Способ получения спиробензофурановых соединений Советский патент 1983 года по МПК C07D307/83 A61K31/343 A61P1/04 C07D307/94 

1( формулы (1), где.А - е5ензольное кольцо, замещенное нйтрогруппой, подвергают восстановительному алкилированию и выделяют целевой продукт общей формулы (1), где А - бензольное кольцо, замещенное моно- или алкиламиногруппой„ Приоритет по признакам. 27..12„77 при А - бензольное кольцо, незамещенное или замещенное . С -Сл-алкилом, нйтрогруппой или атомом галогена; 5 о 78 ори А - бензольное кольцо, замещенное оксигруппой, которая при желании может быть замещена ацилом, сульфамоилом или аминогруппой, которая при желании может быть замещена, или нaфtaлинoвoe кольцо; Об„Ио78 при А - бензольное кольцо, замещенное по крайней мере одной С;(-С,-алкоксигруппой, моно- или диС -Сд-алкиламиногруппой 1-пиперазинилом, кЬторый при желании может быть замещен,или йорфолиногруппой.

1.

Изобретение относится к способу получения спиробензофурановых соединений формулы

О

(11

Цель достигается предлагаемым способом, который, заключается в том, что соединение формулы

О о

Р /и) где А - нафталиновое или бензольное кольцо, незамещенное или замещенное по крайней мере одним Cj -С -алкилом, нйтрогруп пой, атомом .галогена, O j-C алкоксигруппой, фенил С -С алкоксигруппой, С -Cg-алкано илоксигруппой, С -Сл-алканои лом, оксигруппой, сульфамоилом, аминогруппой, .моно- или ди-Г,-С -алкиламино- или t; -Ц-влканоиламиногруппой, 1- пирролидинилом, морфолино группой или 1-пиперазинилом, незамещенным или замещенным у атома азота в положении 4 С/ -Ц -алкилом или бензилом. Эти соединения обладают ингибирующей активностью к желудочной секреции, противовоспалительной и обезболивающей активностью и являются ценными лекарственными препаратами„ Способ основан на известной в органической химии реакции декарбоксилирования дикарбоновых кислот при на.гревании lj , Цель изобретения - получение новых спиро()ензофурановых соединений формулы (1) , обладаюи1их ценными физиологически активными свойствами. где А- нафталиновое, или бензольное кольцо, незамещенное или замещенное по крайней мере одним Cj-С -алкилом, нйтрогруппой, атомом галогена, Г.;|-С -алкоксигруппой, фенил-Г -С -алкоксигруппой, Г,2-С -алканоилоксигруппой, С2-С -алканоилом, сульфамоилом или С/ -С -алканоиламиногруппой, подвергают декарбоксилированию в присутствии декарбоксилирующего агента при 100-200°С в среде инертного растворителя с температурой кипения выше температуры процесса с последующим выделением целевого продукта и/или соединения формулы (l), где А - бензольное кольцо, замещенное нйтрогруппой, подвергают каталитическому гидрированию и выделяют целевой продукт формулы (1), где А - бензольное кольцо, замещенное аминогруппой, и в случае необходимости его подвергают восстановительному алкилированию или алкилированию галоидным алкилом и выделяют целевой продукт формулы (l), где А -бензольное кольцо, замещенное моноили ди-С/-Сд-алкил-аминогруппой, 1-пирролидинилом, морфолиногруппой или 1-пиперазинилом, незамещенным или 3ДОА 2 замещенным в положении Ц С|-С -алкилом или бензилом, или соединение фор. мулы (1), где А - бензольное кольцо, замещенное нитрогруппой, подвергают восстановительному алкилироаанию или j еыделяют целевой продукт формулы (l), где А - бензольное кольцо, замещенное моно- или ди-Ci-С -алкиламиногруппойо B качестве декарбоксилирующего агентапредпочтительно используют га7 ю логенид металла, например хлористый, бромистый или йодистый натрий или каЛИЙ,или соли четвертичного аммония. например тетраметиламмонийбромид. Пример 1. Смесь 1,3 rOL- (2-,5 -карбоксифенил)-окси - -бутиролактона,15 мл уксусного ангидрида и 3 мл триэтиламина перемешивают в потоке газо .образного азота при в течение 3,5 ч. В конце этого периода раство 2о ритель отгоняют при пониженном дав

РЬ представляет собой фенил. 254 смесь четыреххлористого углерода и ацетона (10:1). Отбирают фракцию, соответствующую ожидаемому соединению, концентрируют ее при пониженном дав лении и перекристаллизовыва1бт остаток из смеси н-гексана с этилацетатом (3:1). flo указанной методике прлучают 633 мг ,Ь Дигидpocпиpo- бeнзо-(Ъ) -фуран-2(ЗН), 3(2Н)-фуран -2,3 диона в виде бесцветных йгл, ппавящихся при 111-111,. Элементный анализ для Вычислено, %: С 6,70; Н 3,95. Найдено, %: С б,; Н 3,70. Примеры 2-13о По методике, аналогичной описанной в примере 1, получают соединения, приведенные в табл. 1. 1 : 5 Пример 1. Смесь 23 Гсб- (5 -ацетиламино- -хлрр-2-метоксикар6онилфенил)-окси -)-бутиролактона, 6 мл триэтиламина и 230 мл уксусного ангидрида нагревают при 120с в течение 5 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, затем остаток выливают в ледяную воду. Осажден:ные кристаллы- отделяют фильтрацией, промывают водой и высушивают, а перекристаллизовывают из этилацетата, получая 6-диацетил-амино-5-хлор- ,5 -дигидроспиро- бензо(Ь)фуран-2-(ЗН),3(2Н)-фуран -2 Л-дион, плявящийся при 181-185 С.Выход 6,8 г. Элементный анализ для Вычислено, %: С 53, Н 3,58; N it,15. Найдено, %: С 53,08; Н 3,+9; N 4,12. . Пример 15. 39 гоС - (5-ацетил амино-2-метоксикар6онилфенил)-окси У-бутиролактона подвергают взаимодействию по методике примера 14, посредством чего получают 1,8 г 6-ацетиламино-4 .,5 -дигидроспиро-1.бензо(Ь)фуран-2(ЗН),3(2Н)-фуран -2 3-диона, плавящегося при 220-234°С и 2,7 г 6-диацетиламино-4 ,5 -дигидроспиро- бензо(Ь)фуран-2(ЗН), 3 (2 ) -2,3-диона, плавящегося при 178С. Элементный анализ для . Вычислено, %: С 59,40; Н 4,32; 4,62. , . Найдено, %; С 59,49; Н 4,21; N 4,34. пример 16 1,1 г ОС -С(2-метоксикарбонилфенил)-окси - -бутиролактон обрабатывают по методике примера 1 и продукт перекристаллизовывают из смеси этилацетата и н-гексана. Получают 4 ,5-дигидроспиро- бензо (Ь фуран-2(ЗН),3 2Н -фуран -2 3дион в виде бесцветных игл с температурой плавления 111-111 ,. Выход 330 мг К раствору 0,408 П -р и м е р 17 4,5-дигидроспиро- бензо(Ь)фуран-2(ЗН),3(-Н)-фуран -23-диона в 3 мл концентрированной серной кислоты добавляют смесь 0,35 мл азотной кислоты (плотность 1,42) и .0,36 мл концент рированной серной кислоты по каплям при охлаждении смеси льдом, и затем смесь перемешивают в течение 2 ч. Реакционную смесь выливают в ледяную воду и осадившиеся кристаллы отделянэт фильтрацией, промывают водой, высушивают и перекристаллизовывают из этил25ацетата Получают бесцветные., иглы ,5 -дигидро-5-иитроспиро-1беизо(Ь) фуран-2{ЗН) ,3(2 Н).-фуран 2 ,3 -диона с температурой плаоления 199-200 С. Элементный анализ для .Вычислено, %: С 53,02; Н 2,83; N5,62. Найдено, %, С 52,89; Н 2,б5; N 5,, . Прим ер 18. Смесь 5 -дигидроспиро- бензо(Ь)фуран-2- (ЗН), З(2н)-фуран -2з-диона (3 г) и хлорсульфоновой кислоты перемешивают при комнатной температуре, а затем 1,5 ч при 0 С. Реакционную смесь выливают в ледяную воду, после чего отделяют белые кристаллы. Кристаллы растворяют в тетрагидрофуране, добавляют 2.,2. мл водного аммиака и смесь перемешивают .при охлаждении льдом в течение 5 миНо Отфильтровывают порошкообразный осадок, фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остатрк перекристаллизовывают из смеси воды и этанола. Получают 5-сульфамоил-+,5-дигидроспиро- бен зо (Ь)фуран-2 (ЗН) , 3 -фуран -2, ЗДион в виде бесцветных игл с температурой плавления 202-215 С.Выход2,8г. Элементный анализ для CnHjO NB Вычислено, : С 46,64; Н 3,20; W 4,95 Найдено, %: С 46,39; Н 3,14; 4,87. Пример 19. Смесь 1 ,75 г 4 ,5-дигидроспиро- бензо(1) фуран-2(ЗН), ЗЧ2Н -фуран -2,3 -диона, 552 мг хлористого натрия и 9 мл диметилсульфоксида перемешивают в потоке азота при 155С в течение 2 ч. Реакционную смесь выливают в ледяную воду (около 150 мл) и осадок отделяют фильтрацией, промывают водой и перекристаллизовывают из смеси этанола изводы (3:2) Получают 1,21 г спиро- ензо(Ь)фуран-2-(ЗН),1-циклопропанТ-З-онав виде бесцветных игл, пла л,П вящихся при 89-90,. Элементный анализ для Ci HgOj: Вычислено, %-. С 74,99; Н 5,03. Найдено, %; С 74,71; Н 4,96. Примеры 20-33. о методике,, аналогичной описанной в примере 19,получают соединения,приведенные в табл.2. Ac представляет собой ацетил ч . П р и м е р 3. ,5-Дигидроспиро- нафто 2,3- фуран-2(ЗН), 3(2Н)-фуран -2,3-дион (1,2 г) подвергают взаимодействию по методике примера 1 и продукт реакции пербкристаллизовывают из метанола, получают спиро-{нафто(2,3-Ъ)фуран-2(ЗН), 1 -циклопропан -3-он в виде бесцветных игл, т, пл, 127-129°С. Выход 0,75 г. .Элементный анализ для Вычислено, %: С 79,98; Н 4,79. Найдено,: С 79,89; Н ,б5. . П ркме р 35. 5-Гексил-4,5-ди гидроспиро- бензо (Ь) фуран-2(ЗН), 3 -фураи -2,3-дион декарбоксилируют по методике примера 1, получая 5-гексилспиро-1(5ензо(Ь) фуран-2- (ЗН),

Таблица 1 -циклопропан -3-он в виде светложелтого масла. Элементный анализ для Вычислено, % С 78,65; Н 8,25. Найдено, %: С 78,35; Н 8,3б. Пример Зб. В 30 мл уксусного ангидрида растворяют 0,9 г спиро бен30 (Ь) фуран-2 (ЗН), 1 -циклопропан -3она и при 60-70°С добавляют 5,6 г нитрата меди Реакционную смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, высушивают и перегоняют для удаления растворителя. Остаток фракционируют с помощью хроматографической колонки с силикагелем на две фракции. Первую.фракцию перекристаллизовывают из емеси этилацетата и н-гексана, получая 5 нитpocпиpo-Гtteнзo Ь)ф рам-2(ЗН), 1-циклопропан -3-он в в де бесцветных призм, плавящихся при 107-по(:. Элементный анализ для Вычислено, %: С 58, Н 3, N6,83. Найдено,%: С 58,85; Н 3,50; N6,68. Вторую фракцию перекристаллизовывают из смеси этилаиетата и гексана получая 7 нитроспиро- бензо{Ь)фуран-2 ЗН , 1-циклопропан -3-он в виде бесцветных игл, плавящихся при 131 13А°С. Элементный анализ для Cj HjNO-;: Вычислено, %: С 58, Н з,44; 6,83. Найдено, %: С 58,2; Н 3,37; 6,65. мер 37. Спиро-Гбензо. фуран-2(ЗН), 1-циклопропан -3-он (7,0 г) малыми порциями добавляют к 70 мл дымящей азотной кислоты, предварительно охлажденной до (-50) (-6ofc, После перемешивания в течение 20 мин реакционную смесь выливают в ледяную воду и осадившиеся кристаллы отделяют фильтрацией, промывают водой и перекристаллизовывают из этанола. Получают 5-нитро-спиро бензо(Ь) фуран-2 (ЗН), 1 -циклопропан -3-он в виде бесцветных призм с температурой плавления 107-110 С. Выход 7,3 г. Этот продукт полностью совпадает по свойствам с продуктом, полученным в примере 36. Маточный раствор, полученный после перекристаллизации, подвергают хроматографической очистке на колонг ке с силикагелем,затем перекристалли зовывают из метанола, получая 5,7-ДИ нитроспиро- бензо(Ь) фуран-2(ЗН), 1 -циклопропан -3-он в виде светложелтых игл, плавящихся при 158-l6l- C Элементный анализ для С 48,01; Н 2,i(2; Вычислено, П,20„ С 48,03; Н 2,33; Найдено, 11,01. 38, 5,4 г 6-метоксиПримеспиро- бензо(Ь) фуран-2(ЗН), 1 -циклопропан -3-она растворяют в смеси 25 уксусного ангидрида и 7 мл ледяной уксусной кислоты, поддерживая температуру реакции равной 10-15 С, к сме си по каплям добавляют 3 мл дымящей азотной кислоты (плотность 1,52). После перемешивания в течение 30 мин реакционную смесь выливают в ледяную водуо Полученный осадок отделяют фильтрацией, промывают водой и перекристаллизовывают из этанолаi Получают 6-метокси-5-нитроспиро- бензо.(Ь фуран-2 (3H),l-циклопропан -3-он в виде светло-желтых призм, плавящихся при 1бО-1бзс. Выход 4,5 г. Элементный анализ для C|, : Вычислено, %: С 5б,17; Н 3,86; N 5,96, Найдено, %: С 56,Ц; Н 3,76; N 5,80о fl р и м е р 39 190 мл 6-метоксиспиро- езензоСЬ) фуран-2 (ЗН) ,1-циклопропан -3-она добавляют к 2 мл дымящей азотной кислоты (плотность 1,52/ при и перемешивании. Через 10 мин реакционную смесь выливают в ледяную воду, загем экстрагируют этилацетатомо Экстракционный раствор промывают водным раствором бикарбоната натрия, затем насыщенным раствором хлористого натрия, после чего высушивают над.безводным сульфатом натрия. Кристаллы, полученные при выпаривании растворителя, перекристаллизовывают из метанола Получают 20 мг 6-метокси-5,7 динитроспиро- бензо(Ь) фуран-2 ЗН, .1-циклопропан -3-она в виде светло-желтых Пластинок, плавящихся при 121-124°(;. Элементный анализ для : ; С 47,15; Н 2,88; Вычислено, N 10,00, Найдено, I: С 46,85; Н 2,79; N 9,83. Пример 40. Раствор 5 нитроспиро- бензо(1э) фуран-2 (ЗН), 1 -циклопропан -3-она (7,2 г) в этаноле перемешивают в присутствии двуокиси платины в потоке газообразного водорода После того, как поглощение водорода прекратилось, катализатор отфильтровывают и к остатку добавляют небольшое количество раствора хлористого водорода в диэтиловом эфире, затем следует перекристаллизация из этанола. Получают гидрохлорид 5-амино-р. спиро- бензо(Ь)фуран-2(ЗН),l-циклопропан -3-она в виде светло-коричне вых игл, плавящихся при 139-l42c. Элементный анализ для С(дН|з02НС1: 13 для С(оН„02 С 56,75; Н 4,76; Вычислено, N6,62. Найдено, %: С 5б,б7; Н 4,83; N 6,67, Пример 41. 7-Нитроспиро- бен30(Ь) фуран-2(ЗН), l-циклопропан -3он подвергают взаимодействию по методике примера 4 и продукт реакции перекристаллизовнвают из этанола, Получают 7 Эминоспиро- бензо(Ь)фуран-2-(ЗН),1 -циклопропан -3-он в вид светло-коричневых кристаллов, плавящихся при 13),8°С, Элементный анализ для Вычислено, : С 68,56; Н 5,18; N 8,00. Найдело, %: С 68,2; Н 5,11; N 7,7. II р и м е р 2,, 1,0 г 6-метокси-5-нитроспиро-| бензо(Ь)фуран-2 (ЗН| , 1 -циклопропан З-она подвергают вза имодействию по методике примера 1 и продукт реакции перекристаллизовывают из этанола Получают мг 5-амино-6-метоксиспиро- бензо(Ь)фуран-2 (ЗН) ,1 -циклопропан- -3-она в .аи плавящих де светло-коричневых призм, при 175-177°С. Элементный анализ для Сц H(f( Вычислено, %: С ,38;.Н 5,0; N6,83, Найдено, %: С 6,39; И 5,9; N 6,7Ь Пример 43. 219 мг 7-метил-5-нитроспиро- бензо(Ъ)фуран-2-(ЗН) Т ,-циклопропан -3-она подвергают каталитическому восстановлению по методике примера 41 и продукт реакции перекристаллизовывают из водного этанола 1олучают 74 мг 5-амино-7-ме тилспиро-бензо фуран-2-(ЗН) , 1-циклопропан -3-она в виде желтых игл, . плавящихся при 138-l4lc . Элементный анализ для СцНц (bN С 69,82; Н 5,86; Вычислено, N 7,40о С 69,66; Н 5,71; Найдено, % N7,43, (1 р им ер 44, 250 мг 5,7-линит роспиро- fieH3o(V) фуран-2 (ЗН), 1 -циклопропан -3-она, 50 мг двуокиси пла тины и 20 мл этанола перемешивают в потоке водорода в течение 1,25 ч при атмосферном давлении о К реакционной смеси добавляют щавелевую кислоту и катализатор отделяют фильтрацией. Фильтрат концентрируют при пониженно давлении до объема около 3 мл. К кон центрату добавляют эфир :и полученный порошок отделяют фильтрацией, Порошо растворяют в этаноле, К этанольному раствору добавляют активированный др весный уголь для обесцвечивания, затем добавляют эфир, Осадившийся порошок отделяют фильтрацией, получай 1 5 5.7-Диаминоспиро- бензо(Ь) фуран-2 (ЗН) 1 -циклопропан -3-рн полуоксалат мо- . ногидрат. в виде желто-коричневого порошка. Элементный анализ для СИ о,. Кл . . 0,5(СО()Н)Н20: 10 « / Вычислено, % С 52,17; Н 5,17; tj 11,06. Найдено, %i С Н +,69; . N 10,87о Использование соляной кислоты вмес то щавелевой приводит к получению 5,7-Диаминоспиро- бензо(Ь) фуран-2(ЗН),1-циклопропан -3-он гидрохлорид моногидрата. Элементный анализ для СпН,0 НС1 HjO: : С 49,08; Н 5,35; Вычислено, tJ 11,А5, С 48,80;,Н 5,13; Найдено,- % N 11,64, 45; II р и м е р К раствору 5-амииоспиро- бензо(Ь) фуран-2-(ЗН-) ,1 -циклопропан -3-она (1,35 г) в 13,5 мл пиридина добавляют 7 г 30|-ного раствора карбобензилоксихлорида в толуоле. При охлаждении льдом смесь перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь выливают в смесь соляной кислоты со льдом (14 мл) и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой , высушивают и концентрируют для того, чтобы удалить растворитель. Остаток перекристаллизовывают из этанола/ Получают 5-бензилокси-карбониламиноспиро- бензо(Ь)фуран-2(ЗН),циклопропан -З-он в виде светло-желтых игл, плавящихся при 118-119 С,. Выход 1,57 Го -- . В раствор этого продукта в ацетоне (30 мл) добавляют порошок калия (0,57 г) и йодистый метил (1 мл)о Смесь перемешивают при охлаждении льдом в течение 30 мин и затем при комнатной температуре в течение 4 ч, К реакционной смеси добавляют разбавленную соляную кислоту и затем про водят экстракцию этилацетатом. Экстракт промывают водой, высушивают и . при пониженном давлении отгоняют раст ворительо Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем и элюируемую хлороформом фракцию перекристаллизовывают из этанола Получают 5-(N-бeнзилoкcикapбoнил-N-мeтилaминo) спиро-Сбензо(Ь) фуран-2(ЗН),1-циклопропан |-3-он в виде бесцветных игл, плавящихся при 79-81 С, Выход 1,44 г.. 31 Этот продукт растворяютв 129 мл метанола и в присутствии катализатор (5% палладия на угле) через раствор при перемешивании пропускают по.ток водорода в течение 30 мин. Катализатор отфильтровывают, фильт-рат концентрируют при пониженном давлении остаток растворяют в этаноле ив последующем добавляют раствор хлорис того водорода в диэтиловом эфире. По лучают 5-метиламиноспиро- бензо(Ь) фу ран-2(ЗН);1 -циклопропан -3 он гидрб хлорид в виде желтых игл, плавящихся при 1 1-l4i Co Элементный анализ для С. H|(LXHC1 0,5 НпО: Вычислено, %: С 56,29; Н 5,58; N 5,97. С 56,38; Н 5,15; Найдено, % М 6,07. 6. Растворяют в аце fl р и м е тонитриле 5 аминоспиро- бензо(Ъ) фуран-/(ЗН),1 -циклопропан -3-он (1,75 г) и мл 37%-ного формалина и к раствору при охлаждении льдом добавляют по частям 1,52 г литийцианоборогидрида. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение. 40 мин, после чего ее нейтрализуют уксусной кислотой и затем перемешивают -2,5 ч. Растворитель отгоняют пр пониженном давлении, к остатку добав ляют водный раствор гидроокиси натрия и смесь экстрагируют хлороформом Экстракт промывают водой,высушивают концентрируют для того, чтобы удалит растворитель. OQTOTOK хроматографируют на силикагеле, причем элюирование проводят хлороформом. К элюату добавляют раствор НС1 в диэтиловом эфире, затем следует перекристаллиза ция И.З этанола о Получают 5-диметиламиноспиро- бензо(Ь) фуран-(ЗН),1 -ци лопропан -3-он гидрохлорид в виде светло-коричневых игл, плавящихся при 136-UoOC, Выход 0, г. Элементный анализ для N-HCI Вычислено, %. С 60,13; Н 5,89; N 5,85о Найдено, .%: С 60,19; Н 5,72;N 6,00« Пример 47о Смесь 35 г 5-нит роспиро- бензо(Ь)фуран-2-(ЗН),1 -цик лопропан -Зона, 60 мл формалина, 30 мл уксусной кислоты, 3 г двуокиси платины и 500 мл этанола подвергают гидрированию при комнатной температуре под давлением водорода 20 кг/см После прекращения погло5щения водорода катализатор отделяют фильтрацией и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Концентрат растворяют в хлороформе, промывают 2 Но раствором NaOH, затем водой, после, чего его сушат. Хлороформ удаляют выпариванием при. пониженном давлении, и полученное маслообразное вещество кристаллизуют из этанола, получая 26 г 5-Диметиламиноспиро- Нензб(Ь) фуран-2-(ЗН),1 -циклопропан -3-он. в виде желтых кубических кристаллов, плавдщихся при 96,5-97,, Элементный анализ для Вычислено, : С 70,91; Н 6,it5; N6,89. Найдено, %: С 71,06; Н 6,39; N 6,71. Пример 48. Растворяют в 105 мл метанола 1,75 г 5-аминоспиро бензо(Ь)-фуран-2(ЗН),l-циклопропан -3-она и 3 мл ацетальдегида. Метанольный раствор перемешивают в течение 22 ч в потоке водорода в присутствии двуокиси платины. После отделения катализатора фильтрацией раст воритель выпаривают и остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь четыреххлористого углерода и этилацетата (lO:1). Первую фракцию превращают в гидрохлорид с помощью эфира,насыщенного хлористым водородом, гидрохлорид перекристаллизовывают из-водного этанола. Получают 5 Диэтиламинрспиро- бензо(Ь)-2(ЗН), циклопропан1-3-он гидрохлорид 1 -циклопропан -3-он гидрохлорид в виде светло-желтых игл, плавящихся при 172-17б°С. Выход 0,8б г. Элементный анализ для СмН| О М-НС1 : Вычислено, % С 62,80; Н 6,78; N 5,23. Найдено, %: С 62,79; Н 6,85; N 5,10с Вторую фракцию также превращают в гидрохлорид с помощью насыщенного хлористым водородом эфира, соль перекристаллизовывают из водного этанола, получая 5-этиламиноспиро бензо(Ь) фуран-2(ЗН), 1-циклопропан -3-он гид-. рохлорид 0, гидрат в виде свесветло-желтых игл, плавящихся при 135-160°(;. Выход 0,129 г. Элементный анализ для C.-H.-O N-HCI 0,23 HjO: Вычислено, %: С 59.02; Н 5,98; N 5,73. Найдено, %: С 58, Н 5.86; N 5,73. 15 - 10 Л p и м e p 9 Смесь 5 аминоспиpOl/ieHSolb) фуран-2 (ЗН), 1 -циклопропан -3 она (3,0 г), 3,7 г 1,-дибромбутана, 2,89 г бикарбоната натрия и 150 мл Ы,Н-диметилформамида кипятят с обратным холодильником в течение 1ч. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экст ракт промывают водой, высушивают и .; концентрируют для удаления растворителя. Остаток хроматографируют на силикагеле, причем элюирование проводят хлороформом. Полученную таким образом первую фракцию перегоняют при пониженно давлении, выделяя желтые кристаллы 1,7t г .После добавления раствора НС1 в диэтиловом эфире продукт перекристаллизовывают из этанола. Получают желтые иглы 5-(1-пирролидинил)спиро- бензо(Ь) фуран-2(ЗН) 1- циклопропан -3-он гидрохлорида; т.пл. 136(;. Элементный анализ для C HijOjU-HCl: Вычислено, %: С 63,27; Н 6,07; N 5,27, Найдено, %: С 63,2б; Н 6,10; N 5о2б. .. , Пример 5f)o Суспензию 5-аминоспиро- бензо(Ь) фуран-2 (ЗН) , 1 -циу клопропан -3-она (2,б2 г) , 5, т бис 2-иодоэтилового эфира и 3,75 г . бикарбоната натрия eN ,М-диметил-. формамиде (150 мл) перемешивают при 120Т40с в течение 2,5 ч. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракт про- : мывают водой, высушивают и удаляют из него растворитель-выпариванием. Остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь хлороформа и этанола (99:1). Элюат концентрируют выпариванием растворителя при пониженном давлении, получая желтые кристаллы (1,12 г), к которь1м добавляют эфирный раствор НС1. Затем гидрохлорид перекристаллизовывают из смеси этанола и эфира, получая 5-морфолиноспиро- бензо(Ъ)фуран-2(ЗН), 1 -циклопропан -3-он гидрохлорид в ви де светло-коричневых игл, плавящихся при 128-131°(:. Выход 0,927 г. Элементный анализ для Ci HjjOjNUCT: Вычислено, %: С 59,68; Н 5,73; N ,97,Найдено, %: С 59,59; И 5,60; N ,95о Пример 51.. 5-Аминоспиро бензо(Ь) фуран-2(ЗН) ,1 -циклопроnaHj|-3-oH (1,75 г) подвергают взаимо 5 . действию с W-6ензил- ,В-дииододиэтиламином (6,8 г) и бикарбонатом натрия (Ц г) ло методике примера 51 и получают 5-( бензил-1-пиперазинил -спиро-1бензо() фуран-2-(ЗН), 1 -циклопропан -3-он в виде желтых игл, плавящихся при 125-125,f)°C. Выход 0,831 г .Элементный анализ для Вычислено, %: С 75,+2; Н Ь-,.63; N 8,38. Найдено, %: С75,26; Н 6,78; N 8, Пример 52 5-Аминоспиро- бензо(Ь) фуран-2(ЗН),1-циклопропан -3-он (1,75 г) подвергают взаимодействию с N -этил-р,В-дииододиэтиламином (5,8 г) и бикарбонатом натрия (Ц г) по методике примера 51, получая 5-(-1-пиперазинил)спиро -5оензо(Ъ) -этил-2(ЗН),Т -циклопропан -З-он ркфурансалат полугидрат в виде желтых игл, (| при 175-179°С. Элементный анализ для С,Н,О N С-И,О 0,5 HjO. Вычислено, %: С 53,20; Н. 6,24; N 7,54. .Найдено, %: С 58,00; Н 6,5б; N 7,24, Пример 53 5-Аминоспиро-| бензо(1)) фуран-2-(ЗН) , 1 -циклопропан| -3-он (0,875 г) ацетилируют уксусным ангидридом (7 мл) и уксусной кислотой (7 мл)„ Продукт ацилирования перекристаллизовывают из этанола. Получают 5-ацетиламиноспиро- ьензо(15) фуран-2 (ЗН),1 -циклопропан1-3-он в виде желтых призм, плавяи ихся при 211212°С. Выход 0,426 г. Элементный анализ для С|.Н, : Вычислено, %: С 66,35; Н Ь,10; N6,45. Найдено, %: С 66,37; Н 5,12; N 6,38. Пример 54. К раствору... 5уаминоспиро- бензо(Ь)фуран-2 (ЗН) , 1 -циклопропан -3-она ( 0,519 г)в 5 мл пиридина добавляют 0,28 мл метансульфонилхлорида при охлаждении льдом, затем перемешивают. Реакционную смесь выливают в охлажденную разбавленную соляную кислоту и экстрагируют этилацетатомо Экстракт промываю.т водой, высушивают и концентрируют для того, чтобы удалить растворитель Остаток перекристаллизовывают из этанола. Получают 5-метил сулъфониламиноспиро- бензо(Ь фуран-2(ЗН),1 -циклопропанрЗОн в виде бес цветных игл, плавящ| ся при 152ISt C.- Выход 0,38 г. Элементный анализ для C|jH«Oj|NS Вычислено, %: С 2,16; Н ч,38; N 5,53; 12,66, Найдено, %: С 52,20; Н k,37l N 5,32;,5 12,560 Пример 55 водный paicTBop гидроокиси натрия добавляют к .,4-ацетоксиспиро- бенз(У(Ь) фуран-2(ЗН),i-циклопропанЗ-3 ону и сме перемешивают при комнатной темперау туре Реакционную смесь подкисляют соляной кислотой и экстрагируют эти ацетатом. Экстракт промывают водой, высушивают и перегоняют из петролейного эфира. 1олучают -оксиспиро - бенэо(Ь) фуран-2 ЗН ,1 -циклопропан -3-он в виде желтых игл, т,пл. 100-109°С. Элементный анализ для (( вычислено, %: С 68,18; Н Ц,58. Найдено, %: С 68,38; Н U,. Пример 5б, К раствору 1,09 6-ацетиламиноспиро-1 6ензо{1) фуран-2 ЗН ,l-циклопропан -3-она в 50 мл метанола добавляют г гидроокиси калия и смесь кипятят с обратным хо лодильником в течение 0,5 ч. Раство ритель выпаривают при пониженном давлении, К остатку добавляют воду и выпавшие кристаллы отделяют фильт рацией, промывают их водой и высуши вают. Кристаллы перекристаллизовыва ют из метанола, получая 6-аминоспиро- бензо(Ь фуран-. (ЗИ) , 1 -ци.клоу пропан -3-он в виде бесцветных приз с т.пл, 188-189°{;, Элементный анализ для CiQHcjOr N: Вычислено, %: С 68,56; Н 5,18; N8,00. Найдено, %: С 68, Н 5,05; N 7,88. П р и м е р 57- 6-Ацетиламино-5 -хлороспиро-| бензо(Ь) фуран-. .(ЗН) , 1 -циклопропан -3-он (l ,8 г) подвергают взаимодействию по методике при мера 57 и продукт реакции перекристаллизовывают из метанола. Получают 6-амино-5-хлоропиро- бензо(1э)фуран-2(ЗН), Г-циклопропан -3-он в виде с т.пл. 201 С. Выжелтых пластинок ход 1,5 г. Элементный анализ для CigHgOjNCI Вычислено, %: С 57,29; Н 3,Я5; N 6,68. Найдено, %: С 57,2А; ИЗ,7+: N 6,67. 518 Пример 58. 5 Бвнзилоксиспиро- бензо(Ъ) фуран-2(ЗН),1 -циклопропан -3-он (3,3 г) дебензилйруют путем каталитического восстановления в метаноле. Получают 5-оксиспиро- бензо(Ь фу.ран-2(ЗН),1 -циклопропан 3-он в виде-светло-желтых кристаллов; т.пл,180185°С. Выход 1,8 г, Элементный анализ для Вычислено, %: С 68,18;н ,58. Найдено,: С 68,12; Н Ц.Ц , Пример 59 Смесь 4-оксиспиро- бензо(Ъ)фуран-2(ЗН),1-циклопропан -3-она (0,176 г), 0,276 г карбоната калия, 0,215 г|5-диэтиламиноэтилхлорида 5. .мл и Ы,М-диметилформамида перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, высушивают и перегоняют для удаления растворителя. Остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем, используя хлороформ в качестве элюента. Продукт обрабатывают эфирным раствором НС1 и полученный гидрохлорид перекристаллизовывают из смеси этанола и диэтилового эфира, Получают А-(г .-дизтиламиноэтилокси) спиро 5ензо(Ъ)фуран-2-(ЗН) , I -циклопропан -3-он гидрохлорид в виде бесцветных игл с.т.пл, 160-168 0. Выход 0,221 г. Элементный анализ для C H in N-НС1 Вычислено, %: С 61,63; Н.7,11; N 4,, Найдено, %: С 61,38; Н.7,23; N ,38. Пример 60. 5-Oкcиcпиpo- бeн(Ьlфypaн-2(ЗH),1 циклопропан -3-он (1,0б г) подвергают взаимодействию по методичке примера60, получая 5-(2-диэтиламиноэтилокси)спиро-Сбензо(Ъ) фуран-2 (зН),1-циклопропан -3-он в виде бесцветного масла. Спектр ЯМР (в дейтерохлороформе), В: 1,07 (6Н, триплет, СН) ; 1,63 (Н, мультиплет, 2,3-СН.); 2 ,6 , квадруплет, NСН2СН ; 2,88(2Н, триплет, N CHjCH O); 4,ОЦ (2Н, триплет, CHjO); 6,95-7,0 (зН, мультиплет, Н ароматического кол-ьца) . Пример 61. 5-Аминоспиро-.бензо(ь) фуран-2 (ЗН),1 -циклопропан -3-он (0, г) и карбонат кальция суспендируют в смеси с четырех- хлористым углеродом (20 мл) и хлористым метиленом (5 мл). Суспензию охлаждают до , затем к ней до-, бавляют по каплям 0,22 мл брома и пе1910ремешивают в течение 5 мин. Реакционную смесь выливают в ледяную воду, после чего проводят экстракцию этилацетатом. Экстракт промывают водой и сушат. Растворитель выпаривают, остаток перекристаллизовывают из водного этанола. Получают БЭмино- -брЬм спиро бензоСЬ) фуран-.(ЗН), 1 -циклопропан -3 йн в виде желтых игл, плавящихся при 1б7-170°С. Выход 0,6 г. Элементный анализ для CioHgO NB2: Вычислено, %-: .С 47,27; Н 3,19; Ч 5,5Ь Найдено, %:С 7,58; Н 3,12; N1. Пример 62. Суспензию 5-ДИметиламиноспиро- бензо(Ь) фуран-.(ЗН) 1 -цйклопропанУ-3-она (0,55 г) и карбоната кальция ((),2ч6 г) в четырех хлористом углероде 10 мл) прдвергают взаимодействию по методике примера 62-, получая А-бром-5-Диметиламин6 спиро- бензо(Ь)фуран-2(ЗН),1 -циклопропан -3-он в виде коричневых игл плавящихся при 79-81 0. Выход 0,213 Элементный анализ для С| Н|202 Г2.1 Вычислено, %: С 51,08; Н Д,29; 97« Найдено, I: С 50,87; И ,13; 5,03.: Пример 63. Раствор 5-амИноспиро-Гбензо(Ь) фуран-2 (ЗН) ,l -циклОnppnaHj-3-она (п,181 г) и пиридина (0,083 мг) в тетрагидрофуране (5 MJV) охлаждают до К раствору по каплям дббавляют йодобензолдихлорид (о,282 г), который приготовляют по общепринятой методике, в растворе тетрагидрофурана (1,5 -мл) в течение 50 мин, после чего продолжают перёмешивание в течение 1 ч. Реакционную смесь выливают в ледяную воду и экст рагируют этилацетатом. Экстракт промывают, водой, высушивают и отгоняют из него растворитель. Остаток хроматографируют -на колонке, используя, хлороформ в качестве элюента, flepayro

89-91

665-COC2H.J 75-77

SiV3 77,26/77,30 i,58/ii,33 S3V3 72,21/72, Т6 5,59/5,52 фракцию концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Получают 5-аминО- -хлороспиро-(1ензо{Ь фуран-2-(ЗН),l-циклопропан -3-он в виде желтых кристаллов. Выход 0,038 г. В спектре масс С.„Н|202С1 обнаружен ионный пик с массой 209. П р и мер 6k, 1,75 .г 5 аминоспиро- бензо{ъ} фуран-2рН) ,1-циклопропан -3-она, 5,i5 г этилбромида и 1,68 г бикарбоната натрия растворяют в 50 мл N ,М-диметилформамида, после чего .раствор выдерживают при Q(f(. в течение k ч. Затем реакционную смесь разбавляют водой и подвергают экстракционной обработке этилацетатом. Экстракт промывают водой. высушивают и концентрируют с целью удалить растворитель. Остаток подвергают хроматографической обработке на силикагеле, а элюирование .проводят с использованием смеси гексана с этилацетатом (97:3). Полученную таким ....,. -. образом первую фракцию с помощью диэтилового эфира, насыщенного хлористым водородом, переводят в гидрохлоридное состояние, а полученный гидрохлорид перекристаллизовывают .из смеси этанола с диэтиловым эфиром. Получают 5 д|фэтиламиноспиро- бензо (Ь) фуран-2(ЗН),1 -циклопропан -3-он гидрохлорид в виде бледно-желтых иглоподобных кристалловi Выход 0,795 г. Вторую фракцию переводят в гидрохлорид с использованием диэтилового эфира, насыщенного хлористым водородом, после чего гидрохлорид перекристаллизовывают из смеси этанола с ди этиловым эфиром с получением 1/ гидрата 5-этиламиноспиро-{бензо(Ь) фуран-2(ЗН),1 -циклопропан -3-он гидрохлорида в виде бледно-желтых иглоподобных кристаллов. Выход 0,238 г. Примеры б5-66. Аналогично методике примера 35 получают соединения, приведенные в табл.З, Таблица 3 П р и м е. р б7. К раствору 2 г 5-аминоспиро- бензо(Ь) фуран-2(ЗН), 1 -циклопропан -3 она и 5 мл ацетон в 100 мл ацетонитрила прибавляют по циями 3 г цианборгидрида натрия. Смесь перемешивают при комнатной те пературе в течение 38 ч, прибавляя время от времени уксусную кислоту д поддержания рИ близкого к нейтральн му. Растворитель отгоняют в вакууме Яолученный остаток растворяют в эфи ре. ЭфирЖ)/й раствор промывают водным раствором гидроокиси калия, затем во дой и сушат Эфир отгоняют и получе ное масло хроматографируют на силикагеле, элюируя дихлорметаном. Продукт перекристаллизовывают из смеси этилового эфира с гексаном, получая 1,3 г 5 изопропиламино- бензо фуран-2(ЗН),1 -циклопропан -Зона В виде желтых призм, плавящихся при 69-71 с. Элементный анализ для , Вычислено, %: С 71,86; Н 6,9б; N fe.tS. Найдено, °4: С 71 . Н 7,03; N 6,51о Пример 68. Восстанавливают при 49-56 0 в течение 3 ч смесь 10 г 7-иитроспиро- бензо(Ъ)фуран2(ЗН),1 -циклопропан -3-она, 10 мл 37%-ного формальдегида, 2 г солянокислого триметиламина и 10 г никеля Ренея в 500 мл этанола при давлении водорода 50 кг/см . После удаления катализатора фильтрованием фильтрат концентрируют при пониженном давлении Концентрат растворяют в дихлорметане и промывают раствор водным раствором бикарбоната натрия, затем водой и сушат Растворирель отгоняют и остаток хроматогра руют на колонке с силикагелем. Первую фракцию, элюированную гексанэтилацетатом (9:) перекристаллизовы вают из этанола, получая 5,87 г 7-ДИ метиламиноспиро-1бензо(Ь) фуран -2(ЗН 1 -циклопропан -3-она в виде желтых игл, плавжтхдя при 68,. Элементный анализ для С, : Вычислено, %: 70,92; Н 6,45; W 6,6Э. Найдено, %-. С 70,89; Н 6,+1; N6.7K Вторая фракция, перекристаллизованная из этанола, дает 2,08 г I-HP.тиламиноспиро- бензо(Ь) фуран-2 (ЗИ) , 1-циклопропан -3-она в виде желтых игл, плавящихся при 98,2 С, . 25 Элементный анализ для C,,H), Вычислено, %. С 69,83; И 5,86; N 7,0 Найдено, %: С 70,10; Н 5,86; N 7,36. . fl р и м е р 69. Смесь ,3 г 7-аминоспиро- бензо(Ь) фуран-2 (ЗН) , 1 -циклопропан -3-она; ,3 г 1 ,+-дибромбутана, 1,68 г бикарбоната натрия и 50 мл К ,Н-диметилформамида нагревают при 100 С в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат и концентрируют для удаления растворителя. Остаток хроматографируют на силикагеле. Первую фракцию, элюированную гексанэтилацетатом, разгоняют при пониженном давлении для выделения желтых кристаллов и продукт перекристаллизовывают из этанола, получая 0,87 г 7-(1-пирролидинил)-спиро-(бензоГЬ) Фуран-2(ЗН),1 -циклопропан -3-она в виде желтых игл, плавящихся при 101,. Элементный анализ для Ci HitOoN: Вычислено, % С 73, Н 6,59; N 6,11. Найдено, %: С 73,10; Н 6,52; N 6,02; П р и м е р 70, Смесь 1 ,75 г 7-аминоспиро- бензо(Ь)фуран-2(ЗН), 1 -циклопропан -3-она; 5,45 г этилбромида и 1,68 г бикарбоната натрия в 50 мл N ,Н-диметилформамида нагревают при в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и сушат, а затем отгоняют растворитель Остаток хроматографируют на колонке с силкагелем. Первую фракцию, элюированную смесью гексанэтилацетат (97:3) перекристаллизовывают из этанола, получая 0,801 г 7 диэтиламиноспиро- бензо(Ь)фуран-2(ЗН), 1 -циклопропан -3-она в виде желтых игл, плавящихся при 39,3 С. Элементный анализ для Вычислено, %. С 72,70; Н 7,И; N 6,Обо Найдено, %. С 72,83; Н 7,+2; N 6,1.1. Вторую фракцию, элюированную смесью гексан-этилацетат (95:5), перекристаллизЬвывают из этанола, получая 0, г 7-этиламиноспиро-()ензо(Ь) фуран-2 (ЗН)-1 -циклопропан -3она в виде светло-желтых игл, плавящихся при 80,6 С. Элементный анализ для kл. ль ж% « IB Ti J t Вычислено, %1 С 70,92; Н 6,45; N 6,89, Найдено, %: С 70,71; Н 6,9; N 6,81. Пример 71. Смесь 2,8 го(- -а11етил-2-метоксикарбонилфенил) -окси -у-(5утиролактана; 0,056 г 1,8-лиаза5ицикло(5,,0 -7-ундецена; 0,6 г хлористого натрия и 28 мл , N,Nлимeтилфopмaмидa нагревают при 150-155®С в течение k ч. Растворитель удаляют в вакууме и оставшееся масло растёоряют в этилацетате. Этилацетатный раствор промывают водой и сушат. Остаток, полученный при удалении растворителя в вакууме,хроматографируют на силикагеле. Фракцию, элюированную дихлорметаном, кристаллизуют из этанола, получая 1,15 г 5 ацетия спйро- 6ензо(Ь) фуран-2(ЗИ),1-циклопропан -3 она в виде бесцветных кристаллов о ИК-спектр- .,., см : 1700, 1б80 СО, ЯМР (COCI) ,5 : 1,70 (,9 ,3 7 Гц, (:Н7 ; 2,62 (ЗН, 5., СОСИ ; 7,20 (lH,cl , J 9 Гц, ароматический Н); 8,27-8,30 (lH,,3d ,J 9 Гц, ароматический Н);. 8,29 (1H,cj , «У 2Гц, ароматический и)/ fl р и м ер 72 о Работают по мегодике примера 72, используя 3,5 г ОС-(6-ацетил-2-метоксикарбонилфенил) .. -окси -у-вутиролактона; 0,1 г 1, аза6ицикло(5,4,0)-7-ундецена; 1,1 г хлористого натрия и .66,5 мл N ,М-ди-, метилформамида, Продукт пepeкpиctaлли из смеси хлороформ-гексан, получая 0,.2 г 7-ацетилспиро-1.бензр (Ь) фуран-2 3Н) , 1 -циклопропан -3 она в виде (5есцвётных игл, плавящихся при 114-115 С, Элементный анализ для 7 1003: Вычислено, %: С 71,28; Н 4,99 Найдено, %-. С 71,39; Н 4,96. Фармакологическое испытание. Фармакологическую активность среди нения формулы (т) анализировали в йс пытании ингибирования секреции желудочного сока на крысахо Ингибировдние секреций желудочного сРка оценивал й с помощью крыс с перевязанным никЬм желудка,/ контроля использовали 5 самцо крыс Spraque-Dawley (каждая весила 100-130 г), столько же крыс было в группе для испытания Каждое живртное лишали пищи в течение 18 ч накануйе 10 .испытания /кроме питьеврй врды. Привратник желудка каждого животного перевязывали при анестезирований эфиром, затем животным испытуемой группы вводили каждое испытуемое соединение в дозировке 50 кг/кг дуоденально. Через 3 ч после перевязывания животv ных убивали. Желудочные секреты HcnuV туемых животных собирали и подвергали центрифугированию в течение 10 мин (3500 об/мин), затем опре:деляли объем желудочного сока. Результаты показаны в табл, , : . Для определения острой токсичности пяти мышам типа - 1СР ввоДили стоматит чески испытуемые соединения в коли-, честве 500 кг/кг, В каждой из групп в течение 7 дней не умерла ни одно из мышей,.; Т а б Л X ц а При использовании предлагаемых соединений в качестве противоязвенных препаратов могут быть приведены следующие примеры типов препаратов. 1. Таблетки о 50 г 5-ацетилспиро бензо(Ь) фуран-2 (ЗН), l -циклопропан -Зона, 50 г лактозы и 17 г пшеничного крахмала гранулировали вместе с пастой полученной из 7 г крахмала, К этому грануляту добавляли 5 г пшеничного Крахмала и 1 г стеарата магния и смесь таблетировали на таблетмашине, получая 1000 таблеток диаметром 7 мм вес 130 г), причем каждая из них содержала 50 мг активного вещества.

2510 422526

мелкого порошка целлилозы и 5 г сте-50 мг активного вещества.