Способ получения 5-( @ -фторфенил)-2-окситетрагидрофурана Советский патент 1984 года по МПК C07D307/20 

00

о

О) зобретениё относится к способу лучения нового соединения - 5-( фенил)-2-окситетрагидрофурана, кото рый является промежуточным продуктом в синтезе транс-2-замещенных -5-арил -2,3,4,4а,5,9в-гексагидро-1Н-пиридо (4,3-в)индолов, используемых в качестве транквилизаторов. Способ основан на известной реакц восстановления .бутиролактонного коль ца боргидридом натрия В среде тетрагидрофурана до бутиролактольного -кол цаС1 . Целью изобретения является способ получения нового соединения - 5-(h-фторфенил)-2-окситетрагидрофурана, который является промежуточным продуктог в синтезе биологическиактивны соединений. Эта цеЛь достигается тем, что 5-(п-фторфенил)- бутиролактон восстанавливают гидридом металла, таким как диизобутилалюмогидрид лития, боргидрид лития или боргидрид натрия в среде инертного растворителя в атмосфере инертного газа при от -80 до . Процесс проводят в , течение нескол ких часов. Реакцию прекращают путем добавления низшего спирта, например метанола, реакционную смесь подогревают приблизительно до комнатной температуры, растворитель вьтаривают в вакууме и выделяют лактол. В качестве инертного растворителя используют низшие спирты, например метанол, этанол, изопропанол и н-бутанол, зфиры, например диметок сиэтанол, диэтиленгликольдиметиловь1й эфир, этиловый эфир или изопропиловый эфир, гликоли, например зтиленгликоль или диэтиленгликоль, или гликольмоноэфиры, например, Ы-метркс этанол или диэтиленгликоля моноэфир 5-(и -Фторфенил)-у-б тиролактон получают из с9 (+)-4-окси-4-( -фторфе нил)-масляной кислоты нагреванием ее в дегидратирующих условиях, предпочтительно в присутствии реакционноинертного растворителя, обычно этилацетата, и в присутствии каталитического количества кислоты, обычно -толуолсульфокислоты. Реакционную смесь нагревают при температуре дефлагмации в течение приблизительно одного часа, охлаждают, промывают солевым раствором, высушивают и отделяют лакто.н выпариванием растворителя. Пример 1. 5-(Л-фторфенил)-2-окситетрагидрофуран. А. К раствору 594 мл (3,0 ммоль) о1(+)-4-окси-4-(п-фторфенил)-масляной кислоты (ацетон) в 25 МП этилацетата дббавляют 10 мл гидрата п-толуолсульфокислоты и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин. Растворитель отгоняют в вакууме, удаляя последние следы растворителя 20 мл толуола. 0ставлийся лактон с т.пл. 52-54 С растворяют в 30 мл свежего толуола и охлаждают в атмосфере азота до 774С на бане сухой лед/ацетон. К этому добавляют по каплям 4,2 мл (3,3 ммоль) 0,804 М диизобутилалюмогидрида (дибал) в гексане, поддерживая температуру смеси ниже -72с.- Реакционную смесь перемешивают в течение еще 30 мин при температуре от -72 до -74 -С, подавляют реакцию метанолом и подогревают до . Растворитель выпаривают в вакууме, остаток растирают четьфежды с кипящим метанолом и метанол отфильтровывают. Соедиценные метаноловые экстракты вьтаривают до получения бледно-желтого масла, 5-(1 -фторфенил) 2-окситетрагидрофуран, которое при тонкослойной хроматографии дает одно пятно. Т.пл.49-51°С. 1Н-ЯМР (ClX:i) мин-1(«): 1,50-2,6 (м,4Н), 4,78-5,33 (м, 2Н, обменивается с ),, 5,22 (т, 1Н, J 7 Гц, при Л20 - перекрывании);; 5,47-5,75 (м,1Н), 6,77-7,53 (м, 4Н). П р и м е р 2. Разделен1де dt -4-окси-(п -фторфенил)-масляной кислоты. A.Технический g-(n -фторфенил)-- -бутиролактон, 18,0 т (0,10 моль) добавляют к раствору 14,0 г 0,35 моль гидроксида натрия в 100 мл воды и смесь нагревают с обратнь1м холодильником в течение 40 мин. После охлаждения до температуры добавляют в течение одного часа при 0-15 С 70 мл 6 н, соляной кислоты. Образующееся белое твердое вещество фильтруют, промьтают пентаном и сушат на воздухе,получают рацемическую 4-окси-4-( -фторфенил) -масляную кислоту ,14,43 г (выход 93%). При нагревании до температуры выше 100 С оксикислота снова превращается в исходный лактон. B.Полхченную оксикислоту, 18,43 г (0,093 моль). растворяют в 200 мл этилацетата при слабом нагревании и к раствору до/5авляют раствор 15,04 г 310 (0,91 моль) 61 -эфедрина, (+) 11,4 (ацетон), в 80 мл этилацетата. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, и за это время образуются кристаллы, ко торые отделяют фильтрованием и сушат на воздухе, получают 18,3 г Т.пл.9799 0. Продукт перекристаллизовьшают путем растворения в минимальном количестве горячего этилацетата и -оставляют на ночь при температуре окружующей среды. После трехкратной перекристаллизации получают 8,9 г d -эфед риновой соли f-4-окси-4-(Н -фторфенил)-масляной кислоты. Т.пл.105,5106,5С. Этот продукт растворяют в смеси, охлаждаемой льдом 5% соляной кисло ты (300 мл) и этилацетата (150 Цл) водную фазу экстрагируют пять раз порциями по 100 мл холодного этилацетата, соединенные органические экстракты промывают насыщеннм солевым раствором и сушат (MgSOi). Растворитель выпаривают в вакууме до небольшого объема,.и получают 3,8 г в-энантиомера в виде кристаллов. Т.пл,98104 C J-jj (-) 32,6 После перекристаллизации из метиленхлорида оптическое вращение(с(3д-уд (-) 33,4° . Получают дополнительно 0,4 г продукта из

.соединенных фильтратов трех описанных

S . -.., кристаллизации.

С. Первый фильтрат из описанной части В выпаривают досуха в вакууме и получают 15,5 г остатка, который растворяют в смеси холодной 5%-ной соляной кислоты и этилацетата и водную фазу экстрагируют свежим этилацетатом. Соединенные органические слои сушат (MgSO) и растйоритель выпаривают, получают 8,19 г (0,040 моль) оксикислоты. Ее растворяют в свежем этилацетате (100 мл) и добавляют раствор 6,60 г (0,040 моль) В-эфедрина в 50 мл этилацетата. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и выпавшую в осадок соль отделяют фильтрованием, сушат на воздухе и получают 12,2 г Т.пл. 101-104°С. Соль перекристаллиэовывают четыре ; раза из этилацетата и получают 8,2 г е-эфедриновой соли с -4-окси-4-(п-фторфенил)-масляной кислот1а Т.пл. 105,5-107С. Эту соль разлагают путем обработки охлаждаемой льдом 5%-ной соляной кислотой и этилацета230 мг, растворяют в 30 мл метанола. Добавляют свободное основание правовращающего 8-ФТОР-5-( -фторфенил)-2,3,4, 4а,5,9 -гексагидро-1Н-пиридо (4,3- )индола ,404 мг (1,25 ммоль) , смесь перемешивают в течение 15 мин,добавляют 150мг катализатора 10% палладия на угле и перемешанную смесь гидрируют при атмосферном давлении.После прекращения поглощения водорода катализатор удаляют фильтрованием и растворитель выпаривают в вакууме .Остаток распределяет между этилацетатом и 10-ным водным раствором гид;)оксида натрия.Водный слой

5 экстрагируют опять этилаце татом, соед

ненные экстракты высушивают (MgSO) и выпаривают досуха. Остаток хроматографируют на 20 г силикагеля и элюируют этилацетатоМ. Фракции, содержащие

0 требуемый продукт, соединяют, выпа зивают досуха, растворяют в этиловом эфире и превращают в хлористоводородную соль путем добавления эфирного раствора хлористого водЬрода. Выход 144 мг.

5 Т.пл, 248-252 c otj22 (.) З0,1(метанол). По результатам анализа методом жидкостной хроматографии при высоком давлении чистота 97,5%, 46 том, как описано в части В и получают 4,0 г сЛ-оксикислоты. Т.пл.98ЮД С Ш5-78 (+) 38,1 П р и м е р 3. d (+) и С(-)- у ( -фторфенил)-,у-бутиролактон. А. 2(-)-4-Окси-4-(/п-фторфенил)-масляную кислоту (250 мл, 1,26 ммоль) растворяют в 15 мл этилацетата и добавляют несколько кристаллов /ft-толуолсульфокислоты. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 25 мин, охлаждают до комнатной темйературы, промывгиот насьш1енным солевым раствором и сушат (MgSQj)PacT вор выпаривают и получают 216 мг (91%) -лактона в виде белого твердого вещества. Т.пл. 52-54 С. 5-78 (-) 4,0 В (2)-4-Окси-4-(п -фторфенил)-масляную кислоту обрабатывают также и получают d -лактон .f;iJc-7« (+) 4,f. ; . Пример 4.Хиральный синтез энантиомеров 8-фтор-5-(:п -фторфенилУ-2-- 4-окси-4-((1 -фторфенил)-бутил - 2,3,4,4а,5,9Ь-гексагидро-1Н-пиридо(4,3-Ь)индола. d -Энатиомер. 5-(п -Фторфенил)-2-окситетрагидрофуран, полученный из сЗ(+)4-оксй-4-(п-фторфенил)-масляной кислоты.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-(П-ФТОРФЕНИЛ)-2-ОКСИТЕТРАГИДРОФУРАНА, о тличающийся тем, что э-(Л -фторфенил)- -бутиролактон восстанавливают гидридом металла, таким как щ|р11эобутилалюмогидрид лития, бор ;гидр1 Д лития или боргидрид натрия, в среде инертного растворителя, в атмос ере инертного газа при температуре минус -8070 С.