Способ получения тиотетроновой кислоты Советский патент 1989 года по МПК C07D333/32 

Изобретение относится к новому способу получения тиотетроновой кис- лоты, которая может быть использована в качестве промежуточного продукта в синтезе антибиотиков с щироким спектром действия.

Целью изобретения является повышение выхода и качества целевого про-. дукта, что достигается взаимодействием алкилового эфира З-алкокси-4- хлор-2 -бутеновой кислоты формулы

OR,

Л

С1 COORj

а в те.

1

где R и Rj - алкил с 1-4 атомами

углерода,

с тиоацетатом натрия в присутствии низшего алифатического спирта при 20- , вьщелением полученного соответ- ствукщего алкилбвого эфира 3-алкокси- 4-тиоацетокси-25-бутеновой кислоты, обработкой последнего гидроксидом щелочного металла в присутствии воды с последующей обработкой полученного 4-алкокси-2(5Н)-тиофенона формулы

°г

31512А81

где R, - имеет указанные значения, газообразным хлористым водородом в безводной уксусной кислоте при 20- 60°С., 5

Пример 1.

Получение метилового эфира 4-хлор- 3-метокси-2Е-бутеновой кислоты.

31,0 г (0,2 моль) метилового эфира 4-хлорацетоуксусной кислоты сме- Ю пшвают со 106,0 г (1,0 моль) тримети- ло.вого эфира ортомуравьиной кислоты. Под аргоном при перемешивании добавляют 30,0 г ионообменной смолы Амбер- лит-15. При интенсивном газовьщеле- 15 НИИ температура реакции повышается до 40°С.

После перемешивания в течение 5 ч на тонкослойной хроматограмме нельзя более обнаружить никакого аддукта. 20 Отфильтровывают от ионообменной смолы, и остаток перегоняют в вакууме водоструйного насоса. Дистиллят смешивают с 1,0 г моногидрата п-толуол- сульфокислоты и медленно нагревают 25 до 150°С, причем отгоняют метанол. Реакционную массу затем перегоняют в вакууме водоструйного насоса. Получают 24,7 г бесцветной жидкости с т.кип. 93°С (12 мм рт.ст.). Выход 30 75%.- .

ЯМР (CDCl,), I 5,16 (синглет,1Н) 5 4,67 (синглет, 2Н); 3,73 (синглет, 6Н).

Получение метилового эфира 3-ме- 55 токси-4-тиоацет0кси- 2Е-бутеновой кис-; лоты.;

4,07 г (0,177 моль) натрия растворяют в 180 МП метанола и охл аждают до 0°С. К этому .раствору прикапыва- ;40 ют 13,47 г (0,171 моль) тиоуксусной кислоты. Затем этот раствор при 0°С смешивают с раствором.. 29,15 г (0,150 моль) метилового эфира 3-ме- токси-4-хлор-2 -бутеновой кислоты в j 40 мл метаноле. Оставляют дополнительно перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре. Отфильтровывают от осадившейся соли, раствори - тель выпаривают на ротационном испарителе и для осаждения оставшейся соли смешивают с небольшим количеством метиленхлорида.

После отфильтровьшания, вьшарива- ния растворителя и высушивания остат-сс ка в высоком вакууме получают 36,53 г окрашенной в желтый цвет жидкости с содержанием вещества, согласно гель- хроматографии (GC) 82,8%. Это соот50

5

0 5 0

5

0 j

с

0

ветствует 30,25 г 100%-ного продукта или 98,7% выхода. Т.кип. 95°С/О,2 мм рт.ст.

ЯМР (CDCl,, 300 МГц), 8 ; 2,36 (синглет, ЗНХ; 3,66 (синглет, ЗН); 3,71 (синглет , ЗН); 4,29 (синглет, 2Н); 5,10 (синглет, 1Н).

Масс-спектр (70 eV), m/z: 204 (М% 12); 162 (35); 130 (80); 43 (100).

Получение 4-Метокси-(2Н)-тиофе- нона.

35,77 г (0,145 моль) метилового эфира 3-метокси-4-тиоацетокси-2Е- бутеновой кислоты (82,8%) при перемешивании смешивают с раствором 12,20 г (0,217 моль) КОН в 45 мл воды. Спустя примерно 30 мин вьщеляется окрашенное в желтоватый цвет твердое вещество. Этот продукт отсасьтают на нутче и после кратковременного высушивания перекристаллизовывают из 20 мл метанола. Получают 15,0 г белого цвета продукта: с т.пл. 90-91°С (гель-хроматограмма: 97,3%). Это соответствует выходу 77,4%.

ЯМР (CDCl,, МГц), : 3,87 (синглет, ЗН); 3,91 (синглет, 2Н); 5,49 (синглет, 1Н). о

Масс-спектр (--70 eV) , m/z: 130 (М , 100); 84 (15); 72 (52); 69 (39); 45 (20).

Аналогично получают С -С -алкило- вый эфир 3-(С1-С)-алкокси-4-хлор- 2 -бутеновой кислоты (табл.1) и 4- (С{-С4)-алкокси-2(5Н)-тиофенол (табл.2).

Получение тиотетроновой кислоты.

2,60 г (0,0194 моль) 4-метокси- 2(5Н)-тиофенона (96,3%) растворяют в 30 МП уксусной кислоты и при 40 С насыщают газообразным хлороводородом. Реакционную смесь перемешивают при этой температуре в -течение 16 ч. Затем уксусную кислоту концентрируют на ротацианном испарителе под вакуумом. Сырой продукт промывают 10 мл толуола, отсасывают на нутче и высушивают в высоком вакузт е. Получают 2,13 г кристаллической тиотетроновой кислоты почти белого цвета с т.пл. 120 С с содержанием (титрование NaOH) вещества 99,5%. Это соответствует 2,12 г 100%-ного продукта или выходу 93,9%.

Получение целевого продукта в других условиях-(табл.3).

Таким образом, новый способ позволяет повысить выход целевого продукта до 92,8-93,3% против 75% у прототипа и улучшить чистйту целевого продукта - содержание основного вещества 99,5% против 89%.

Формула .изобретения

Способ получения тиотетроновой кислоты, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода и качества целевого продукта, алкиловый эфир 3-алкокси-4-хлор-2Е-бутеновой. Зелоты формулы

ORi

rS

С1 соокг

5

0

где R, и R -Cf-C,алкил, подвергают взаимодействию с тиоаце- татом натрия в присутствии низшего алифатического спирта при 20-60°С, полученный соответствующий алкиловый эфир 3-алкокси-4-тиоацетокси-2 -буте- новой кислоты выделяют и подвергают взаимодействию с гидроксидом щелочного металла в присутствии воды с последующей обработкой полученного 4-алкокси-2(5Н)-тиофенона формулы

T-I-o

где R имеет указанное значение, газообразным хлористым водородом в безводной уксусной кислоте при 20- 60°С.

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению тиотетроновой кислоты, которая может быть использована в синтезе антибиотиков. С целью повышения выхода и качества целевого продукта алкиловый эфир 3-алкокси-4-хлор-2ε-бутеновой кислоты формулы @ , где R₁ и R₂ C₁-C₄-алкил, подвергают реакции с тиоацетатом натрия в присутствии низшего алифатического спирта при 20-60°С. Полученный алкиловый эфир 3-алкокси-4-тиоацетокси-2ε-бутеновой кислоты подвергают взаимодействию с гидроксидом щелочного металла в присутствии воды. Полученный соответствующий 4-алкокси-2/5Н/-тиофенон обрабатывают газообразным HCL в безводной уксусной кислоте при 20-60°С. 3 табл.

Таблица 1

Алкоксиль- Сложно- Спирт Т, С Выход,% ная группа эфирная группа

Метокси Метил Метанол 20 98,7 Бутокси Бутил Бутанол 60 94,5

«п, .. , .г. . тт. J.-г

Таблица 2

Апкоксиль- Гидроксид Выход,% ная группу щелочного металла

Метокси КОН 77,4 Бутокси NaOH 72,9

ТаблицаЗ Тиофенон Т,сВыход,%

. Метокси 40 93,3 Бутокси 60 92,8 Метокси 20 93,1

Составитель Т.Власова Р,едактор О. Спесивых Техред Л. Сердюкова Корректор М.Шароши

Заказ 5915/59Тираж 352Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат Патент, г.Ужгород, ул. Гагарина,101