Изобретение относится к способам получения соединений - производных этаноламина или их физиологически приемлемых солей или сольватов, которые обладают селективным стимулирующим воздействием на /fc-адренорецепторы и могут быть использованы в медицине в качестве бронхорасширяющего средства.с
Цель изобретения - получение новых производных этаноламина, обладающих высоким бронхорасширяющим действием.
Указанная цель достигается алкилированием соответствующего амина с последующим выделением целевого продукта в
свободном виде или в виде физиологически приемлемой соли или сольватов.
Температура составляете0 С. Сушку осуществляют с использованием сульфата магния или сульфата натрия. Тонкослойную хроматографию ) проводят на силикаге- ле. Колоночную флеш-хроматографию проводят на силикагеле Мерк 9385; используя одну из следующих систем растворителей: А - толуол, этанол, 0,88 аммиак; Б - этияаце- тат, метанол, триэтиламин. Используются следующие сокращения: ДМФА - диметил- формамид; ДЭА - М,М-диизопропилэтилаО
NJ О)
мин; TAB - бисульфат тетра-н-бутил аммония.
Интермедиа 1. а1-(Аминометил)-4-гид- рокси-1,3-дибензиловый спирт,
Интермедиат 2. (6-Бромгексил)ок- си бутил}тиофен.
Смесь 1,6-дибромгексана(9,5 г), 2-тио- фенбутанола (2,0 г), ТАБ (0,25 г) и 50%-ного водного NaOH (8 мл) интенсивно перемешивают при 23° 18 ч. Смесь разбавляют водой (50 мл) экстрагируют диэтиловым эфиром (2x50 мл). Экстракт промывают водой (50 мл) и рассолом (50 мл), сушат и упаривают в вакууме, получая желтое масло. После очистки при помощи КФХ на силикагеле (элю- ент:циклогексан и затем цитоюгексан - этилацетат 4:1) получают (5,2 г), который перегоняют в вакууме, получая целевое соединение в виде бесцветного масла (3,6 г), т.кип. 185-195° (0,8 мм), ТСХ (этилацетат - циклогексан 1:4), Rf 0,73..
Интермедиат 3. 2-{2-(6-Бромгексил)ок- си этил}бензо Ь тиофен.
2-бензо Ь тиофенэтанол (2,2 г), 1,6-диб- ромгексан (2,59 мл), ТАБ (0,25 г), 12,5 М водный гидроксид натрия (9 мл) и эфир (20 мл) перемешивают в течение но.чи при комнатной температуре. Смесь разбавляют водой (50 мл), экстрагируют эфиром и объединенные высушенные экстракты упаривают. Полученное масло очищают КФХ (элюент:циклогексан - диэтиловый эфир 100:0 98:2), получая целевое соединение в виде бесцветного масла (2,73 г).
Найдено, %: С 56,55; Н 6,3; Вг 23,8; S 9,4.
Ci6H2iBrO
Вычислено, %: С 56,3; Н 6,2; Вг 23,4; S 9,4.
Пример 1. МЧ5- 2-{6- 4-(2-Бензо Ь фу- ранил)бутокси гексил}амино)-1-гидроксиэ тил -2-гидроксифенил)метансульфонамид бензоат (соль).
Раствор 2-{4- 6-бромгексил) тил}бензо Ь фурана (790 мг), 5-(2-амино-1- гидроксиэтил)-2-гидроксифенил метансуль фонамида и ДЭА 1,07 и 1,2 г соответственно в ДМ ФА (20 мл) перемешивают 3 ч при 100°С. Растворитель упаривают в вакууме. Светло-коричневый остаток (2,2 г) очищают при помощи КФХ, элюируя системой А (90:10:1 80:20:1), и получают основание в виде бледно-желтого масла (45 мг). Раствор масла в метаноле (10 мл) обрабатывают бензойной кислотой (11 мг). Растворитель упаривают. Остаток затирают с эфиром (1.0 мл), получая целевое соединение в виде светло- коричневого твердого вещества (55 мг), т.пл. 79-80°С.
Найдено, %: С 62,3; Н 7,1; N 4,5; S 5,0,
С27Нза№ОбЗ . 0,85 Н20 Вычислено,.%: С 62,2; Н 7,0; N 4.3; S 4,9. Пример 2. М-(5- 2-/{6- 4-(2-бен- зо Ь фуранил)бутокси гексил}амино/-1-гид
роксизтил -2-гидроксифенил)метансульфо- намид и 4,4 -метилбенбис(3-гидрокси-2- нафталинкарбоксилат), соль (2:1).
Раствор 2-{4-(6-бромгексил) тил}бензо Ь фурана (2,0 г), (2-амино-1гидроксиэтил)-2-гидроксифенил метанеуль фонамида (3,48 г) и ДЭА (1 мл) в ДМФА (25 мл) нагревают в атмосфере азота при 80°С 4ч. Растворитель упаривают в вакууме, получая темно-коричневое масло. Очисткой при
помощи КФХ (система А -90:10:1) получают свободное основание в виде малоподвижного желтого масла (1,2 г). Часть основания (341 мг) в метаноле (20 мл) нагревают при кипячении с памоиновой кислотой (170 мг) в
метаноле (5 мл) 0,5 ч. Чистый раствор упаривают, получая целевой продукт в виде желтой пены (521 мг)т.пл. 99-101 °С.
Вычислено, %: С 63,9; Н 6,5; N 3,7; S 4,25.
С27Нзз№Об5 1 /2 С23Н1606 0,5 Н20 Найдено, %: С 64,1; Н 6,6; N 3,9; S 4,4. Пример 3. «1-((бёнзо Ь тие- нил)этокси гёксил}амино/метил -4-гидрок си-1,3-дибензиловый спирт.
Интермедиат 3 (1,55 г), интермедиат 1 (1,0 г), ДЭА (1,29 ДМФА (1.4 мл) перемешивают при 95-tOO°C в атмосфере азота 1ч. Охлажденную смесь упаривают (1 торр), обрабатывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом (3x540 мл). Объединенные, осушенные органические экстракты упаривают на силикагеле Мерк 7734 (5 г). Полученный силйкагель наносят на колонку КФХ.
Элюируют системой Б (94:5:1 89:10:1). Получают после затирания с эфиром целевое соединение в виде белого твердого вещества (414 мг), т.пл, 111-114,50С. ТСХ (SI02 инактивированный NEt3, система Б 89:10:1), Rf 0,06.
П р и м е р 4. 5- 1-Гидрокси-2-/{6- 4-(2- тиенил)бутокси гексил}анио/этил -1,3-диб- ензило вый спирт и Е -фумарат, соль (2:1). Раствор интермедиата 2 (800 мг) в сухом
ДМФА(1 мл) прибавляют при перемешивании к раствору 5-(2-амино-1-гидроксютил)- 1,3-дибензилового спирта (700 мг) и ДЭА Д1,29 г) в сухом ДМФА (15 мл) при 100°С и перемешивают при 100°С 2 ч% Растворитель
упаривают и остаток очищают на КФХ (система А - 80:20:1). Получают масло соломенного цвета (550 мг). Масло в .метаноле (5 мл) прибавляют к раствору фумаровой кислоты (100 мг) в метаноле (5 мл). Метанол упаривают. Оставшееся масло затирают с сухим эфиром, получая целевое соединение в виде белой пудры (550 мг), т.пл. 123-124°С, ТСХ (система А - 80:20:1), Rf 0,25.
П р и м е р 5. «1-((2-Бензо-{Ь}гие- нил)этокси гексил}амино/метил)-4-гидрокси -1.З- дибензиловый спирт и 4,4-метиленбис(3- гидрокси-2-нафталинкарбоксилат), соль (2:1). Раствор «Ч/{6- 2-{2-6ензо Ь тиенил)эт- окси гексил}амино/метил -4тидрокси-1,3- дибеызилового спирта (0,378 г) в метаноле (20 мл) обрабатывают 4,4 -метиленбис-З гидрокси-2-нафталинкарбоновой кислотой (165 мг) и нагревают при кипении 1 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и упаривают в вакууме. Затиранием с сухим эфиром получают целевое соединение в виде жёлтой пены (380 мг), т.пл. 86-93°С
Найдено, %: С 67,9; Н 6,8; N2,15; 54,9, C25H38N04S-0.5 С2зН1бОб 0,4 Н20 Вычислено, %: С 68,0; Н 6,5; N 2,2; S 5,0. В нижелеследующих рецептурах использованы предлагаемые соединения, обозначенные термином активный ингре- диент.
Таблетки (совместное прессование), мг/таблетка: ч
Активный ингредиент2,0
Микрокристаллическая
целлюлоза USP196,5
Стеаратмагния ВР.1,5
Активные ингредиенты просеивают через соответствующее сито, смешивают с эксципиентами и прессуют, используя штамп диаметром 7 мм. Таблетки другой степени воздействия могут быть получены., при изменении соотношения между активным ингредиентом и микрокристаллической целлюлозой, либо изменением очбщего веса и использованием подходящего по размеру штампа.
Таблетки могут быть покрыты пленкой соответствующего пленкообразующего материала, например гидроксипропилметил- целлюлозы, с помощью стандартной технологии. Таблетки могут быть покрыты сахаром.
Аэрозоль под давлением (аэрозоль-суспензия) мг/мерная доза на упаковку V : Тонкоизмельченный активный ингреди-;
ент0,100 26,40 мр
Олеиновая кислота ВР0,010 2,64мг Трихлорфторме- тан ВР 23,64 5.67 г Дихлодифторме- тан 61,25 14.70 г
Активный ингредиент измельчают в гидродинамической мельнице до высокодисперсного состояния. Олеиновую кислоту смешивают с трихлорфторметаном при 10- . Раствор смешивают с лекарством в высокооборотном смесителе. Суспензию отмеряют в алюминиевые аэрозольные баллончики и навинчивают соответствующий мерный клапан, выпускающий 85мг суспензии. Баллончик под давлением наполняют через клапан дихлордифтррметаном.
Ингаляционные патроны, мг/патрон:
Тонкоизмельченный
атстивный ингредиент0,200
Лактоза ВРДо 250
Активный ингредиент измельчают в гидродинамической мельнице до высокодисперсного состояния перед смешением с обычной лактозой, используемой в таблетках, в высокомощном смесителе. Смешанную пудру вводят в капсулы твердого желатина на подходящей капсулирующей машине. Содержимое патрона применяется с использованием порошкового ингалятора, такого как Glaxo Rotahaler.
Испытуемые соединения могут быть использованы при лечении болезней, связанных с обратимой закупоркой воздушных путей, таких как астма и хронический бронхит, для предупреждения преждевременных родов, депрессий и спазматической остановки сердца, и также являются полезными при лечении воспалительных и аллергических кожных болезней, глаукомы, а также при лечении в тех случаях, когда они способствуют снижению кислотности, особенно при язвах желудка и пищеварительного тракта.
Предлагаемые соединения применимы в любой форме, пригодной для введения любым подходящим путем, в частности в форме, подходящей для введения ингаляцией или инсуффлацией, либо для орального, буккального, парентерального, местного (включая носовое) или ректального введения. Введение при помощи ингаляции или инсуффлации является предпочтительным. Для ингаляции или инсуффлации используют аэрозоли или,сухую пудру в составе с лактозой или крахмалом в капсулах или.патронах в желатине или в оболочке, из которой пудра может быть введена при помощи ингалятора или инсуффлатора.
Для орального введения фармацевтическая композиция может иметь форму, например, таблеток, капсул, порошков, растворов, сиропов или суспензий, приготовленных соответствующим образом с подходящими эксципиентами.
Для буккального введения композиция может иметь форму таблеток, капель или lozenger, приготовленных соответствующим образом.
Для парентерального введения при помощи инъекций или продолжительных вливаний используют составы в форме дозировочных единиц в ампулах или много- дозовых контейнерах с дополнительной защитой, суспензии, растворы и эмульсии в воде или в масле, и с другими рецептурными, например суспендирующими стабили- зирующими и/или диспергирующими, агентами а также в форме пудры для соединения с подходящей средой, например стерильной, свободной от пирогенов водой до использования.
Для местного введения фармакологические составы/могут иметь форму мази, примочек или кремов, приготовленных соответствующим образом, к примеру, на водной или масляной основе, обычно с добавлением подходящих сгущающих агентов и/или растворителей. Для носового приме- нения состав может иметь форму капель в виде водного раствора или суспензий, или аэрозоли с использованием подходящих пропелентов..
В ректальных композициях, таких как суппозитории или сохраняющие клизмы составы применяют с подходящими суппози- трриальными основаниями, такими, как масло какао или другие глицериды.
Допустимая дневная доза активного ингредиента для лечения человека составляет от 0,05 до 100 мг и вводится в один или два приема. Точная применяемая доза зависит от возраста и состояния пациента во время введения. Так, подходящая доза для введения при помощи ингаляции составляет от 0,005 до 20 мг, для орального введения от 0,02 до 100 мг и для парентерального введения от 0,01 до 2 мг при инъекции и от 0,01 до 25 мг при вливании.
Биологические данные.
Стимулирующее действие испытуемых соединений, на /%-адренорецепторы определяли на основании их способности вызывать релаксацию после сокращения, вызванного электрической стимуляцией на препаративной трахее морской свинки. Значение активности (ECso) показаны в виде равнодей$твующих концентраций (изс-пре- налин-1).
Значения продолжительности действия показаны в виде RTso (время выздоровления), время от прекращения применения испытуемого агониста до достижения 50% выздоровления от ECso концентрации.
Значения RTso определяли с помощью интерполяции по графику. В этом испытании сила и продолжительность действия предлагаемых и известных соединений по- казаны в таблице.
Какследует из таблицы,все соединения согласно примерам 1,3 и А являются эффективными агонистами/Згадренорецепторов ц
демонстрируют большую продолжительность воздействия, чем аналоги, что свидетельствует о -преимуществе предлагаемых соединений, так как при лечении пациентов бронходилаторные средства с большей продолжительностью действия не только уменьшают необходимость в частом введении, но предпочтительны для пациентов, страдающих астмой, которые в ранние утренние часы без подобных бронходилаторных средств продолжительного действия, могут быть застигнуты приступом в ночное время.
Ф о р м ул.а изобретения Способ получения производных этанф
ламина общей формулы.
АР-CH-CH2XCH2OCH2Yq,
30 где Аг-группа
он
или-НО
40
X и Y - Ст-Св-алкилен, при условии, что общая сумма атомов углерода в X и Y лежит в пределах от 5 до 7:
45
Q - 2-тиенил или
группа,
где Z- атом кислорода или серы, или физиологически приемлемых соле.й или сольватов, отличающийся тем, что соединение формулы
Ar-CH-CfyNfy ОН
где Аг имеет указанные значения,
подвергают алкилированию с соединением общей формулы
LCH2XCH2OCH2YQ. где X, Y и Q имеют указанные значения.
L- атом галогена; мвтансупьфонилошлгруппа или гиолуолсульфонилоксигруппа, и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде физиологически приемлемой соли или сольвата.
Изобретение касается производных этаноламина, в частности получения соединений общей ф-лы Ar-CH(OH)-CH2-NHCH2-X-CH2-0-CH2-Y-Q. где Аг - 2-НО- СН2-4-НО-СбНз, 3,5-ди-ОН-СеНз, 3-СНз S(0)2-NH-4, НО-СбНз; X и Y - Ci-5-алкилен при условии, что общая сумма атомов углерода в X in Y лежит в пределах 5-7, a Q тиенил или 6н с-г-д й:н сн--сн-(:н при Z - кислород или сера, или физиологически приемлемых солей или сольвентов, которые могут быть использованы в медицине в качестве бронхорасширяющего средства. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут алкилированием соединения ф-лы . II Аг- СН(ОН)-СН2МН2 соединений ф-лы III L- CH2-X-CH2-0-CH2-Y-0, где L- галрген или метансульфогруппа или п-толуолсульфони- локсигруппа. Целевой продукт выделяют в свободном виде, или в виде нужной соли, или сольвента. Новые вещества (в сравнении с известными)оказывают более продолжительное действие, что снижает необходимость их частого введения. 1 табл.
