ГИДРОХЛОРИД ДИМЕТИЛАМИНОЭТИЛОВОГО ЭФИРА 1-ЭТИЛ-6,7-МЕТИЛЕНДИОКСИ-1,4-ДИГИДРО-4-ОКСО-3-ХИНОЛИНКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ АНТИБАКТЕРИАЛЬНУЮ АКТИВНОСТЬ Советский патент 1996 года по МПК C07D491/56 A61K31/47 C07D491/56 C07D317/48 C07D215/56 

Изобретение относится к новым производным 1-этил-6,7-метилендиокси-1,4- дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, конкретно к гидрохлориду диметиламиноэтилового эфира 1-этил-6,7-метилендиокси-1,4-дигидро-4-оксо3-хинолинкарбоновой кислоты формулы I
проявляющему антибактериальную активность.

Цель изобретения получение нового производного 1-этил-6,7-метилендиокси-1,4-дигидро-4-оксо3-хинолинкарбоновой кислоты, обладающего улучшенной антибактериальной активностью по сравнению со структурным аналогом, имеющим тот же вид биологической активноcти.

П р и м е р 1. К суспензии 26,1 г (0,1 моль) оксолиновой кислоты в 100 мл сухого бензола прибавляют 13,2 мл (0,2 моль) хлористого тионила. Смесь перемешивают при 80^oС в течение 12 ч. Охлаждают, добавляют 250 мл гексана, фильтруют. Получают 26,7 г (95%) хлорангидрида оксолиновой кислоты, т. пл. 234-236^oС.

П р и м е р 2. К суспензии 4,85 г (0,0173 моль) хлорангидрида оксолиновой кислоты в 50 мл сухого бензола прибавляют по каплям 2,6 мл (0,026 моль) диметиламиноэтанола.

Смесь пepeмешивают при 80^oС 3 ч. После охлаждения фильтруют и промывают бензолом. Получают 4,2 г (65%) хлоргидрата (ХГ) диметиламиноэтилового эфира 1-этил-6,7-метилендиокси-1,4- дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, т. пл. 234-236^oС (из ДМФА).

ПМР, D₂O δ 1,42(ЗН,т,CН₃); 3,16 [6H,c,N(CH₃)2] 3,75 (2Н,т, О-СH₂-СН₂); 4,13 (2Н, кв, N-СH₂CH₃); 4,64 (2H,т,N-CH₂-CH₂); 6,15 (2Н,с, O-СН₂-O); 6,98 (1Н,с,8-Н); 7,25 (1H,с,5-Н); 8,57 (1Н,с,2-Н).

ИК(КВг); 1695(С=О эфир); 1640(C=O); 2430-2580 (CN⁺H).

Найдено, С 55,0; Н 6,1;N 7,5; Сl 9,9.

С₁₇H₂₀N₂O•НСl.

Вычислено, С 5,3; Н 5,7; N 7,6; Сl 9,6.

П р и м е р 3. Антибактериальную активность изучали в отношении грамотрицательных и грамположительных бактерий в опытах ин витро и ин виво на моделях острых бактериальных инфекций белых мышей (табл. 1-4).

В опытах ин витро показано, что в отношении грамотрицательных бактерий: E. coli, Shigella spp. S.typhi, Kl.pneumoniae, предлагаемое соединение активно в пределах МПК от 195 до 7,8 мкг/мл, в отношении Рs.аегuginosa (штамм 165) в пределах МПК 62,5-125 мкг/мл, в отношении различных штаммов S.auteus в пределах МПК 62,5-125 мкг/мл. Проведенные исследования не выявили в большинстве экспериментов существенных различий в активности между предлагаемым соединением и прототипом, в опытах с Ps.aeruginosa предлагаемое соединение превосходило по активности прототип (R-H); МПК 62,5-125 мкг/мл и 500-1000 мкг/мл соответственно.

На модели экспериментальной генерализованной инфекции мышей, вызванной Ps. aeruginosa, соединение формулы I было эффективно в пределах лечебных доз 100-400 мг/кг per os или под кожу (при условии однократного лечения животных через 30 мин после заражения) и достоверно превышало по активности прототип в дозах 200 мг/кг per os или под кожу, обеспечивая суммарную продолжительность жизни мышей на уровне 73-97% по отношению к максимальной при наблюдении в течение 10 сут; для прототипа этот показатель для данной дозы, введенной per оs, составил 49% Соединение формулы I в дозе 100 мг/кг per os или под кожу также в два раза превышало по активности прототип при сравнении активности в равных дозах.

На моделях инфекций, вызванных стафилококком и кишечной палочкой, соединение формулы I превышало по активности прототип по показателям выживаемости и суммарной продолжительности жизни животных при сравнении активности соединений в равных дозах.

Острая токсичность при внутрибрюшинном введении мышам LD₅₀ для оксолиновой кислоты более 1000 мг/кг, соединения формулы I 667 мг/кг. Следовательно, предлагаемое соединение обладает улучшенной антибактериальной активностью (по сравнению со структурным аналогом) при невысокой токсичности.

Преимуществом предлагаемого соединения является хорошая растворимость в воде. ТТТ1 ТТТ2 ТТТ3 ТТТ4

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к гидрохлориду диметиламиноэтилового эфира 1-этил-6,7-метилендиокси-1, 4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, проявляющему антибактериальную активность, что может быть использовано в медицине. Цель - создание нового более активного соединения указанного класса. Целевое соединение получают взаимодействием хлорангидрида оксолиновой кислоты с диметиламиноэтанолом в сухом бензоле при 80<198>C. Выход 65%, т. пл. 234-236<198>С, брутто-формула С<Mv>17<D>Н<Mv>20<D>N<Mv>2<D>О<195>HCI. На модели генерализованной инфекции мышей при токсичности 667 мг/кг соединение в дозе 200 мг/кг обеспечивает суммарную продолжительность жизни на уровне 73-97%. 4 табл.

Гидрохлорид диметиламиноэтилового эфира 1-этил-6,7-метилендиокси-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты формулы

проявляющий антибактериальную активность.