Способ получения алкиловых эфиров 4-алкокси-3-пирролин-2-он-1-ил-уксусной кислоты Советский патент 1989 года по МПК C07D207/26 

Описание патента на изобретение SU1468412A3

1

Изобретение относится к области получения новых производных 3-пирро- ЛИН-2-ОН- -ш1-уксусной кислоты, а именно алкиловых эфиров 4-алкокси- -З-пирролин-2-он-1-ил-уксусной кислоты общей формулы

R,0

та.

N о I

СН2С00112

где R - С,-С -алкил; R - ал- кил или бензил, которые могут быть использованы в качестве промежуточных продуктов в синтезе 4-окси-2-оксипирролин-1-ил-ацетамида, действующего на функции головного мозга.

Цель изобретения - разработка на основе известньгх приемов способа получения новых промежуточных соединений, позволяющих достаточно просто получить продукт, обладающий ценным фармакологическим свойством.

Пример I .

А. Получение метилового эфира

4-хлор-3-метокси-2Е-бутеновой кисло ты.

31,0 г (0,2 моль) метилового эфира 4-хлорацет-уксусной кислоты смешивают с 106,0 (1,0 моль) триметило- вого эфира ортомуравьиной кислоты. В, атмосфере аргона с-перемещиванием добавляют 30,0 г ионообменной смолы

ssl.

Амберлита 15, Реакционная температура поднимается (40 С) с бурным выделением газа. Смесь перемешивают в течение 5 ч, после чего тонкослойная хроматограмма показывает отсутствие исходного вещества. Затем фильтрацие отделяют массу от ионообменной смолы и перегоняют ее в вакууме водоструйного насоса. К дистилляту добавляют 1,0 г моногидрата р-толуолсульфокис- лоты и медленно нагревают до 150 С с отгонкой метанола. Реакционнуюмассу затем перегоняют под вакуумом водоструйного насоса,

Получают 24,7 г бесцветной жидкости с т.кип, 93 С.

ЯМР-спектр (CDC1,) S г 5,16 (с, 1Н)| 4,67 (с, 2Н)5 3,73 (с, бН).

Вькод 75%,

Б. Получение -4-метокси-3 пирро- лин-2-она.

К 32,9 г (0,2 моль) метилового эфира 4 хлор-3-метокси-2Е 6утековой кислоты добавляют 82,0 г (1,2 моль) 25%-ного водного раствора Шд к с интенсивным перемешиванием нагревают до 80°С. Массу перемешивают еще 1 ч, после чего ей дают остыть до комнатной температуры. Водный раствор экст рагируют 4 раза метиленхлоридом (по мл). После высушивания органической фазы сульфатом натрия отфильтровывают и упаривают. Остаток в горячем состоянии перекристаллизовывают из 120,, О мл толуола.

Получают 1659 г белого кристаллического продукта с т.пл, 132-133 С.

ЯМР-спектр (CDClj)S г 6,92 (широкий с, 1Н); 5,07 (с, 1Ы); 3,93 (с, 2Н); 3,82 (с, ЗН).

Выход 74,8%.

В. Получение этилового эфира 4- -метокси-3-пирролин-2-он-1-ил-згксус- ной кислоты.

11,3 г (0,1 моль) 4-метокси-З- -пирролин-2-она и 2,2 г (О,137 моль) этилового эфира бром-уксусной кислоты (95%-ной) взвешивают в 150,0 мл ацетонитрила, При 0°С к взвеси добавляют 4,1 г- (0,137 моль) 80%-ного гидрида натрия. Затем реакционному раствору дают нагреться до комнатной температуры, после чего его перемешивают 90 мин. После упаривания растворителя взвешивают остаток в 150,0 мл ледяной воды и взвесь 4 раза экстрагируют метИленхлорядом (по 400,0 мл). После обычной п ереработки

o

0

5 0

о

5

0

5

к указанному остатку добавляют 100,0 мл петролейного эфира (50-70 С) и смесь в течение ночи хранят в холодильнике. Выкристаллизовавшийся продукт собирают на нутче и высушивают под высоким вакуумом. Получают 19,6 г желтоватого продукта с т.пл. 55-58°С.

Выход 98,5%.

ЯМР-спектр (CDCl) 5 : 5,11 (с, 1Н); 4,69 (KB, I 7,0 Гц, 2Н); ii,66 (с, 2Н); 3,99 (3, 2Н)| 3,83 (с, ЗН); 1,28 (т, I 7,0 Гц, ЗН),

Масс-спектр (70 эв) m/z 199 (М , 25); 126 (100),

Пример 2,

А, Получение 4-метокси-З-пирро- лин-2-она.

Раствор 63,3 г (0,409 моль) метилового эфира 4-хлорацет-уксусной кислоты оклаждают до , Затем в течение 10 мин к нему добавляют 2,0 г (0,02 моль) концентрированной серной кислоты. Потом массу перемешивают 5 ч при комнатной теьшературе, после чего отгоняют летучие продукты под вакуумом 25 мбар. Остаток нагревают 2,5 ч при 125°С и 100 мбар. За это время отгоняется 1055 г метанола. Остаток в течение 1,75 ч при 64-68 С по каплям добавляют к раствору 145,6 г (17%-ного) концентрированно- го раствора Nll в 83,7 г ледяной воды.

По завершении добавления реакционный раствор перемешивают 45 мин при 65 С. Затем, его охлаждают до комнатной температуры и экстрагируют непрерывно (12 ч),300 мл метиленхло- рида. Метиленхлоридньш раствор высушивают сульфатом натрия и отфильтровывают. После вЬ(Шаривания раствора под вакуумом перекристаллизовывают кристаллический остаток на 150 мл толуола в горячем состоянии.

Получают 40,8 г белого кристаллического продукта с т.пл, 130-132°С (содержание (ГХ) 99,0%). Это соответствует выходу 87,4%.

Б, Получение этилового эфира 4- -метокси-3-пирролин-2 Он-1-ил-уксусной кислоты.

4, 27 г 4 -метокси-3-пирролин-2-она и 8,30 г зтилового афира бром-уксусной кислоты растворяют в 50 мл диме- тилформамида, При 0°С в течение 20 мин с хорошим перемешиванием и в атмосфере аргона к раствору тремя

51

порциями добавляют 1,41 г гидрида натрия.

После реакционного периода в 90 мин при О С к массе добавляют раз бавленную соляную кислоту до установления нейтральной реакции. Затем упаривают растворитель под вакуумом. Остаток растворяют в 50 мл ледяной воды и экстрагируют 2 раза метилен- хлоридом (по 50 мл). Органическую фазу высушивают сульфатом натрия и упаривают в ротационном испарителе под вакуумом. Остаток медленно выкристаллизовывается при комнатной тe fflёpaтype. Получают 8,0 г продукта с т.пл. 54-55 .С с содержанием согласно ГХ 90,8%. Это соответствует 7, 26 г 100%-ного продукта и вькоду 97,4%.

Пример 3. Получение метило- вого эфира 4-метокси-3-пирролин-2-он- -1-ил-уксусной кислоты.

Аналогичным образом, исходя из 4-метокси-3-пирролин-2-она и метилового эфира бром-уксусной кислоты в диметилформамиде, получают с гидридом натрия при О С метиловый эфир 4-мет- окси- 3-пирролин-2-он-1 -ил-уксусной кислоты с выходом 92% и т.пл. 104106°С.

Пример 4. Получение бензилового эфира 4-метокси-3-г1ирролин-2-он- -1-ил-уксусной кислоты.

Аналогичным образом, исходя из бензилового эфира бром-уксусной кислоты в ацетонитриле, получают с гидридом натрия при О С бензиловьй эфир 4-метокси-3-пирролин-2-он-I-ил-уксусной кислоты с выходох 95% и т.пл.129- 30°С.

Пример 5. Аналогично примеру 2Aj используя вместо триэтилового эфира ортомуравьиной кислоты тримети- ловый эфир ортомуравьиной кислоты.

126

получают 4-этокси 3-пнррол1Гь-2-о1 с выходом 77%, т.пл. 51-152 С.

н-ЯМР-спектр (CDCl,, 300 МГц) S: 6,64 (бр.с, Н) 5,04 (с, Ш) ; 4,03 (KB, 2Н); 3,92 (с, 2Н); 1,41 (т, ЗН).

Пример 6. Аналогично npin-seРУ 2Б, однако, с Н--буТКЛОВЬМ Эфгфом

бром-уксусной кислоты получают и-бу- тиловый эфир 4-метокси-З-пирролик-- -2-он-1 -ил- п сусной кислоты,

Выход 91,7%,

Т.пл. 25°С, т,кнг1, 135-i38°C.

В таблице приведены другие, параметры, по;7ученные при проведенн:-т опытов аналогично примерам 2А,и 6, Формула и э о б р е т е н .4 я

Способ получения алкиловых эфирон 4-алкокси-3-пирролиг1-2-он 1 -пл-ук- сусной кислоты ,ей фсрмуль

Г 1-У Г

№tea

где R. - С -С -алккЛз

R - С -С -алкил или бензил,

о т л ii ч а ю п к и с я тем, что метиловый эфир 4-хлораце7 -уксусной кислоты подвергают взаимодействию в кислой среде с (С,-С -тркалкнловум эфиром ортомуравьккой кисло в, полученный при этом метнлозый эфкр 4-хлсф-З- (С -Со )-апкокси--2Е-бутено- вой кислоты обрабатывают при 60- 80°С 10-20%-ным водным раствором аммиака, с получением 4-(,2)-алк

окси-З-пирролин-2-сна, а затем ( С4)лкиловым или бензилоБЫЬ эфиром 2-бром-уксусной кислоты лри 0-50 С в присутствии гидрида щелочного металла.

Похожие патенты SU1468412A3

название год авторы номер документа
Способ получения 4-оксипирролидин-2-он-1-ил-ацетамида 1987
  • Томас Меул
SU1581220A3
Способ получения тиотетроновой кислоты 1987
  • Томас Меул
SU1512481A3
Способ получения 4-бензилокси-3-пирролин-2-он-1-ил-ацетамида 1987
  • Томас Меул
SU1556537A3
Способ получения @ - @ -алкиловых эфиров 4-оксиацетоуксусной кислоты 1982
  • Раймунд Миллер
  • Леандер Тенуд
SU1176829A3
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КВАДРАТНОЙ КИСЛОТЫ 1991
  • Берри Джэксон[Gb]
  • Томас Шолл[Ch]
RU2017719C1
Способ получения 4-окси-2-оксопирролидин-1-ил-ацетамида 1986
  • Томас Меул
  • Джон Мэкгэррити
SU1482525A3
Способ получения производных имидазола 1987
  • Джон Мк Гэррити
  • Леандер Тенуд
  • Томас Меул
SU1549484A3
Способ получения сложных эфиров 1,3-замещенных тетрагидро-1Н-тиено-(3,4- @ )-имидазол-2(3Н)-он-4-илиденпентановых кислот 1990
  • Мартин Эйер
SU1838314A3
Способ получения (3 @ S,6 @ R)-1-(1-фенилэтил)-дигидро-1Н-фуро-(3,4- @ )-имидазол-2,4(3Н,3 @ Н)-дионов 1987
  • Джон Мкгэррити
  • Леандер Тенуд
SU1600631A3
Способ получения тетрамовой кислоты 1987
  • Томас Меул
SU1470179A3

Реферат патента 1989 года Способ получения алкиловых эфиров 4-алкокси-3-пирролин-2-он-1-ил-уксусной кислоты

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения С ,4 Ялкиловых или бензилового зфиров 4-алкокси-3-пирролин-2-он-1- -ил-уксусной кислоты - полупрод тчтов для синтеза активного вещества - 4- -окси-2-оксипирролин-1-ил-ацетамгода, действующего на функции головного мозга. Цель изобретения - создание нового полупродукта указанного класса. Синтез ведут реакцией метилового эфира 4-хлорацет-уксусной кислоты с триалкиловым эфиром ортомура- вьиной кислоты с последующей обработкой полученного продукта сначала 10-20%-ным водным аммиаком при 60- 80°С, а затем С, -алкиловым или бензиловым эфиром 2-бром-уксз сной кислоты в присутствии гидррща гделоч- ного металла при 0-50°С, Эти условия обеспечивают высокий выход целевого продукта (до 92%). I табл. «э Г WBC

Формула изобретения SU 1 468 412 A3

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 1989 года SU1468412A3

Pifferi
II Farmoco, Ed.Se, il977, 32, 602.

SU 1 468 412 A3

Авторы

Томас Мойл

Леандер Тенуд

Лоран Дюк

Джон Мэкгеррити

Даты

1989-03-23Публикация

1986-09-05Подача