Способ получения азетидин-3-карбоновой кислоты или ее солей Советский патент 1989 года по МПК C07D205/04 

СД

о:

Изобретение касается гетероциклических кислот, в частности получения азетидин-3-карбоновой или N-бензилазетидин-3-карбоновой кислот или их солей, обладающих гибридизирующими свойствами. Цель - упрощение процесса. Последний ведут реакцией N-бензил-3,3-бис(гидроксиметил)азетидина с NAOH или KOH при 150-225°С в присутствии ацетата цинка или его окиси, или динитрата кадмия(катализатора). Полученную соль - N-бензилазетидин-3-карбоновой кислоты либо выделяют, либо обрабатывают минеральной (H₃PO₄) или органической (винной или щавелевой) кислотой с последующим, при необходимости, гидрированием полученного основания, либо превращают в другие соли (CA, MG или BA) лучше с помощью обработки CACL₂. Катализатор преимущественно может содержать дополнительно окись кальция. Эти условия позволяют избежать разрушения азетидинового кольца в щелочной среде с получением хороших выходов целевых веществ (до 87%). 5 з.п. ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к способу получения азетндин-3-карбоновой кислоты общей формулы

Огде R, - водород или бензил, или ее солей, обладающих гибрвди- зирующим свойством. Целью изобретения является упрощение процесса за счет его проведения в условиях, позволяющих избежать разрушения азетидинового кольца в щелочной среде.

П р и м е р 1. В тефлоновый реактор (400 мл), промытый азотом и нагретый на бане с силиконовым маслом, снабженный холодильником, который подсоединен к газовому счетчику, и магнитной мешалкой, Загружают 41,5 г Н-бензнп-3,3-бис(гнцроксиме- тил)азетвдина (2000 ммоль), 39,5 г гвдроокиси калия (85 вес.%,600 ммоль), 3 г Диацетата цинка-21110 и 60 мл Он- ДИН I5 (нефтяное углеводородное масло) .

Смесь нагревают 24 ч при 200 С с образованием 14,4 л водорода. Затем

00

ом

реактор охлаждают и полученную реак- ционнута смесь смешивают со 100 деминерализованной воды. Осадок удаляют. Образуется два слоя. Нижний светло- желтый водный слой, содержащий продукты реакции, обрабатьшают следующим образом. Водный слой отделяют и переносят в колонку (длина 40 см,

Элюент

I Фракция

Продукт, загрязнен соответствующим моноспиртом (), Продукт - N-бензилазетидин-З-карбоновая кислота..

Фракции, собирают и обесцвчивают с помощью угля. После испарения воды в йакууме получают 34,5 г белого порошка. Анализ: N-бензилаяе- тидин-3- карбоновая кислота 96%-ной чистоты. Выход 85,8%, 0,44 вес.% Na 0,1 вес.%.

Пример2 В тефлоновый реактор (400 мл), промытый азотом и нагреваемый в силиконовом масле, снабженный магнитной мешалкой и холодильником, который присоединен к газовому счетчику, загружают 41,5 г Ы-бензил-3,3-бис(гидроксиметнл) азетидина (300 ммоль), 30 г гидро- Ъкиси калия (87%, 466 ммоль), 3 г диацетата цинка .

Смесь иагревают 5 ч при 200°С с образованием 1.4,3 л водорода. Реактор охлаждают и полученную реакционную смесь обрабатывают следующим образом.

Продукт реакции непосредственно переносят в 100 мл метанола и нерастворимые частицы (окись цинка) удаляют. К светло-желтому метаноль- ному фильтрату добавляют 26,9 г CaCIj (96% чистоты, 233 ммоль), растворенные в . 1 00 мл метанола, с ne ремешиванием смеси и ее вьздержива- нием 1 ч при . После охлаждения полученной взвеси до 20 С осадок,

диаметр 8 см) с ионообменной смолой, активированной 2 Н.НС1. В колонку загружено 1,8л Диалита С26ТР (кислотной ионообменной смолы).

Собирают 2 л фргисций по 300 мл, исп,ользуя для вьмьшания воду и аммиак, В таблице представлены собранные фракции.

Т

Цвет

Продукт

0

5

0

5

0

5

состоящий из КС1,Са(ОН)а. и формата кальция, собирают на фильтре и промывают метанолом.

Полученный светло-желтый метаноль- ный фильтрат содержит кальциевую соль N- бензилаэетидин-3-карбоновой кислоты. После испарения метанола получают 43,6 г белого твердого остатка.

Физические свойства: полученная, кальциевая соль растворима в метано- ле, теплом изопропаноле, тетрагидро- фуране и нтбутиловом спирте. Нерастворима в воде.

П р и м в р 3. А. В тефлоновый реактор (400 мл)| промытый азотом и нагреваемь) в силиконовом масле, снабженный магнитной мешалкой и холодильником, который присоединен к газовому четчику, загружают 23,5 г 3,3- бис(гидроксиметил)азетидина (200 ммоль), 30 г гидроокиси калия (87%,466 ммоль), 3 г диацетата цинка i 2HiO и 60 мл Оидин 15.

Смесь нагревают 6 ч при 195 С с образованием 14,5 л водорода. Реактор охлаждают и добавляют 100 мл деминерализованной воды. После удаления осадка (окись цинка) и образования двух слоев нижний водный слой отделяют от верхнего углеводородного слоя. Водный слой, содержащий калие515

вую соль азетиДин-3-карбоновой кислоты и формат калия, испаряют в вакууме с получением 50 г белого твердого остатка.

Б. Полученный остаток переносят в колонку, заполненную активироваи- ным 2 н. НС1 Дуолитом C26TR и вают по методике, описанной в примере 1. Кислотные фракции содержат муравьиную кислоту, азетвдин-3-кар- бонову(6 кислоту выделяют в количестве 16 г в виде белого порошка (чистота 96% согласно Н-ЯМР-спектроскопии). Выход 76%,

В. Тем же путем, что и в разделе А, получают 50 г твердого белого остатка, который переносят в 150 мл метанола. К полученной смеси добавляют 26,9 CaCla (96%, 253 ммоль), растворенные в 150 мл метанола. После перемешивания в течение 1 ч при и выдерживания в течение 1 сут при комнатной температуре, нерастворимые вещества отфильтровьгоают и фильтрат испаряют. Твердый остаток перемешивают в изопропиловом спирте, фильтруют и сушат. Получено 21 г белого порошка. ИК-спектр, см : 3300 широкая большая полоса (OH,NH), 1570 широкая большая полоса (С00), 38t), 1160, 775, 730.

Полученный бельй порошок переносят при 60° С и обрабатьшазот фосфорной кислотой до рН 5,3 и затем СаО до рН 6,5. После фильтрования полученный прозрачный раствор испаряют с получением 17,3 г белого Твердого вещества. Полученная азетидин-3-карбо- новая кислота имеет 90%-ну о чистоту.

П р и м е р 4. Проводят ту же реакцию, что и в примере 2, однако в качестве катализатора вместо диацета- на цинка используют динитрат кадмия , Реакция протекает чрезвычайно бистро, спустя 1,5ч образовалось 14,5 л водорода. (Оранжево-коричневый катализатор может быть легко выделен из воды или метанола с помощью 5 г угля и дважды повторно использован, прежде чем его активность будет снижена).

Продукт реакции обрабатьшают следующим образом. После охлаждения к полученному продукту реакции добавляют 100 мл диминерализованной воды с целью растворения солей калия. Нерастворимые вещества удаляют. При интенсивном перемешивании при 50 С к

008

водному продукту реакции прибавляют 26,9 г СаС (96%, 233,ммоль) в воде. Образуется белбй объемный осадок. После охлаждения до комнатной температуры осадок, содержащий кальциевую соль N-бензипазетидин-З-карбоновой кислоты п смеси с гидроокисью кальция, собирают и промьшают 3 раза водои. Влажньй осадок затем суспендируют в 100 мл деминерализованной во- дю, нагретой до 50 С, и обрабатьшают фосфорной кислотой (85%) при рН 5,3 с целью получения нового осадка,

имеющего другой вид. Значение рН сразу же доводят до 7 добавлением 0.,5 г СаО. После фильтрования осадка, содержащего Саз(, Са(ОН)2 и фосфат кадмия, прозрачный светло0 желтый фильтрат испаряют в вакууме дсо ха с получением N-бензилазетидин- 3-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (выход 80%).

Пример5. К сильно щелочному

5 раствору N-бензилазетидин-З-карбоно- вой кислоты (0,05 моль) в 30 мл воды прибавляют водный раствор MgS04 (0,05 моль в 20 мл воды). Полученную смесь экстрагируют 50 мл н-бутилового

Q |Спирта. После трехкратного промыва- |ния водой (по 20 мл) раствор бутилового спирта испаряют с получением 9,5 г магниевой соли К-бе,нзилазети- дин-3-карбоновой кислоты в виде бело-, го твердого вещества.

Аналогично использованием водного раствора ВаеЦ получают бариевую соль. Магниевая и бариевая соль N-бензилазетидин-З-карбоновой кисg лоты не сразу образуют осадок в воде, но, как описано вьш1е, могут быть легко извлечены экстрагированием.

Получены ИК-спектры солей N-бен- зилазетидин-З-карбоновой кислоты.

Магниевая соль, ИК-спектр, 2000 широкая большая полоса (ОН), 1585 широкая большая полоса (С00), 1375, 1365, 1315, 1285,, 1275, 1210, 1180, 1140, 1070, 1025, 1000, 965,

Q 910, 880, 845, 820, 760, 740, 700 (все острые) .

Бариевая соль, ИК-спектр, : 3300 широкая большая полоса (ОН), 1570 широкая полоса (С00),1385, 1315, 1285, 1215, 1190, 1154 1084, 1035, 970, 920, 860, 748, 710, 705.

Кальциевая соль, ИК-спектр, : 3420 острая широкая полоса (ОН), 2350 широкая полоса, 1650 острая

5

полоса, 1570 большая острая полоса (СОО-), 1375, 1360, 1320, 1305, 1280, 1240, 1190, 1142, 1080, 1050, 1020, 1000, 955, 940, 910, 890, 855, 760, 692, 635 (все острые).

Примерб. В тефлоновый реактор (400 мл),промытый азотом и подог греваемый в силиконовом масле, снабженный магнитной мешалкой и холодиль НИКОМ, которьш подсоединен к газовому счетчику, помещают 41,5 N-бензил- 3,3-бис(гидроксиметил)азетидина (200 имоль), 19,2 г гидроокиси натрия (97%, 466 ммоль), 3 г диацетата цинка .«

Смесь нагревают 24 ч при 200 С с образованием 14,4 л водорода. Реактор охлаждают и продукт реакции затем обрабатьюают. Продукт реакции состоит из натриевой соли N-бен- эклазетидин-3-карбоновой кислоты и формата натрия.Обе соли могут быть отдалены друг от друга использованием lix различной растворимости в этаноле. Поэтому продукт реакции сме пшвают с 250 этанола, смесь кипятят при пёремепшвании и охлаждают ,;о комнатной температуры,яВ то время как натриевая соль N-бензил- азетидин-3-карбоновой кислоты ni. рехо дит в раствор, формат натрия вместе с окисью цинка удаляют из спиртового раствора фильтрованием.. Прозрачный этанольный фильтрат затем испаряют с получением натриевой соли N-бен- эилазет щин-3-карбоновой кислоты. Получено 38 г натриевой соли N-бен- зилазетидш1-3-карбоновой кислоты.

ИК-спектр, основные пики, : 3400 большая широкая полоса (ОН), 1650 острая ароматическая полоса, 1580 большая широкая полоса ), 1405, 1285, 1241, 1215, 1190, 1175, 1155, 1180, 1035, 1010, 960, 860, 780, 745, 700 (все острые).

П р и м е р 7. В тефлоновый реактор (400 мл), промытый азотом и подогреваемый в силиконовом масле, снаженный магнитной мешалкой и холодиль НИКОМ, подсоединенным к газовому счечику, загружают 41,5 г N-бензил-З,3- бис(гидроксиметил)азетидина (200 ммоль), 30 г гидроокиси калия (87%, 466 ммоль), 3 г диацетата цин- ка 2НгО..

Смесь нагревают 5 ч при 200 С с образованием 14,3 л водорода. Реакто охлаждают и полученную реакционную

0 5 0

0 З

5

смесь обрабатьшают следующим образом. Реакционная смесь состоит из калиевой соли N-бензилазетидин-3-кар- боновой кислоты и формата калия. Обе соли можно отделить друг от друга использованием их различной растворимости в изопропиловом спирте. Поэтому продукт реакции смешивают с 250 мл изопропилового спирта, смесь кипятят при перемешивании и затем охлаждают до комнатной температуры. В то время как калиевая соль N-бензилазетидин-З- карбоновой кислоты переходит в раствор, формат калия в смеси с окисью цинка удаляют из спиртового раствора фильтрованием. Испарением прозрачного раствора получают 34 г калиевой соли N-бензнпазетидин-З-карбоновой кислоты в виде гигроскопичного белого твердого вещества.

ИК-спектр, основные пики, см : 3300 большая широкая полоса (ОН ), 1570 большая широкая полоса (С00), 1315, 1300, 1235, 1210, 1190, 1175, 1150, 1075, 1045, 1030, 1000, 964, 927, 915, 905, 880, 855, 815, 780, 760, 740, 715, 695, 625.

Приме р8. А. Реакционную смесь, полученную по примеру 6, обрабатьшают следующим образом. Реакционную смесь смешивают с 250 мл эта:-, нола и к полученной взвеси добавляют 266 ммоль муравьиной кислоты. После осаждения всего формата натрия его отфильтровьшают из раствора. После этого растворитель испаряют. Получено 32 г N-бензилазетидин-3-кар- боновой кислоты в ввде белого твердого вещества.

Б. Реакционную смесь, полученную по примеру 7, обрабатьшают следующим образом. Реакционную смесь смешивают с 250 мл изопропилового спирта и к полученной смеси прибавляют 266 ммоль муравьиной кислоты. После осаждения всего формата калия его отфильтровьшают из раствора. После испарения растворителя получают 32 г N-бензилазетидин-З-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества.

Пример 9. В тефлоновый ре- актор (400 мл) загружают 83 г N-бензил-З, 3-бис (гидроксиметил) азетидина, 60 г гидроокиси калия (87%), 17,1 г гидроокиси натрия (99%), 1 г ди- нитрата кадмия.

Смесь нагревают 5 ч при 200®С с образованием 5 л водорода. Реактор

15

20

25

охлаждают и реакционную смесь обра- батьшают. Прибавляют 400 мл этанола, содержащего 0,5 г фосфорной кислоты (85%), смесь нагревают при перемешивании и затем при перемешивании охлаждают. Осадок, содержаний формат натрия и фосфат кадмия, удаляют фильтрованием. Фильтрат обрабатьшают с получением 59,5 г N-бензилазетидин-З- о карбоновой кислоты после перекристаллизации из изопропилового спирта,

Пример Ip, В тефлоновый реактор (400 мл) загружают 41,5 г N-бензил-З,3-бис(гидроксиметил)азе- тидина, 30 г гидроокиси калия (87%), 0,25 г динихрата кадмия .

Смесь нагревают 2 ч при IPO-ZOO C. После охлаждения продукта реакции к нему с целью растворения солей калия добавляют 100 ил воды. Нерастворимые вещества (соли кадмия) удаляют. Добавляют 70 г винной кислоты (467 ммоль) в 70 мл воды. После 2 ч выдерживания при комнатной температуре раствор фильтруют. В результате удаляют 86,6 г (460 ммоль) би- тартрата калия. Из оставшегося раствора испаряют воду и муравьиную кислоту. Добавляют тетрагидрофуран (250 мл) и спустя 2 ч полученную взвесь фильтруют с получением Ы-бен- зилазетидин-3-карбоноВой кислоты (34,2 г). К полученной кислоте добавляют уксусную кислоту (150 мл) и в качестве катализатора 10%-ный пал- ладий на угле (2 г). Через смесь пропускают 22 ч при 50-55 -С водород, смесь отфильтровьшают и растворитель испаряют. Добавляют изопропиловый спирт;(75 мл) и через 2 ч взвесь фильтруют, затем высушивают с получением в остатке 17 г азетидин-3- карбоновой кислоты.

П р и м е р 11. В описанный теф- лбновый реактор (400 мл) загружают 41,5 г N-бензил-З,3-бис(гидрок- симетил)азетидина, 30 г гидроокиси калия, 0,3 г динитрата кадмия 4ИгО.

Смесь нагревают 1,5 ч при 190-50

200°С.После охлаждения продукта реакции для растворения солей калия прибавляют 100 мл воды. Нерастворимые вещества (соли кадмия) удаляют. Затем добавляют 58,7 г (467 ммоль) ща- ее велевой кислоты в 50 мл воды. После 2 ч перемешивания при комнатной температуре раствор отфильтровьшают. В результате удаляют 58,4 г

д5

30

35

40

5

0

5

о

(456 ммоль) оксалата калия. Из оставшегося раствора испаряют воду и муравьиную кислоту. Добавляют ацетон и через 2 ч взвесь фильтруют с получением N-бензилазетидин-З-карбоновой кислоты (34,3 г). К полученной кислоте прибавляют уксусную кислоту (100 мл) и в качестве катализатора 10%-ный палладий на угле (2г). Через смесь 3,5 ч при 60-65 с пропускают водород, после чего смесь фильт- руют и растворитель испаряют. Добавляют изопропиловый спирт и через 18 ч взвесь фильтруют, затем сушат с получением 17,1 г азетидин-3-карбоно- врй кислоты.

П р и м е р 12.. в тефлоновый реактор загружают 83,5 г N-бензил- 3,3-бис(гвдроксиметил)азетидина, 60 г гидроокиси калия (87%), 20 г гидроокиси натрия (99%), 20 г кальция, 6,5 г окиси цинка.

Смесь нагревают 6 ч при 200°С с выделением 27,5 л водорода. Реакционную смесь обрабатывают при перемешивании 400 этанола, содержащими 6 г фосфорной кислоты (85%).Раствор охлаждают при перемешивании до комнатной температуры, фильтруют и обрабатьшают с получением N-бензилазетидин- З-карбоновой кислоты (56,2 г).

Пример 13. В реактор из нержавеющей стали со стеклянной крьшт- кой, соединенный через обратный холодильник с газовым счетчгасом, загружают I моль N-бензил-З,3-бис(гидр- оксиметнп)азетвдина. Реактор нагревают на воздушной бане с помощью газового пламени до I 20 с и добавляют 2,3 моль гидроокиси калия в виде 85%-ных таблеток и 0,1 моль окиси цинка. Смесь продолжают нагревать пока скорость выделения газа не дос- 5 тш нет.примерно 20 л/ч (это происходит при ). После замедления

0

5

0

выделения газа температуру медленно повьш1ают до 210-215 С. Смесь обрабатьшают медленным добавлением 200 г воды, что достаточно для растворения всех продуктов реакции за исключением катализатора. Время от начала добавления гидроокиси калия и окиси цинка и обработки водой составляет 8,7 ч.

Жидкостная хроматография высокого давления показала, что выход калиевой соли N-бензилазетидин-З-карбоновой кислоты составил 87%.

1115

Реакционную смесь отфильтровывают и фильтрат экстрагируют при метилизобутнлкетоном, после чего раствор обрабатывают 50%-ным раствором винной кислоты в воде (5 мол.% избыток относительно гидроокиси калия) и охлаждают до и битартра калия удаляют фильтрованием. Полученные кристаллы дважды промьшают равным объемом воды. В фильтрате содержание калия составляет менее 30 ррга.

Фильтрат концентрируют в вакууме при температуре около до кои- центрадин М-беиэилазетидкн-З-карбо- новой кислоты npic-tepuo 50 вес.%. При охлаждении до комнатной температуры образуется неСольшое количество кристаллов кислоты, которые отфильтровывают. Оставшейся раствор переносят в уксусную кислоту и подвергают гид- рогенолизу при 30°С, используя в качестве каталияатора 1 мол,% палладия на угле и газообразный водород, с получением азетидин-3-карбоновой кислоты.

П р и м е р 14. Сметанный продукт реакции окисления, описанной вьспе, с держап1,ий водньш раствор (320 г) к - вой соли N-бeнзилaзeтидшl-3-кapГ :.j...i вой кислоты (250 ммоль) и 640 ;. целом ионов калия, очищают следуюи им образом.

Аликват 336 (331 г) растворяют в 331 г SEP 80/110 (нефтяной растворитель). 5 порциями прибавляют раствор гидроокиси натрия (300 г) и муравьиной кислоты (350 г) в воде (3000 г) с удалением водной фазы. Добавляют водный раствор, содержащий производт ное азетидина, перемешивают и водную фазу отбрасывают. Орган$1ческую фазу промывают водой порциями по 300 г. Объединенные три водных экстракта содержат 11,7 моль N-5eH3Hn- азетид1Ш-3-1сарбоновой кислоты. Органический слой последовательно промывают четырьмя растворами, каждый из которьк содержит 11,5 г муравьиной кислоты в 100 г воды. Объединенные водные экстракты содержат 223 ммоль N-бензилазетидин-З-карбо- .новой кислоты J-I 0,64 ммоль ионов калия.

Избыток муравьиной кислоты может быть удален из оставшейся органической фазы, содержащей Аликват 336, обработкой этой фазы основанием.

600812

Муравьиная кислота в водной фазе может быть удалена испарением или оставлена в качестве источника водорода в последьтощей реакции гидрирования Ы--бензилааетидин-3-карбоновой кислоты.

10

Формула изобретения

Г. Способ получения азетидшс-З- карбоиовой кислоты общей формулы I

КгкОсоон

где R - водород или бензил, или ее солей, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, азе- твдин общей формулы II

5

5

0

5

0

5

CHgOH

CHgOH

где R бензильная группа, подвергают взаимодейс . вио с пщро- окисью натрия и/или калия при 150- 225 С в присутствии ацетата цинка, 1ШИ пкиси цинка, нпн динитрата кадмии в качестве катализатора, полученную соль щелочного ме1 алла N-бен- зилааетидин-3-карйоновой кислоты выделяют или обрабатьшают солями Са, Mg или Ва, образованпуюся при этом соответству та1ую соль N-бензилазети- дин-3-карбоновой кислоты вьвделяют, или N-бензил азетидин-З-карбоновую кислоту в виде солей Nay К, Са, -Mg или Ва переводят минеральной шш органической кислотой в основание с последующим, в случае необходимости, гидрированием последнего для получения соедгмения I, где R, - водород.

4,Способ ,отличаю- щ и и с я Iем, что в качестве соли Са используют хлорид Са.

5,Способ по п.1, о т л и ч а ю- щ и и с я тем, что в качестве минеральной кислоты используют фосфорную гсислоту.

i, Способ по д,1, о .т л И ч а ю- щ и и с я тем, что в качестве орпа- ни еской кислоты используют В1шную кли щавелевую кислоту.