5-П-ИЗОПРОПОКСИФЕНИЛ-N-КАРБАМОИЛ-2-ПИРРОЛИДОН, ОБЛАДАЮЩИЙ ТРАНКВИЛИЗИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ Советский патент 1996 года по МПК C07D207/27 A61K31/40 

Предлагается новое химическое соединение ряда 2-пирролидона, а именно 5-п-изопропоксифенил-N-карбамоил-2-пирро- лидон (I) формулы
(CH₃)₂CHO который обладает транквилизирующей активностью и может найти применение в медицине.

Цель изобретения поиск в ряду пирролидона-2 новых соединений, обладающих транквилизирующим действием, сочетающимся с противосудорожным и антиамнестическим эффектами.

П р и м е р 1. 4-п-Изопропоксифенил-N-карбамоил-γ-аминобутановая кислота (II).

Смесь 1,185 г (0,005 моль) 4-п-изопропоксифенил-4-аминобутановой кислоты и 1,2 г (0,02 моль) мочевины сплавляют при 130^оС в течение 1 ч. После охлаждения к реакционной смеси добавляют 15 мл воды раствор обесцвечивают активированным углем и подкисляют разбавленной соляной кислотой (1:1) до рН 5. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, сушат на воздухе и в вакуум-эксикаторе над пятиокисью фосфора. Выход 1 г (71,4%), т.пл. 188^оС.

Найдено, С 59,81; Н 7,21; N 10,12.

С₁₄Н₂₀N₂О₄
Вычислено, С 59,98; Н 7,19; N 9,98.

П р и м е р 2. 5-п-Изопропоксифенил-N-карбамоил-2-пирролидон (I).

Смесь 1,0 г (0,0035 моль) 4-п-изопропоксифенил-N-карбамоил-γ-аминобутановой кислоты (II) и 5 мл уксусного ангидрида нагревают на кипящей водяной бане 30 мин. Охлажденный раствор выливают на 10-15 г льда и нейтрализуют твердой гидроокисью калия до рН 6. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают холодной водой и перекристаллизовывают из 50%-ного этанола. Выход 0,75 г (76,5%), т. пл. 183^оС.

Найдено, C 64,44; Н 6,72; N 10,29.

C₁₄H₁₀N₂О₃
Вычислено, С 64,12; Н 6,48; N 10,68;
Спектр ПМР (в СDCl₃), δ, м.д. 8,25 (1H, с, NH), 7,25-6,60 (4Н, м, С₆Н₄); 5,50 (2Н, м, СН, С₆Н₄, NH), 4,65-4,20 [1Н, м, СН(СН₃)₂] 2,85-1,50 (4Н, м, СН₂СН₂).

Фармакологические исследования соединения I проводили в сравнении с фенибутом и пирацетамом, применяемыми в виде частых субстанций препаратов в кристаллической порошкообразной форме. Введение как соединение I, так и препаратов осуществляли внутрибрюшинно за 45 мин до начала эксперимента. Все вещества вводили во взвеси с метилкарбоксицеллюлозой, их действие в каждой дозе изучено на 8-12 животных в группе. Всего в опытах использовано 250 беспородных мышей (массой 18-22 г) и 77 крыс-самцов (массой 120-130 г).

Изучение анксиолитического (транквилизирующего) действия проводили комплексно, исследуя различные виды действия, свойственные транквилизаторам: cпецифическое транквилизирующее, противосудорожное, миорелаксантное, а также острую суточную токсичность. Оценку специфического транквилизирующего агента проводили с помощью метода "конфликтная ситуация". Конфликтная ситуация создавалась у крыс путем столкновения двух мотиваций питьевой и оборонительной. Предварительно у животных вырабатывали ситуационный питьевой рефлекс, затем в момент взятия воды крыса получала болевое раздражение (удар током). В результате создавалась ситуация, при которой животное не могло удовлетворить доминирующую питьевую потребность, и возникал "конфликт" двух мотиваций, что выражалось в появлении беспокойства, эмоционального напряжения.

Для оценки антиамнестического действия изучаемых веществ у крыс вырабатывали условную реакцию пассивного избегания с последующим применением электрошока в качестве амнестического фактора. В течение 3 мин регистрировали время пребывания крысы в светлом и темном отсеках. Затем в темном отсеке животное получало однократный удар током (0,4 мА) через электродный пол (обучение). Для получения амнезии использовали максимальный электросудорожный припадок (проведение максимального электрошока 50 Гц, 0,2 с через корнеальные электроды). Проведение электрошока непосредственно после обучения вызывало стирание памятного следа. Тест на воспроизведение осуществляли через 24 ч после обучения. В этот период контрольные животные забывали обучение и предпочитали находиться в темной части камеры.

Результаты, полученные как при изучении транквилизирующего, так и антиамнестического действия, статистически обрабатывали.

О противосудорожной активности у мышей судили по устранению клонических судорог при подкожном введении коразола (90 мг/кг), предупреждению гибели у сгруппированных животных при внутрибрюшинном введении тиосемикарбазида (24 мг/кг). Миорелаксантный эффект нейротоксическое, побочное действие соединений исследовали по нарушению координации движений, миорелаксации мышей, используя методику "вращающегося стержня". Определяли также острую суточную токсичность у мышей и крыс.

Как видно из данных табл. 1, в условиях "конфликтной ситуации" соединение I уже в дозе 5 мг/кг вызывает статистически значимое увеличение числа взятий воды в сравнении с контролем (примерно в 3 раза). Это является свидетельством транквилизирующего эффекта. Повышение дозы до 200 мг/кг сопровождается более значительным (в 9 раз) возрастанием этого показателя поведения. Число подходов в поилке при этом не изменяется, а количество передвижений имеет тенденцию к увеличению по отношению к контрольному фону. Под влиянием фенибута наблюдается статистически значимое увеличение (в 6 раз) числа взятий воды лишь в дозе 200 мг/кг.

Следует отметить, что при введении соединения I в дозе 1000 мг/кг крысам явления острой токсичности не отмечаются ни у одного животного, в то время как от дозы 700 мг/кг фенибута гибнут 50% крыс.

Таким образом, соединение I обладает более выраженным, чем фенибут транквилизирующим эффектом, который проявляется в большом диапазоне доз (5-200 мг/кг), далеко отстоящих от токсической.

Изучение противосудорожной активности соединения I позволило обнаружить, что оно в дозе 65 мг/кг обладает антикоразоловой активностью у 50% мышей. Увеличение противосудорожной дозы соединения I до 310 мг/кг приводит к явлениям миорелаксации, атаксии и нарушения координации. Гибель 50% мышей в течение 24 ч отмечается от дозы 2000 мг/кг. Фенибут почти полностью лишен этого действия. В дозах 200-400 мг/кг он вызывает лишь 20%-ную защиту от коразоловых судорог. Миорелаксантные явления наблюдаются в дозе 250 мг/кг, а ЛД₅₀=900 мг/кг (см. табл. 2).

Противосудорожное действие в отношении максимального электрошока и тиосемикарбазида у соединения I и фенибута примерно одинаково выражено и проявляется на уровне субтоксических доз (см. табл. 2). Пирацетам полностью лишен антагонистического действия с коразолом, тиосемикарбазидом и электрошоком.

Таким образом, соединение I в отличие от фенибута обладает антикоразоловым действием, которое проявляется при 4,8 раза меньшей дозе, чем миорелаксантная, и при в 30,3 раза меньшей, чем токсическая доза (см. табл. 2).

При изучении антиамнестического эффекта установлено, что соединение I подобно пирацетаму (1000 мг/кг) в дозе 100 мг/кг предупреждает развитие амнезии у крыс. Если в контрольной группе после электрошока отмечалось забывание обученного и при воспроизведении ситуации крысы проводили большую часть времени в темном отсеке камеры (где они раньше подвергались электроболевому раздражению), то на фоне соединения I животные предпочитали оставаться в светлом отсеке. Эти данные свидетельствуют о способности соединения I в малотоксичной дозе 100 мг/кг (от 1000 мг/кг крысы не гибли) предупреждать развитие ретроградной амнезии (см. табл. 3).

Таким образом, в результате проведенных исследований у соединения I обнаружено наличие выраженной транквилизирующей активности, сочетающейся с противосудорожным и антиамнестическим действием, что не характерно для фенибута и пирацетама. Соединение I малотоксично и вызывает слабые побочные эффекты.

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности 5-п-изопропоксифенил-N-карбамоил-2- цирролидона, обладающего транквилизирующей активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание нового вещества, обладающего транквилизирующей активностью в сочетании с противосудорожным и антиамнестическим действием. Синтез ведут сплавлением 4-п-изопропоксифенил-4-аминобутановой кислоты и мочевины при 130^oС (1 ч) с последующим нагреванием на кипящей водяной бане полученной 4-п-изопропоксифенил-N-карбамоил- γ -аминобутановой кислоты и уксусного ангидрида (30 мин). Выход на первой стадии 71,4%, на второй стадии 76,5%, т. пл. 183^oС, брутто - формула C_1 4H_1 8N₂O₃. Новое соединение обладает анксиолитической активностью в дозах 5 - 200 мг/кг против более 200 мг/кг для фенибута, антикоразоловой активностью у 50% мышей в дозе 65 мг/кг, антиамнестической активностью в дозе 100 мг/кг против 1000 мг/кг для пирацетама при токсичности ЛД_5 0 2000 мг/кг. 3 табл.

5-п-Изопропоксифенил-N-карбамоил-2-пирролидон формулы

обладающий транквилизирующей активностью.