Способ получения 3-[2-(диметиламино)-этил]-N-метил-1Н- индол-5-метансульфонамида или его солей, или сольватов Советский патент 1989 года по МПК C07D209/16 

Изобретение относится к способу получения нового (диметиламино)- зтил -N-мeтил-lH-индoл-5-мeтaнcyль- фoнaмидa формулы

CHjllH-SOiCHt-roYQj-CHiCHiU(CH3)2

или его солей, или сольватов, кото- обладают сосудосужающим действием и могут найти применение в медицине .

lleJibHj изобретения является разработка на основе известного метода способа псхпучеиип новых соединений, обладаю1чих сосудстгужш-мним де)1ствием.

Пример I . Прсл.гн t PHHoe соединение с янтлр) киглот(111 (l :1 ).

Раствор 2 г 3-( 2-амино: тил )-N-Me- тил-1Н-индол-5-метансульфонамида и 0,564 г цианоборгидрида натрия в 37,5 мл метанола и 2,246 г уксусной кислоты обрабатывают примерно при 1 2 С раствором (Зб/ -ного мас./об) водного формальдегида (1,25 мл) в 8,85 мл метанола. Полученный раствор перемешивают 2 ч при 22 С,после чего добавляют 6,5 мл 2н раствора гидроокиси натрия и 0,1 г боргидрида натрия, К реакционной смос-и добавляют 7 мл 2 н„ соляной кислоты, метанол испаряют, разбаплишт подои до 25 мл. Ятя достижения рП 7 цоб.чпляют твердый карбонат калии, ii.icriiop промывают этиллцетлтом п -i rifi жетатные ткет

;о

00 оо

00

о:

см

i1/4Ч

ракты прпм(.тлют . Водный гдш и промывные поды |б-),едиияют, насыщл- ют карбсшатом кллня и экстрагируют ттилацетатом 1тилацет;зтн(1|е ткстр.зк- ты cyiUtiT над сульфатом магния и испаряют с получением 1,8 г твердого остатка. г остатка перекристалпи- товывают ич 16,7 мл итоттропанола с олучением 1,307 г кристаллического основания, 1,297 г которого растворяют в 13 мл PtMC и обрабатывают горячим раствором 0,518 г янтарной кислоты в 1 3 мл liMC, Подученьи.п 1 раствор охлаждают, выпавший осадок отфильтро- вывают и высупшвают с получением 1,737 г соли 3- 2-(д1тметиламино)- этил j-N-метил-1Н-иНдол-5-метансульфо намида с янтарной кислотой (1:1),

т.пл. 165-168 С.

Пример 2 о Предложенное соединение ..

Раствор 7,1 г боргидрида натрия в воде и 50 мл формалина (36% мае,/ /об,) в 50 мл метанола добавляют к раствору 10 г 3-(2-aминoэтил)-N- метил-1Н-индол-5-метансульфонамида в 200 мл метанола при 15-2l c в течение 0,75 ч„ Затем прибавляют 75 мл 2Нс соляной кислоты и смесь кондент- рируют в вакууме до 150 мл« К смеси добавляют 60 г карбоната калия и экстрагируют этиланетатом (2x150 мл) Объединенные экстракты сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме с получением 10,7 г (ди метиламино)-этил - -метил-1Н-индол- 5-метансульфонамид, ТоПЛ,, 169-171°; П р и м е р 3. Предложенное соединение с фумаровой кислотой (2:1).

Горячий раствор 590,8 мг продукта примера 2 в 7 мл ИМС обрабатывают одной пордией горячего раствора 128 мг фумаровой кислоты в 8 мп 1-IMC, после чего смесь охлаждают до 25 С, Полученную суспензию перемешивают 30 мин при охлаждении льдом и затем фильтруют Осадок на фильтре Промывают 2 мл ИМС и высушивают в вакууме с получением 619 мг соединения, т.пл. 204,5-206°С (с разл.)

Найдено,%: С 54,1; Н 6,7; N 7.

С С ,

Вычислено, С 54,4; Н 6,6; R 11,9..

П р и м е р 4. Предложенное соединение с бензойной кислотой (1:1).

Горячи раствор 590,8 мг продукт. примера 3 в 7 мл ИМГ обт1абатывают

Q 5

0

5 0 З 0

0

одн(111 порциеГ горячего acTB ipa 244 f-n- бенчойпой кислоты в 2 мл №1С. Рпгтвор ихлпжплют до , Получен- HVKi сусисмг ию г1еремеп1И а от 20 мин при oxлa«дet и и фи;П)Труют, Остдок МП (Ьильтрр 11рс плвл|лт 0,5 мп ИМ( и высушивают в B.iKywie с получением 633 мг соединения с т.пл. 173 - 175 С.

Пайдрно , /:: С 60,3; Н 6,6; N 9,9.

,-; -с,11,о,,

Вычислено,: С 60,4; Н 6,S; N .0,L

ll р и м е р 5. Предложенное соединение с метансульфоновой laL.Jiu- той (1 : 1 |.

Г орячий раствор 0,213 г метансул фоновой кислоты в 3 мл IfMC добаилякп при переме1 1ивании к раствору 0,597 г продукта г;р1гмерл 3 н 9 гш горячего ПМС Пол} , илый neiU MeiinTB.jeMbiii раствор охлаждают я течение часа до комнатной температуры, охлаждают 20 ми / на бане со льдом и затем фильтруют Соль получена в ниде твердого вещест на 0,642 г, т.пл. 186-188,5 С.

Найдено,%: С 46; Н 6,6; N 10,6.

C,,H,,N,0,r- . СТиОзП

В 1числено,%: С 46; Н 6,4; N 10,7,

П р и м е р 6. Предложен юе соединение с янтарной кислотой и этанолом.

Горячий осветленньй раствор ,2h г янтарной кислоты в 10 мл ИМС добавляют к перемешиваемому осветленному раствору 3,14 продукта примера 3 в 60 мл ИМС при 70°С. Почти сразу начинается кристаллизация твердого вещества и смесь охла} здают до Перемешиваемую смесь продолжают охлаждать в течение 45 мин на бане со льдоМс Твердое вещество отЛильтровы- вают, промьгаают 36 мл холодного этанола и сушат в вакууме с.получением 4,17 г соединения, т„пл. 164-165 С. Продукт содержит 5,52 мас.%/масо этанола (0,52 моль),,

Найдено,%: С 51,7; Н 6,95; N 9,8.

C H JJjOjS . 0,5 .

Вычислено,%: С 52,25; Н 6,95; N 9,6„

Пример 7„ Предложенное соединение с Х.ПОРИСТЫМ водородом (1:1). К перемешиваемому раствору 504 м продукта примера 3 в 4 мл ИМС добавляют при 65 С 0,18 мл концентрирова - ной соляной кислоты, Затем раствор охллжд.аыт до 2.i°C, при этом наблюд-ч fS,8; N 12,6 H 6,7;

Р1Г.Я К1П1гтялли- пиия тперл| 1го иепюст- ва Продолжают охлаждать на пане го -ЛЬДОМ, татем твердое вещество собирают Лильтровапирм . Осадок на фильтре промывают (({( (х1 мл) и с.утаг при пс НИженж М давлелии с пол чением 517 мг соединении, т.пл. /Ми-215 С.

Найдено,%: С 50,75; 1

C,,H2,N,0,/ .НП1

Вьмислено,/;: С iO,5; N 12,7,

Токсикологические данные,

Проведены следующие испытания с использованием соли 3-f Г:-С диметил- ямино )-iTmi }-М-метил- 1 П-индол- 5-ме- тансульфонамида. с янтарж ч) кислотой (l:lj, Вводиьл1е доты ткниралент- ны весу свободного основа ия ,

Соединение вводит оралыю группе но десять крыс в каждой в до тах 2 г/кг, В каждой группе половину животных Охбследуют черея 3 дня, а оставшуюся часть черет 14 дней. В тече ние периодов обследоваж1я половина

Определение действенности,следующей после интрадуоденального впеде- ни я.

Соединение вводят интрадуоденапь- но 5 анесте- ированным гончим собакам при разовой дозе, эквивалентной

lOxCDr. (измеренной, следуя внутри

венному введтеиию, как описано выгае;,

и каротидный ток крови измеряют с применением электромагнитной поточной пробы о

t5

20

25

Изобретение касается гетероциклических веществ ,в частности, получения 3-[2-(диметиламино)-этил]-N-метил-1H- индол-5-метансульфонамида или его солей, или сольватов, обладающих сосудосуживающим действием, и может быть использовано в медицине. Цель изобретения - создание нового более активного и малотоксичного соединения указанного класса. Синтез ведут реакцией формальдегида с 3-[2-этиламино]-N-метил-1H-индол-5-метансульфонамидом и боргидридом или цианборгидридом натрия с последующим выделением целевого продукта или превращением его в необходимую соль или сольват. Новые вещества могут быть использованы для лечения боли, возникающей при расширении черепной сосудистой системы, без побочных действий. 1 табл.

животных выжила.

LD

50

2 г/кг.

Испытание тоже проводят при внутривенном введении соединения в дозах 32 мг/кг. При таком же периоде обследования подови 1а животных вы- )ила. LD(, 32 мг/кг.

Проведены биологические испытания соединения, показав1чие его сосудосуживающее действие. Сравнение проводилось с 3-(2-аминоттил)-К-метил- 1Н-индол-5-метансульфонамидом. Данные сравнения приведены в таблице ,

Сокращение каротидного кровяно- Г о русла у собак.

Показатель СП, т.е. кумулятивная доза, требуемая для достижения 5П7, от максимального прироста каро- тидной вескулярной сопротивляемости, определяют в гутривепным введением соединения анестезированным гончим собакам с интервалами 15 мин,начиная с дозировки 1 мкг/кг с последующим введением прогрессивно возрастающих доз вплоть до кумулятивной дозы 300 мкг/кг, когда достигается максимальное возрастание каротидной вас- кулярной сопротивляемости. Каротид- ныт1 ток крови измеряют посредством электромагнитной поточной пробы,причем регистрирук1Т пиковое возрастание кпротидной васкулярно1( сопротивляемости при каждой дозе.

Соединения : Предложенное

35,8

Более 78

345

63

Более 80 134

0

5

0

3-(2-ами- ноэтил)-N- метил-1Н- индол-5- метансуль- фонамид

23

Критерий для прогрессии к следующему испытанию

Менее 50

125 72 63 22

Более 39 34 33

Более 50

Из таблицы видны преимущества предложенного соеди({ения в отношении эффективной и устойчивой абсорб- пии из желудочно-кишечного тракта, Кроме 1(.)го, соедине1гие не проявля-

)АРЯ i8b

т каких-либо ирблагоириятимх ..СНз

иых лейгтвий н ходе ИГСПРДОЯЛИИЙ поCHj .

, N-S07C l -f vr7 T CHj

мутагенности оЛ X .MJ

Т Чким образом .соединение нроятшч-, е7 сосудосужакидую активность и может

найти применение в медицине при ле-или его солей, или сольватов, о т чении боли, обусловленной нарушения-л и ч л ю in и и с я тем, что 3-(2ми сосудистой системы, в частностиамино-этил )-N-мeтил-l Н-индпл-5-метангчгрени, и других аналогичных кару-IQ сульфонамид нодвергают взаимодейстшенияхоВИЮ с формальдегидом и боргидридом

Формула изобретенияили цианборгидридом натрия с послеСпособ получении (димотш1-лующим выделением целевого продукта

минo)-этилJ-N-мeтRf -1 И-индол-5-ме-в пободном ниде, или в виде соли,

тансульфонамида формулы15 или сольвата,