Способ получения N-алкилазетидинов Советский патент 1989 года по МПК C07D205/04 

Изобретение относится к усовершен- ствованному способу получения N-алкилазетидинов общей формулы

где R - трет.-бутил или бензил, которые проявляют биологическую активность и могут найти применение в медицине.

Целью изобретения является упрощение процесса и повышение выхода N-ал- килазетидинов за счет взаимодействия соответствующего амина с 1,3-дибром г пропаном в присутствии гидроксида натрия при их молярном соотношении 1-1,4; :1:1,3 в органическом растворителе при 20-50 0.

пример 1. В реактор из-нержавеющей стали, снабженный фильтром и устройством для отбора пробы, загружают 30 мл диметилформамида, 1,52 г (0,0075 моль) 1,3-дибромпропана, 0,66 г (0,009 моль) трет.-бутиламина и 0,78 г (0,0195 моль) порошкообразного NaOH (избыток 30%). Реактор закрьгаают мещают в термостат, нагретый до 50 С. Перемешивание реакхунонной смеси осуществляют вращением реактора в вертикальной плоскости со скоростью 30 об/мин. Реакцию проводят до полного исчезновения 1,3-дибромпропана. Время реакции 5 ч. Выход трет.-бутил- азетидина 78% от теоретического (определено хроматографически).

И р и м е р Z. Реакцию проводят аналогично приме з 1. В качестве ра-- створителя используют ацетонитрил .

СЛ

ю

Од

;о

25

(30 мл). Время реакции 40 ч. Выход N-трет.-бутилазетидина 71,2%,

Примерз, Реакцию проводят аналогично примеру 2, Температура ре- акции , время 70 ч. Выход N-трет, бутилазетидина 53,2%.

П р и м е р 4, Реакцию проводят аналогично примеру 2. В качестве ка- тализатора фазового переноса исполь- 10 зуют 0,22 г краун эфира (18 краун 6). Время .реакции 35 ч. Выход N-трет.- бутилазетидина 72,7%.

П р и м е р 5. Реакцию проводят аналогично примеру 2. Трет.бутиламин15 берут в количестве 0,55 г (0,0075 моль) , Время реакции 45 ч. Выход N-трет.-бутилазетидина 41,2%.

П р и м е р 6. Ре акцию проводят аналогично примеру 2. Трет.-бутиламин20 берут в количестве 0,77 г (0,0105 моль) . Время реакции 35 ч. Выход N-трет.-бу тилазет идина 65,1%,

П р и м е р 7, Реакцию проводят аналогично примеру 4. В качестве ра створителя используют бутилонитрил (30 мл). Время реакции 65 ч. Выход N-трет.-бутилазетидина 69,8%,

II р и м е р В. Реакцию проводят аналогичн1э примеру ,4. В качестве растворителя используют бензол. Время реакции 135 ч. Выход N-трет.-бутилазетидина 40,2%.

Пример 9. В реактор загружают 22 г (30 мл, 0,3 моль) трет,-бу- 35 тиламина, 1,52 г (0,0075 моль) 1,3- дибромпропана и 0,78 г (0,0195 моль) порошкообразного NaOH, Реактор помещают в термостат с температурой . Перемешивание реакционной смеси осу- 40 ществляют вращением реактора в вертикальной плоскости со скоростью 30 об,/мин. Время реакции 30 ч. Выход N-трет.-бутилазетидина 55,4%.

П р и м е р 10. Реакцию проводят ДЗ аналогично примеру 9, В качестве катализатора фазового переноса используют 0,22 г краун-эфира (18-краун-6). Время реакции 25 ч. Выход N-трет.-бутилазетидина 60%.50

Пример 11, Реакцию проводят аналогично примеру 2. Параллельно загружают четыре реактора. По завершении реакции реакционные смеси объе30

таким образом раствор N-трет.-бути азетидина в ацетонитриле нейтрализ ют 2N раствором серной кислоты. Ац тонитрил от водного раствора серно кислой соли N-трет.-бутилазетидина отгоняют в вакууме без нагревания. Затем к водному раствору ( мл) серно-кислой соли N-трет,-бутилазе дина добавляют 25 г NaOH и на рото ном испарителе в вакууме (без нагр вания) отгоняютN-трет.-бутилазети дин который собирают в приемник, охлаждаемый смесью сухого льда и а тона. Полученный сырой продукт пер гоняют, собирая фракцию, кипящую в пределах 115-116°С/742 мм. Получ 2., 31 г N-трет,-бутилазетидина. Вых

68%

, г,5 ,424

от теоретического, д Пример 12, В реактор из не жавеющей стали, снабженный фильтро и устройством для отбора проб, загружают 30 мл диметилформамида, 1, (0,0075 моль) 1,3-дибромпропана, 0,97 г (0,009 моль) бензиламина и 0,78 г (0,0195 моль) порошкообразн NaOH (избыток 30%), Реактор закрыв ют и помещают в термостат, нагреты до .20 С. Термостатирование осущест ляют путем вращения реактора в вер кальной плоскости со скоростью 30 об/мин. Реакцию проводят до пол го исчезновения 1,3-дибромпропана. Время реакции 20 ч. Выход N-бензил тидина 55,5% от теоретического (оп делено кроматографически).

Пример 13. Реакцию проводя аналогично примеру 12. Температура реакции 50°С, время 5 ч, Вых од N-б зилазетидина 52,5%,

Пример 14 о Реакцию проводя аналогично примеру 12, В качестве р ворителя используют ацетонитрил (30 мл). Время реакции 25 ч. Выход N-бензилазетидина 38,7%.

Пример 15. Реакцию проводя аналогично примеру 14. Температура акции , Время реакции 15 ч. Вых N-бeнзшIaзeтидинa 40,4%.

При м е р 16, Реакцию проводя аналогично примеру 12, В качестве к тализатора фазового перенхзса испол зуют 0,22 г краун-эфира (18-краундиняют. Продукты реакции отделяют от Время реакции 30 ч. Выход N-бензил

неорганических веществ путем отгонки, Из дистиллята не вошедший в реакцию трет.-бутилаМин отделяют азеотропной перегонкой с пентаном. Полученный

азетидина 61,0%:

Пример 17, Реакцию проводя аналогично примеру 16, В качестве растворителя используют бензол. Тем

5

0

5

0

5 0

З 50

0

таким образом раствор N-трет.-бутилазетидина в ацетонитриле нейтрализуют 2N раствором серной кислоты. Аце- тонитрил от водного раствора сернокислой соли N-трет.-бутилазетидина отгоняют в вакууме без нагревания. Затем к водному раствору ( мл) серно-кислой соли N-трет,-бутилазетидина добавляют 25 г NaOH и на роторном испарителе в вакууме (без нагревания) отгоняютN-трет.-бутилазети- дин который собирают в приемник, охлаждаемый смесью сухого льда и ацетона. Полученный сырой продукт перегоняют, собирая фракцию, кипящую в пределах 115-116°С/742 мм. Получено 2., 31 г N-трет,-бутилазетидина. Выход

68%

, г,5 ,4243,

от теоретического, д Пример 12, В реактор из нержавеющей стали, снабженный фильтром и устройством для отбора проб, загружают 30 мл диметилформамида, 1,52 г (0,0075 моль) 1,3-дибромпропана, 0,97 г (0,009 моль) бензиламина и 0,78 г (0,0195 моль) порошкообразного NaOH (избыток 30%), Реактор закрывают и помещают в термостат, нагретый до .20 С. Термостатирование осуществ- ляют путем вращения реактора в вертикальной плоскости со скоростью 30 об/мин. Реакцию проводят до полного исчезновения 1,3-дибромпропана. Время реакции 20 ч. Выход N-бензилазе- тидина 55,5% от теоретического (определено кроматографически).

Пример 13. Реакцию проводят аналогично примеру 12. Температура . реакции 50°С, время 5 ч, Вых од N-бен- зилазетидина 52,5%,

Пример 14 о Реакцию проводят аналогично примеру 12, В качестве растворителя используют ацетонитрил (30 мл). Время реакции 25 ч. Выход N-бензилазетидина 38,7%.

Пример 15. Реакцию проводят аналогично примеру 14. Температура реакции , Время реакции 15 ч. Выход N-бeнзшIaзeтидинa 40,4%.

При м е р 16, Реакцию проводят аналогично примеру 12, В качестве катализатора фазового перенхзса используют 0,22 г краун-эфира (18-краун6),

Время реакции 30 ч. Выход N-бензил

азетидина 61,0%:

Пример 17, Реакцию проводят аналогично примеру 16, В качестве растворителя используют бензол. Тем515

пература реакции . Время реакции 30 ч. Выход N-бензилазетидина 38,5%.

Пример 18. Реакцию проводят аналогично примеру 16, Проведено 6 параллельных опытов. Продукты реакции объединяют, раствор Ы-бензилазетидина в диметилформамиде отгоняют в вакууме от неорганических веществ и образовавшегося полимера. Раствор нейтрализуют 2N раствором серной кислоты. Диметилформамид от водного раствора серно-кислойсоли N-бензилазетидина отгоняют в вакууме. Для полного удаления диметилформаг-шда в колбу периодически добавляют воду. Затем к водному раствору серно-кислой соли N- бензилазетидина (12 мл) добавляют 16,7 г едкого натра и в вакууме отгоняют N-бензилазетидин (температура бани 90-100°С). Подсушенный едким кали N-бензилазетидин перегоняют, собирая фракцию 86-87 С/10 мм. Получено 2,09 г N-бензилазетидина. Выход 43%

«4

ОТ теоретического, п

1,5253.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет упростить получение соединений N-алкилазетидинов за счет использования доступных реагентов (бен- зиламина, трет.-бутиламина, 1,3-ди129696

бромпропана), а также повысить их выход на 31-35%.

Формула изобретения

1. Способ получения N-алкилазети- динов общей формулы

10

где R - трет.-бутил или бензил, на основе первичного амина, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса и повышения выхода целевых продуктов, соответствующий амин подвергают взаимодействию с 1,3- дибромпропаном в присутствии гидрок- сида натрия при 20-50°С в органическом растворителе при молярном соотношении амин:1,3-дибромпропан:гидроксид натрия 1-1,4:1:1,3.

2.Способ поп.-1,отлича ю- щ и и с я тем, что процесс ведут в присутствии катализатора межфазного переноса - 18-краун-б-эфира.

3.Способ по п. 1, о т л и ч а ю- щ и и с я тем, что процесс ведут .при молярном соотношении амин:1,3-дибром- пропан:гидроксид натрия 1,2:1:1,3.

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения N-алкилазетидинов общей формулы R-N-CH₂-CH₂-CH₂, где R -трет-бутил или бензил, проявляющих биологическую активность, что может быть использовано в медицине. Цель - упрощение процесса и повышение выхода целевых продуктов. Синтез ведут реакцией соответствующего амина с 1,3-дибромпропаном в присутствии гидроксида натрия при их молярном соотношении (1-1,4):1:1,3 (лучше при 1,2:1:1,3) при 20-50°С в органическом растворителе желательно в присутствии катализатора межфазного переноса - 18-краун-6-эфира. Способ позволяет повысить выход на 31-35% и упростить процесс за счет использования доступных реагентов. 2 з.п. ф-лы.