с,С-1) и 87,3 чнм (с,С-13). М 730. .

П р и м е р 4. 7,16-Диокса-2-аза- 10-0-кладинозил-12-0-десозаминил- 4,5-дигидрокси-6-этил-3, 5, 9, 1 ,1 3, 15-гексаметилбицикло 11,2,13гексаде- ка-1(2)-ен-8-он (способ 3).

К суспензии цигидрохлорида оксима эритромицина А (5,0 rj 0,00608 моль) в ацетоне (50 мл) добавляют тризтиламин (3,074 г, 0,03074 моль), а затем по каплям при переме1чив нии при температуре от О до 5°С R течение 30 мин добавляют раствор п-толуолсульфохлорнда (2,32 г; 0,01216 моль) в ацетоне (20 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при той же температуре и оставляют на 24 ч при комнатной температуре. Ацетон выпаривают при пониженном давлении, оставшийся осадок суспендируют в 50 мл воды и 10 мл хлороформа (рН 7,7) и экстрагируют градиентной рН экстракцией хлороформ при рН 5,5 (3 х X 10 мл) и при рН 8,0 (3 X 20 мл). После высушивания соединенных органических экстрактов над К,,СОз и выпаривания хлороформа при рН 8,0 получают 2,94 г (66,1%) продукта с теми же физико-химическими константами, что приведены в примере 3.

П р и м е р 5. 7,16-Диокса-2-аза- 10-0-кладинозил-12-0-десозаминил- 4,5-дигидрокси-6-этил-3,5,9,11,13, 15-гексаметилбицикло 11,2,1 гексаде- ка-1(2)-ен-8-он (способ 5).

Используя в качестве исходного продукта 5,0 г (0,00608 моль) ди- гидрохлорида оксима эритромицина А, суспендированного в ацетоне (50 мл), 7,35 г (0,0243 моль) п-иодбензол- сульфохлорида, растворенного в 70 мл ацетона, и 10,22 г (0,122 моль) NaHCOj, растворенного в 210 мл воды, получают и выделяют по примеру 3 2,98 г (66,9%) продукта с теми же физико-химическими константами, что приведены в примере 3.

П р и м е р 6. 7,16-Диокса-2-аза- 10-0-кладинозил-12-0-десозаминил- 4,5-дигидрокси-б-этил-З,5,9,11,13, 15-гексаметилбицикло 11,2,1 гекса- дека-1(2)-ен-8-он (способ 6).

Используя в качестве исходного продукта 5,0 г (0,00608 моль) ди- гидрохлорида оксима эритромицина А, суспендированного в 50 мл ацетона, 2,84 г (0,0122 моль) п-ацетамино- бензол сульфохлорида, растворенного в 180 мл смеси ацетон-вода (1:1) и 2,55 г (0,0304 моль) NaHCD,, растворенного в 90 мл воды, получают и выделяют по примеру 3 2,73 г (61,4%) продукта с теми же физико- химическими константами, что приведены в примере 3.

П р и м е р 7. 7,16-Диокса-2-аза- 10-0-кладинозил-12-0-десозаминил- 4,5-дигидрокси-б-этил-З,5,9,П,13, 15-гексаметилбицикло 11,2,1 гексаде- ка-1(2)-ен-8-он (способ 7).

К раствору эритромицина А (55,6 г; 0,076 моль) в метаноле (280 мл) при перемешивании добавляют гидроксил- ,

аминогидрохлорид (26,01 rjO,373 моль) и карбонат натрия SiCC (6,62 г; 0,062 моль), после чего раствор поддерживают при температуре кипения в течение 1В ч с обратным холодильНИКОМ. Метанол отделяют дистилляцией при пониженном давлении (примерно 2/3 объема), и концентрированную реакционную суспензию оставляют кристаллизоваться в течение 24 ч при

температуре от О до , отфильт- ровывают и промывают холодным метанолом. Полученный кристаллический продукт (52,7 г) суспендируют в ацетоне (525 мл), реакционную суспензию охлаждают до температуры от О до 5°С, после чего в реакционную смесь добавляют по каплям при перемешивании п-толуолсульфохлорид (24,4 г; 0,128 моль), растворяют в ацетоне

(210 мл) и смешивают с раствором NaHCO, (21,5 г; 0,526 моль) и в воде (630 мл). Реакционную смесь перемешивают еще 3 ч при той же температуре, ацетон вьшаривают и продукт выделяют градиентной рН экстракцией по примеру 3. Выход составляет 34,7 г (62,2%), и продукт показьюает те же физико-химические константы, что приведены в примере 3.

Пример8. 7,16-Диокса-2-аза- 10-0-кладинозйл-12-0-десозаминил- 4,5-дигидрокси-б-этил-З,5,9,11,13, 15-гексаметилбицикло |1,2,1 гекса- дека-1(2)-ен-8-он (способ 8).

Дигидрохлорид оксима эритромицина А (30,7 г), полученный по примеру 7, суспендируют в ацетоне (470 мл) и воде (200 мл), охлаждают от О до , после чего к полученной суспензии при перемешивании в течение 1 ч добавляют порциями твердый п-аце- тиламинобензолсульфохлорид (17,3 г; 0,07403 моль) и NaHCO (15,6 г;. 0,186 моль), растворенный в воде

(230 мл). Реакционную смесь-переме- шивают в течение 3 ч при той же температуре, ацетон выпаривают, и продукт вьщеляют по примеру 3. Выход 16,0 г (56,01%).

Пример9. Дигидрохлорид эритромицина оксима А.

Исходя из 55,6 г (0,076 моль) эритромицина А, растворенного в метаноле (280 мл), 15,7 г (0,226 моль) Гидроксиламиногидрохлорида и 1,6 г (0,015 моль) карбоната натрия (рН реакционной смеси 5,5), по примеру 1 получают 30,0 г (48,3%) дигйдро- хлорида эритромицина оксим А с теми же физико-химическими данными, что и в примере 1.

Примерю. Дигидрохлорид эритромицина оксима А.

Исходя из 44,4 г (0,06 моль) эритромицина А, растворенного в 225 г метанола, и 4,2 г (0,06 моль) гид- рок силаминогидрохлорида (рН реакционной смеси 6,3), по примеру 1 получают 23,6 г (47,5%) дигидрохлорида эритромицина оксима А с теми же физико-химическими данными, что и в примере 1,

Пример 1 К Дигидрохлорид эритромицина оксима А.

Исходя из 44,4 г (0,06 моль) эритромицина А, растворенного в метаноле (225 мл), и 12,6 г (0,181 моль) гидроксиламиногидрохлорида (рН реакционной смеси 5,0) получают способом по примеру 1 22,5 г (45,2%) дигидрохлорида эритромицина оксима А с теми же физико-химическими данными, что и в примере 1,

Пример 12, Дигидрохлорид эритромицина А.

Исходя из 55,5 г (0,075 моль) эритромицина А, растворенного в метаноле (280 мл), 12,6 г (0,181 моль) гидроксиламиногидрохлорида и 4,0 г (0,057 моль) карбоната натрия (рН реакционной смеси 6,5), по примеру 1 получают 29,6 г (47,7) дигидрохлорида эритромицина оксима А с теми же

физико-химическими данньми, что и в примере 1.

Формула изобретения

Способ получения 7,16-диокса-2- аза-IО-О-кладинозил-12-0-десозаминил- 4,5-дигидрокси-6-этил-3,5,9,11,13, 15-гексаметилбицикло 11,2,13гексаде- ка-1(2)-ен-8-она формулы

CHj

но

N

М1СНз)2 ,

S

О СНз

н

HjCO СНз

отличающийся тем, что

с целью увеличения выхода целевого продукта и упрощение процесса, дигид- рохлорид оксима эритромицина А, полученный оксимированием эритромицина А 1-5 молярным избытком хлоргидрата гидроксиламина в присутствии 0-2 молярного избытка карбоната натрия или бария в метаноле при температуре кипения и рН реакционной смеси 5,0-6,5, подвергают перегруппировке Бекмана 2-4 молярным избытком п-толуолсульфохлорида, п-ирдбензол- сульфохлорида или п-ацетиламинобен- золсульфохлорида в присутствии 2-8 молярного избытка бикарбоната натрия

или триэтиламина при 0-5 С в смеси ацетона и воды.

Изобретение касается Сахаров и, в частности, получения 7,16-диокса- 2-аза-10-0-кладинозил-12-0-десозаминил-4,5-дигидрокси-б-этил-3,5 ,.9,11, 13,15-гексаметилбицикло l1,2, l reKca- дека-1(2)-ен-8-она - полусинтетического макролидного антибиотика эритромицина серии А. Цель изобретения - увеличение выхода целевого продукта, и упрощение процесса. Целевой продукт получают оксимированием эритромицина А 1-5-молярным избытком хлор- гидрата гидроксиламина в присутствии 0-2-молярного избытка или ВаСО J в метаноле при кипении и рН среды 57-6,5. Полученный дигидро- хлорид оксима эритромицина А подвергают перегруппировке Бекмана с по- мощью 2-4-молярного избытка п-толу- олсульфокислоты, п-иодбензосульфохло- рида или п-ацетиламинобензолсульфо-. хлорида в присутствии 2-8-молярного избытка бикарбоната натрия или три- этиламина при 0-5 С в водно-ацетоновой среде. Выход целевого продукта 74,3%, т.пл. 128-131°С. (У)