Способ получения металлических комплексов производных эритромицина А с двухвалентными металлами С @ , Z @ , С @ , N @ или С @ в соотношении 2:1, проявляющих бактерицидную активность Советский патент 1990 года по МПК C07F1/08 A61K31/295 A61K31/315 A61P31/04 

Изобретение относится к способу получения новых металлических комплексов производных эритромицина А с двухвалентными металлами Си, Zn, Co, Ni или Са в соотношении 2:1, проявляющих бактерицидную активность, и которые могут быть использованы в медицине. Структура целевых продуктов не установлена.

Цель изобретения - синтез новых соединений, проявляющих более высокую бактерицидную активность по сравнению с известными соединениями.

Комплексы металлов N-метил- 1-аза- -10-деоксо-10-дигидроэритромицина А и

11-аза-10-деоксо-10-дигидроэритроми- цина А растворимы в метаноле, этаноле, ацетоне, хлороформе, метиленхлориде, бензоле и диметилформамиде, когда в п-гексане, петролейном эфире и воде они не растворяются.

Комплексы Си N-метил-11-аза-10- деоксо-10-дигидроэритромицина Аи 11- аза-10-деоксо-10-дигидроэритромици- на А (примеры 1 и 7) имеют широкий максимум в ультрафиолетовом диапазоне около 280 нм, а в видимой области около 485 нм (этанол), в то время как комплексы Со (примеры 4 и 9) име-- ют слабый, широкий максимум около

ю

ИвА

оэ

ы

655 нм в видимой области спектра (метанол). Была испытана бактерицидная активность целевых продуктов по сравнению с эритромицином А. Бактерицидная активность целевых продуктов по отношению к Sarcina lutea A iCC 9341 (U/Mg) no сравнению с исходным эритромицином А следующая, Е/мг (Е: эритромицин А; rN-метил-11-аза-10-деоксо-10-дигидро- Эритромицин-А; &HL : 11 аза-10-де- оксо-10-дигидроэритромицин А):

910 834 852 849 852 856 495 530 435 500 517

LD 50 всех полученных продуктов более 3000 мг/кг.

Как видно из данных, целевые продукты проявляют более высокую бактерицидную активность чем исходный лиганд.

Пример 1 (способ А). 0,749 г К-метил-11-аза-10-деоксо-10-дигидро- эритромицина А взвешивают в стеклянном стакане емкостью 100 мл и при добавке 1 н. (моль/л)НС1 в 50 мл во- |ды (0,02 моль/л раствора) при перемешивании растворяют (рН примерно 6). Затем добавляют 0,086 г СиС12-2Н20 (0,01 моль/л раствор, в расчете на ) и при перемешивании порциями смешивают с 0,1 н. (моль/л) NaOH вплоть до рН 8,5. Реакционную смесь перемешивают 2 ч при поддержании постоянного значения рН (рН стациониро- вание), фиолетового цвета осадок отссывают, промывают трижды по 10 мл водой, высушивают и получают 0,64 г продукта (81,8%).

Си-анализ (полярографический ме- тод, 0,1 н. (моль/л) НС1, Е /(ч - -О,25V согласноFCE (насыщенный каломельный электрод): рассчитано 4,07%, найдено 4,1%.

Активность: 834 Е/мг Sarcina lutea ATCC 9841.

П р и м е р 2 (способ Б). В 30 мл 0,02 М раствора N-метил-П- аза-10-деоксо-10-дигидроэритромици-

Q

5

0

5

0

5 0 5 Q

5

на А в 60%-ном метаноле растворяют 0,086 г СиС1,2 2Н20 (0,01 М раствор в расчете на Си + 4) и после установления рН 8,5 с помощью 0,1 н. (моль/л) NaOH перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении примерно до половины объема, отсасывают фиолетового цвета осадок, промывают трижды по 10 мл во-, дои, высушивают и получают 0,62 г продукта (79,3%).

Анализ продукта идентичен таковому примера 1.

П р и м е р 3. Поступают описанным в примере 1 образом, с единственным различием в том, что вместо СиС12 добавляют 0,068 г ZnCl и поддерживают рН 8,6. Получают 0,61 г белого цвета продукта (77,9%).

Zn-анализ (атомно-абсорбционной спектрально-фотометрический метод): рассчитано 4,18%; найдено 4,5%.

Активность: 852 Е/мг Sarcina lutea ATCC 9341.

П р и м е р 4. Поступают как описано в примере 1, с единственным различием в том, что вместо CuCl добавляют 0,118 г и поддерживают рН 8,6. Получают 0,63 г продукта светло-зеленого цвета (80,7%).

Co-анализ (полярографический метод, 0,1 н. (моль/л) НС1 - 0,1 н. (моль/л)КС1 (1:25), Е -1,60 V согласно SCE): рассчитано, 3,79%; найдено, 4,1%.

Активность: 849 Е/мг Sarcina lutea ATCC 9341.

П р и м е р 5. Поступают как описано в примере 1, с единственным различием в том, что вместо СиС1г добавляют 0,119 г NiCl2-6H20 и поддерживают рН 8,6, Получают 0,62 г (79,6%) продукта светло-зеленого цвета.

Ni-анализ (полярографический метод, 0,1 н. (моль/л) НС1 - 0,1 н. (моль/л) КС1 (1:25), Е /2 1,55 V согласно SCE (насыщенный каломельный электрод): рассчитано, 3,77%, найдено, 4,3%.

Активность: 852 Е/мг Sarcina lutea ATCC 9341.

П р и м е р 6. Поступают как в примере 1, с единственным различием в том, что BMedTO CuCl2 добавляют 0,074 г СаС12 12НйО и поддерживают

рН 8,6. Получают 0,60 г (77,9%) белого цвета продукта.

Са-анализ (атомно-абсорбционный спектрально-Фотометрический метод): рассчитано, 2,60%, найдено, 3,3%.

Активность: 856 Е/мг Sarcina lutea ATCC 9341.

Пример. Поступают как в примере 1, с тем различием, что вме то N-метил-11-аза-I0-деоксо-10-ди- гидроэритромицина А взвешивают 0,735 г 11-аза-10-деоксо-10-дигидро- эритромицина А и поддерживают рН 9,0. Выделяют 0,62 г фиолетового цвета продукта (80,8%).

Си-анализ (полярографический метод, 0,1 н. (моль/л) НС1): рассчитано, 4,14%; найдено, 4,4%.

Активность: 495 Е/мг Sarcina lutea ATCC 9341.

Примерв Поступают как описано в примере 2, с тем различием, что вместо N-метил-1 1 -аза-1 0-деоксо- Ю-дигидроэритромицина А взвеша- вают 0,735 г 1 1-аза-Ю-деоксо-Ю- дигидроэритромицина А и вместо СиС1 используют 0,068 г ZnCl2 и поддерживают рН 10,0 в течение 3 ч. Выделяют 0,53 г (69,0%) белого цвета продукта.

Zn-анализ (атомно-абсорбционный спектрально-фотометрический метод): рассчитано, 4,10%; найдено, 4,6%.

Активность: 530 Е/мг Sarcina lutea ATCC 9341.

Пример 9. Поступают как описано в примере 4, с тем различием, что вместо N-метил-11-аза-10-деок- со-10-дигидроэритромицина А взвешивают 0,735 г 1 1-аза-Ю-деоксо-Ю- дигидроэритромицина А и поддерживаю рН 10. Выделяют 0,54 г (70,6%) продукта светло-зеленого цвета.

Co-анализ (полярографический метод, 0,1 н. (моль/л) НС1 -0,1 н. (моль/л) КС1): рассчитано, 3,72%J найдено, 4,1%.

Активность: 435 Е/мг Sarcina lutea ATCC 9341.

Пример 10. Поступают как опсано в примере 9, с единственным различием в том, что вместо СоС1 2 добавляют 0,118 г NiCl2-6K20. Выделяют 0,56 г (73,2%) светло-зеленого цвета продукта.

Ni-анализ полярографический метод, 0,1 н. (моль/л) НС1 - 0,1 н.

(моль/л) КС1): рассчитано, 3,70%; найдено, 4,1%.

Активность: 500 Е/мг Saricina lutea ATCC 9341.

Пример 11. Поступают как описано в примере 9, с единственным различием в том, что CoCl Ј добавляют 0,074 г . Выделяют 0,52 г (68,9%) белого цвета продукта.

Са-анализ (атомно-абсорбционный спектрально-фотометрический метод): рассчитано, 2,55%; найдено, 3,0%.

Активность: 517 Е/мг Saricina lutea ATCC 9341.

Формула изобретения

Способ получения металлических комплексов производных эритромицина А формулы

25

Нз /СНз

N

°HX

HiC

о

СН3

о он

Н3СО СН3

35

5

0

5

0

la R - СНЭ Ib R - Н

с двухвалентными металлами Си, Zn, Со, Ni или Са в соотношении 2:1, проявляющих бактерицидную активность, отличающийся тем, что N-метил-11-аза-10-деоксо-10-дигидро- эритромицина А формулы 1а, или 11- азо-10-деоксо-10-дигидроэритромицин А формулы Ib непосредственно или после обработки соляной кислотой, в результате которой получают соответствующий гидрохлорид, подвергают взаимодействию с галоидной солью соответствующего металла в молярном соотношении 2:1 в водной в случае использования гидрохлорида или водно-спиртовой среде при комнатной температуре и при рН 8,5 - 10,0, поддерживаемой добавлением щелочи,.с последующим удалением спирта при пониженном давлении и выделением целевого продукта фильтрованием.

Изобретение относится к элементоорганическим соединениям, в частности к N-метил-11-аза-10-диоксо-10-дигидроэритромицину А или 11-азо-10-диоксо-10-дигидроэритромицину А с двухвалентными металлами CU, ZN, CO, NI или CA в соотношении 2:1, проявляющим бактерицидную активность. Цель - выявление более активных соединений. Получение ведут из соответствующего указанного соединения непосредственно или после обработки HCL, в результате которой получают соответствующий гидрохлорид, подвергают взаимодействию с галоидной солью соответствующего металла в молярном соотношении 2:1 в водной в случае использования гидрохлорида или водно-спиртовой среде при комнатной температуре и при PH 8,5 - 10,0, поддерживаемой добавлением щелочи, с последующим удалением спирта при пониженном давлении и выделением целевого продукта. 1 табл.