Способ получения производных имидазола или их физиологически приемлемых солей Советский патент 1989 года по МПК C07D403/06 A61K31/4178 A61P25/00 C07D209/82 C07D233/04 

CH CH-CH CH-G C-N(CH7VCH-CH-C(0)-CHY-(CHi)-, Ш

Изобретение касается производных имидазола, в частности получения 1, 2, 3, 9-тетрагидро-9-метил-3-[(2-метил-1H-имидазол-1-ил)метил]-4H-карбазол-4-она или его физиологически приемлемых солей, находящих применение в медицине. Цель - создание новых веществ с активностью, не характерной для данного класса. Их синтез ведут реакцией веществ общих ф-л I и II : CH=CH-CH=CH-C=C- N(CH₃) -CH-CH - C(O) -CHY- (CH₂)₂ (I) и CH=CH- N =C(CH₃)-NH (II), где Y - метилен или CH₂Z при Z - хлор, диметиламино- или метаниминоиодидная группа. Процесс ведут при нагревании от 80°С до кипения. Полученную смесь энантиомеров при необходимости расщепляют и/или превращают основание в соль. Новые вещества являются антагонистами "невронных" рецепторов 5-окситриптамина (5НТ), локализованных на основных центростремительных нервах. Эффективная доза ЕД₅₀=2,5-11,6 мг/кг, токсичная доза в 1000 раз выше ЕД₅₀. 2 табл.

и ()-MH(ll),

где Y - метилен или CH.,Z при Z - хлор, диме- тиламино- или метаниминоиодидная группа. Процесс ведут при нагревании, от до кипения. Полученную смесь энантиомеров при необходимости расщепляют и/или превращают основание в соль. Новые вещества являются

Изобретение касается ппособа получения новых гетероциклических соединений, а именно производных имидазола или их солей, находящих применение в медицине.

Цель изобретения - синтез новых соединений, проявляющих активность : в качестве антагонистов, вызванных 5-окситриптамином (5-НТ) реакций ,

антагонистами невронных рецепторов 5-окситриптамина (З-НТ) , локализованных на основных центростремительных нервах. Эффективная доза EDjo 2,5-11,6 мг/кг, токсичная доза в 1000 раз выше ED .2 табл.

ел ю

00

оо со

изолированного блуждающего нерва крысы.

Эти соединения действуют как сильные и избирательные антагонисты невронных 5-НТ рецепторов, локализированных на основных центростремительных нервах, что является не характерным для данного ряда соединений.

04

Растворы высушиваются над Na2.S04. твердые вещества высушиваются в вакууме над PjOj при 50°С в течение ночи. Хроматография осуществляется с использованием известной методики.

Пример 1. 2,3,4,9-Тетрагидро- N ,N ,Ы-триметил-4-оксо-1Н-карбазол-3- метаниминоиодид.

Раствор 3-(4-диметиламино)метйп - 1,2 ,3,9-тетрагидро-АН-карбазол-4-она (0,53 г) в иодиде метана (15 мл) нагревается с обратным холодильником в течение 5 ч и выпаривается досуха. В результате получается соединение в виде белого твердого вещества (0,8А г), с т.пл. 202-205°С.

П р и м е р 2. 2J3,Д,9-Тетрагидро- N ,W ,Н-9-тетраметил-4-оксо-1Н-карба- зол-3-метаниминоиодид.

Суспензия 3-{|(диметиламино)метил - 1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-4Н-карба- зол-4-она (3,80 г) в иодометане (100 мл) перемешивается при нагревании с обратным холодильником в тече- кие 57 ч. Полученная суспензия вьшари вается в вакууме, в результате получается целевое соединение метаниминоио- дид в виде твердого вещества (5,72 г) с т.пл. 192-195°С.

П р и м е р 3. 1,2,3,9-Тетрагид- ро-9-метил-З-метилен-АН-карбазол- 4-он.

Раствор продукта по примеру 2 (5,0 г) в воде (20 мл) подверга- ется обработке 2 н. карбонатом натрия (6,55 мл) и нагревается при 35°С в течение 45 мин. Полученная суспензия охлаждается до О С, твердое вещество фильтруется, промывается водой и высушивается, в результате чего получается целевое соединение (2,8 г) с т.пл. 127-129°С.

П р и м е р 4. 1 ,2,3 ,9-Тетрагидро- 3-(2-метил-1П-имидазол- -япметил)- 4И-нарбазол-4-он.

Раствор продукта по примеру 1 (6,60 г) и 2-метилимидазол (17,00 г в диметилформамиде (75 мл) нагревается при 100°С в течение 17,24 ч, охлаждается, вводится в воду и экстрагируется шесть раз этилацетатом. Соединенньп экстракт промывается, высушивается и вьтаривается. В ре зультате получается твердое вещество которое очищается в колонне с кремнеземом (Мерк 7734) при элюировании смесью этилацетата с метанолом в соотношении 4:1. После выпаривания

получается соединение в виде твердого вещества, которое суспензируется в горячем этаноле и подвергается обработке мапеиновой кислотой.Раствор охлаждается и кристаллическое твердое вещество фильтруется и высушивается, в результате чего получается целевое соединение, представляющее собой соль малеиновой кислоты (0,4 г с т. пл. 155-156°С.

П р и м е р 5. Хлоргидрат 1,2,3, 9-тетрагидро-9-метил-3(2-метил- 1 Н-имидазол-1 -ил) метил -4Н-карба- эол-4-она.

Раствор метаниминоиодида (2,0 г) и 2-метилимидазола (5,0 г) в высушенном диметилформамиде (ЗО мл) перемешивается в атмосфере азота при - 95 С в течение 16,75 ч и затем охлаждается. Твердый продукт, который кристаллизуется из раствора, фильтруется, промывается охлажденным . льдом сухим диметилформамидом (3 х X 2 мл) и высушенным простым эфиром (2 X 10 мл) и затем высушивается. Полученное твердое вещество (0,60 г) суспензируется в смеси абсолютного этанола (30 мл) и этанольного раствора хлористого водорода (1 мл) и осторожно нагревается до получения раствора, который фильтруется в теплом состоянии. Затем фильтрат разбавляется высушенным простьм эфиром в результате чего в осадок выпадает твердое вещество (0,6 г), которое пе рекристаллизовывается из абсолютно го этанола. В результате получается целевое соединение в виде твердого вещества (0,27 г) с т.пл. 186-187 С.

Найдено,%: С 61,9; Н 6,4; N 11,8.

C,8H,N,0 НС1

Вычислено,%: С 62,3; Н 6,1; N 12,16.

П р и м е р 6. Малеат 1 ,2,3,9- тетрагидро-9-метил-З-(2-метил-1Н- имидазол-1 -ил )метил -4Н-карба§ол-4- она.

1,2,3,9-Тетрагидро-9-метш1-3-(2- метилимидазол- 1-ил)метип |-4Н-карба- ЗОЛ-4-ОН (ЗОО мг) суспензируется в горячем этаноле (5 мл) и подвергается обработке малеиновой кислотой (116 мг). Раствор охлаждается, и образующийся твердый белый кристаллический продукт фильтруется и высушивается, в результате чего получается целевое соединение (ЗОО мг), с т.пл. 132,З С.

515

Пример. 1 ,2,3 ,9-Тетрагид- ро-9-метил-З-(2-метил-1Н-имидазол- 1-ил)метил}-АН-карбазол-4-он.

Раствор 1 ,2,3 ,9-тетрагидро-3-(2-метил- 1Н-имидаэол-1-ил )метил -4Н- карбазол-4-она (1,0 г) в высушенном диметилформамиде (Ю мл) добавляется по каплям в атмосфере азота в перемешанную охлажденную льдом сус- пензию гидрида натрия (80% в масле, 0,11 г) в высушенном диметилформамиде (5 мл). По истечении 0,5 ч выводится диметилсульфат (0,34 мл), и раствор перемешивается при комнатной температуре в течение 4 ч. Полученное твердое вещество фильтруется, промывается охлажденным льдом сухим диме- тилформамидом (2x5 мл) и высушенным простым эфиром (З X 15 мл) и высу- шивается, в результате чего получается целевое соединение в виде твердого вещества (0,25 г), с т.пл. 223- 224 С (с разложением).

Тонкослойная хроматография на кремнеземе при элюировании смесью хлороформ/метанол в соотношении 93:7, R 0,27, анализ с помощью ультрафио летового спектра и иодоплатиновой кислоты, данные идентичны результатам полученным для продукта по приме- РУ 1.

Пример 8. Малеат 9-циклопен- тил-1 ,2,3 ,9-тетрагидро-З-(2-метнл- 1 Н-имидазол-1 -ил) метил 4Н-карбазол- 4-она.

Раствор 1, 2 ,3,9-тетрагидро-З-(2- метил-1Н-имидазол-1-ил метш1 -4Н-кар- базол-4-она (1,20 г) в сухом диметилформамиде (9 мл) вводится в переме- шанную охлажденную льдом суспензию гидрида натрия (80% в масле,О,14 г) в диметилформамиде (2 мл) в атмосфере азота, перемешивание продолжается в течение 0,25 ч. Вводится бромцикло- пентан (0,51 мл) и перемешанный раствор нагревается при 100°С в течение 18,5 ч. Этот раствор охлаждается и затем распределяется между водой (100 мл) и этилацетатом (З х X 70 мл). Соединенные органические экстракты промываются 2 н. карбонатом натрия (2x50 мл), водой (2 х X 50 мл) и солевым раствором (50 мл) высушиваются, выпариваются досуха и очищаются в хроматографической колонке при элтоировании смесью дихлор- метана, этанола, 0,88 аммиака (в соотношении 150:10:1), в результате

196

получается часло (0,27 г). Это мае-. ло растворяется в кипящем со стекани ем Ллегмы абсолютном этаноле (7 мл) и вводится раствор малеиновой кислоты (о,10 г) в кипящем со стеканием флегмы абсолютном этаноле (0,5 мл). Горячий раствор фильтруется и разбавляется высушенным простым эфиром. (20 мл). Полученный желтый смолистый продукт промывается сухим просты эфиром (7 X 25 мл) и соединенные маточные растворы и промывки отстаиваются. Твердый продукт, который кристаллизуется из данного раство эа, ф1тьтруется, промьгаается сухим простым эфиром (З X 5 мл) и высушивается. В результате получается целевая соль в виде твердого кристаллического вещества белого цвета (0,058 г) с т.пл. 104,-5-106°С.

Найдено,%: С 65,95; Н 6,4; N 8,6.

,6 .

Вычислено,%: С 65,8; Н 6,4; N 8,9

П р и м е р 9. Малеат 1,2,3,9- тетрагидро-3-(2-метил-1Н-имидазол- 1-ил)метил -9-(2-пропенил)-4Н-кар- базол-4-она.

Раствор 1 ,2 ,3,9-тетрагидро-З-(2- метил-1 Н-имидазол-1-ил) метил| -4Н- карбазол-4-она (1,0 г) в сухом диметилформамиде (6 мл) вводится в перемешанную охлажденную льдом суспензию гидрида натрия (80% в масле, 0,12 г) в сухом диметилформамиде (2 мл). Через 0,25 ч вводится аллил- бромид, раствор перемешивается при 0°С в течение 0,25 при комнатной температуре в течение 20 ч, после чего распределяется между водой (75 мл) и этилацетатом (З х X 50 мл). Соединенные органические экстракты промываются водой (2 х X 50 мл), солевым раствором (50 мл) высушиваются, выпариваются в вакууме и очищаются в хроматографической колонке при элюировании смесью дихлор метана, этанола и 0,88% водного раствора аммиака (в соотношении 200: :10:1). В результате получается твердое вещество (0,43 г), которое растворяется в кипящем со стеканием флегмы абсолютном, этаноле (2 мл) и вводится раствор малеиновой кислоты (0,18 г) в кипящем со стеканием флегмы абсолютном этаноле (1 мл). Этот горячий раствор фильтруется, разбавляется сухим простым эфиром (4 мл) , и выкристаллизованное из

раствора твердое-вещество фильтруется, промьшается сухим простым эфиром (З X 5 мл) и высушивается, в результате чего получается соединение в виде белого твердого вещества (0,48 г), ст. пл. 150,5-151 С.

Найдено,%: С 66,3; Н 5,75; N 9,6. CjoH,,

Вычислено,%: С 66,2; Н 5,8; N 9,65.

П р и м е р 10. 1,2,3,9-Тетрагид- ро-9-метил-З- ( 2-метил-4Н-имидазол- 1-ил)-4Н-карбазол-4-он.

Раствор хлоргидрата 3-(диметил- амино)метил -1,2,3 ,9-тетрагидро-9- метил-4Н-карбазол-4-она (1,7 г) в воде (17 мл) подвергается обработке 2-метилимдазолом (1,4 г), затем нагревается с обратным холодильником в течение 20 ч. Охлажденная смесь фильтруется, осадок промывается водой (З X 15 мл), в результате чего получается сырой продукт (1,7 г) с т.пл.221-221,5°С. Этот продукт пе- рекристаллизовывается из метанола, в результате чего получается желаемое соединение (1,4 г) с т.пл. 231-232 С. Анализ тонкослойной хроматографией показал, что этот продукт идентичен продукту из примера 3.

Пример 11. 1,2,3,9-Teтpaгид- po-9-мeтил-3-L( 2-метил-1Н-имидазол- 1-ил)метил1-4Н-карбазол-4-он.

Суспензия продукта по примеру 3 (0,5 г) и 2-метилимидазола (0,4 г) в воде (5 мл) нагревается с обратным холодильником в течение 20 ч. Охлажденная реакционная смесь фильтруется и осадок от фильтрации промы- вается водой (З х 10 мл), высушивается и перекристаллизовьгвается из метанола (18 мл), в результате чего получается целевое соединение (0,3 г с т.пл. 232-234°С (с разложением). Анализ методом тонкослойной хроматографии показьгаает, что данный продукт идентичен продукту из примера 3.

Пример 12. Хлоргидрат 1,2, 3,9-тетрагидро-9-(проп-2-ил)-3-(2- метил-1Н-имидазол-1-ил)метил -4Н-кар базол-4-она.

Гидрид натрия (80%-ная дисперсия в масле, 0,208 г) вводится в переме- шанньш раствор 1,2,3,9-тетрагидро- 3-(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)метил - 4Н-карбазол-4-она (1,93 г) при в диметилформамиде (35 мл), полученная суспензия перемешивьчется при

О С в течение 0,25 ч. Затем вводится 2-бромпропан (о,78 мл), и перемешивание продолжается при комнатной температуре в течение ночи, после чего оно продолжается в течение 4 ч при 40 С. Реакционная смесь распределяется между карбонатом натрия (2 и. раствор, 200 мл) и этилацетатом (2 х X 150 мл). Соединенные органические экстракты промываются водой (З х X 75 мл) ,- высушиваются и вьтаривают- ся в вакууме. Продукт очищается в хроматографической колонке при . элю- ировании смесью дихлорметан:этанол: :аммиак (в соотношении 100:8:1), в результате чего получается масло, которое растворяется в этаноле (З мл), подкисляется эфирным раствором хлористого водорода и разбавляется сухим простым эфиром, в результате чего вьшадает в осадок целевое соединение в виде белого твердого вещества (0,13 г), с т.пл.230-232 С

Найдено,%: С 65,3; Н 6,6; N 11,1.

C2oH23N,0 НС1- 0,5Н20

Вычислено,%: С 65,4; Н 6,9; N 11,45.

П р и м е р 13. Хлоргидрат дигид- рат I,2,3,9-тетрагидро-9-метил-3- ( 2-метил-1 Н-имидазол-1 -ил )метшу - 4Н-карбазол-4-она.

1,2,3,9-Тетрагидро-9-метил-3-(2- метил-1 Н-имидазол-1 -ил) метил |j-4H- карбазол-4-он (18,3 г) в горячей смеси изопропанола (90 мл) и воды (18,3 мл) подвергается обработке концентрированной соляной кислотой (6,25 мл). Горячая смесь фильтруется, и фильтрат разбавляется изопро- панолом ($0 мл) и перемешивается при комнатной температуре в течение 17 ч, охлаждается до и твердое вещество фильтруется (21,6 г). Полученный продукт (б г) перекристалли- зовьгоается из смеси вода (б мл) и изопропанола (Ю мл), в резул этате чего получается соединение в виде твердого кристаллического вещества белого цвета (б г), т.пл. 178,5- 179,.

Найдено,%: С 59,45; Н 6,45; N 11,5.

C,2H,qN, О НС 2Н20

Вычислено,%: С 59,1; Н 6,6; N 11,5.

А.нализ на содержание води.

Найдено,%: 10,23.

C,eH,,Njn. НС1 .

Вычислено,%: N 9,85.

П р и м е р 14. 1 ,2,3,9-Teтpa- гидpo-9-мeтил-3- (2-метил-1Н-имида- зол-1-ил)метил -4Н-карбазол-4-он- фьсфат (1: 1).

1 ,2,3,9-Тетрагидро-9-метил-3-(2- метил-1Н-имидазол-1-ил)метил -4Н- карбазол-А-он (0,61 г) растворяется в горячей смеси фосфорной кислоты (90%, 0,13 ьш) и воды (10 ил), фильтруется через Hyflo и кристаллизуется, в результате чего получается целевое соединение (О,5 г), с т.пл. 225 С.

Найдено,%: С 55,1; Н 5,6; N

10,55 N 10,7

С,,М,.

10,55 N 10,7

Вычислено,%: С 55,2; Н 5,7;

Пример 15. Цитрат 1,2,3,9-тет рагидро-9-метил-З (2-метил-1 Н-имида- зол-1-ил)метил -4Н-карбазол-4-она (2:1).

1,2,3 ,9-Тетрагидро-9-метил-3-(2- метил-1Н-имидазол-1-ил)метил -4Н-кар- базол-4-он (0,89 г) растворяется в горячем растворе лимонной кислоты (о,58 г) в этаноле (20 мл) и раствор кристаллизуется. Полученное кристаллическое твердое вещество пере- кристаллизовывается путем растворения в смеси ацетон/вода (2:1,2 мл) и разбавляется ацетоном (20 мл), в результате чего получается желаемое соединение (0,6 г), с т.пл.162°С.

П р и м е р 16. 1 ,2,3,9-Тетра- гидро-9-метил-3(2-метил-1Н-имидазол- 1-ил)метил -4Н-карбазол-4-он.

(i) 3-(хлорметил)-1,2,3,9-тетра- гидро-9-метил-4Н-карбазол-Д-он.

Эфирный (простой эфир) раствор хлористого водорода (З ,0 мл) вводится в перемешанный охлажденный льдом раствор продукта из примера 3 (1,90 в хлороформе (15 мл)., полученная суспензия перемешивается в герметически закрытом сосуде при комнатной температуре в течение 16,5 ч; вьшари- вается в вакууме, и остаточный твердый продукт (2,27 г) очищается в :

хроматографической колонке при элюиро-сд ваются в вакууме, в результате чего

вании хлороформом, в результате чего получается целевое соединение (1,75 г) с т.пл. 109-110,. Попытка кристаллизации порции этого материала из этилацетата приводит в результате к частичному разложению.

(ii) 1,2 ,3,9-Тетрагидро-9-метил- 3-( 2-метил-1 Н-имидазол-1-ил)метш1 - 4Н-карбазол-4-он.

55

получается чистое свободное основание (0,07 г). Основание -растворяется в метаноле (5 мл), подкисляется i малеиновой кислотой (0,03 г), и соль осаждается путем добавления избыточного кол1-1чества сухого простого эфир (80 мл), в результате чего получается желаемое соединение (0,062 г) с т.пл. 142-145 с.

7

25

30

т- 20

- е

-

-

40

)

45

Раствор З-(хлорметил)-1,2,3,9-Tet- рагидро-9-метил-4Н-карбазол-Д-он (о,50 г) и 2-метил-1Н-имидазол (1,60 г) в сухом диметилформлмиде перемешивается в атмосфере азота при 90°С в течение 3,75 ч, затем вливается в воду (25 мл). Суспензия перемешивается в течение 1 ч и твердый

Q продукт отфильтровьшается, промьтает- ся водой (З X 20 мл) и высушивается в вакууме при 50 С. После хроматогра- фического разделения в колонке этого твердого продукта (0,53 г) при элюи)5 ровании смесью дихлорметана, этанола и 0,88% водного раствора аммиака (в соотношении 150:10:1) получается целевое соединение (0,45 г) с т.пл. 228-229 С. Как показьгоают анализы методом тонкослойной хроматографии, методом ядерного магнитного резонанса, этот материал идентичен продукту из примера 6.

П р и м е р 17. Малеат 33-1,2,3,9- тетрагидро-3-(2-метилимидазол-1-ил) метил1-9-метил-4Н-карбазол-4-она. Раствор продукта из примера 6 (0,5 г) растворяется в горячем метаноле (ЗО мл) и подвергается обработке горячим раствором моногидрата (- -)-ди- пара-толуил-В-винной кислоты (0,7 г) в метаноле (Ю мл), полученный раствор кристаллизуется в течение ночи, в результате чего получается це/1евая

, соль (о,68 г), которая растворяется в горячем диметилформамиде (20 мл),

разбавляется горячей водой (10 мл)

и кристаллизуется в т.ечение ночи. Полученный продукт отфильтровывается и высушивается в вакууме, в результате чего получается примерно 90% чистой знантиомерной (как показано-анализом ядерным магнитным резонансом) соли (+)-ди-пара-толуил-В-винной кислоты (0,23 г) с т.пл.231-233°С. Эта соль (0,15 г) распределяется между 8%- ным бикарбонатом натрия (25 мл) и хлороформом (2x25 мл). Соединенные экстракты высушиваются и вьтариваются в вакууме, в результате чего

получается чистое свободное основание (0,07 г). Основание -растворяется в метаноле (5 мл), подкисляется i малеиновой кислотой (0,03 г), и соль осаждается путем добавления избыточного кол1-1чества сухого простого эфира (80 мл), в результате чего получается желаемое соединение (0,062 г) с т.пл. 142-145 с.

11

Как показывает анализ методом тонкослойной хроматографии на кремнеземе при элюировании дихлорметаном, этанолом, 0,88 аммиаком (100:8:1) R 0,3, а также анализ с помощью УФ-спектра и с помощью иодоплатино- вой кислоты, данный продукт идентиче продукту из примера 6. Отношение энантиомеров (5:К)как показывает . анализ методом протонного ядерного магнитного резонанса ( НЯМР), составляет 93:7. Образец данной малеатной соли не обнаруткивает значительного оптического вращения в метаноле. Сво бодное основание, получаемое из малеатной соли, дает (с 0,19, МеОН).

Прим ер 18. Малеат 3 Б-1,2, 3,9-тетрагидро-9-метил-3-(2-метил- 1Н-имидазол-1-ил)метил -4Н-карбазол- 4-она.

Раствор продукта из примера 6 (0,5 г) растворяется в горячем метаноле (ЗО мл) и подвергается об- работке горячим раствором моногидрата (-)-ди-пара-толуил-Ь-винной кислоты (0,7 г) в ;метаноле (10 мл). Полученный раствор кристаллизуется в течение ночи, в результате чего получается желаемая соль (0,8 г). Эта соль растворяется в горячем ди- метилформамиде (20 мл) разбавляет- ся горячей водой (Ю мл) и кристаллизуется в течение 3 дн. Продукт отфильтровывается и высушивается в вакууме, в результате чего получается примерно 95%-ная чистая энантио- мерная (как показывает анализ ЯМР) соль (-)-ди-пара-толуил-Ъ-винной кис лоты (0,26 г) с т.пл. 170-172°С. Часть этой соли (0,2 г) распределяется между 8%-ным бикарбонатом натрия (25 мл) и хлороформом (2x25 мл). Соединенные экстракты высушиваются и выпариваются в вакууме, в результате чего получается чистое свободное основание (0,12 г). Это основание растворяется в метаноле (5 мл) подкисляется мапеиновой кислотой (0,045 г) и осаждается соль при добалении избыточного количества сухого простого эфира (80 мл), в результате чего получается желаемое соединение (0,08 г) с т.пл. 142-U5°C.

Как показьшают анализы методом тонкослойной хроматографии на кремнеземе при элюировании смесью дихлор- метана, этанола, 0,88 аммиака (в со

нQ -20

25 зо - Q , в

52831912

отношении 100:8:1) R, 0,3, а также анализ с помощью УЛ-спектра и иодоплатиновой кислоты, данный материал идентичен продукту из примера 6. Соотношение энантиомеров, которое определено методом НЯМР, составля- етУ 95:5.

Образец данной малеатной соли не обнаруживает значительного оптического вращения в метаноле. Свобод- ное основание, получаемое из этой малеатной соли, ,° -t-16° (с 0,34, МеОН).

П р и м е р 19. 1 ,2,3,9-Тетрагид- ро-9-метил-3-( 2-мётилимидазол-1-ил) метил -4Н-карбазол-4-он гидрохлорид.

Смесь вещества по примеру 2 (37,0 г) и 2-метилимидазола (90,0 г) в сухом диметилформамиде (400 мл) перемерлгеают 21 ч в атмосфере азота при 100 С, а затем охлаждают льдом. Отфильтровьшают полученное твердое йещество, промывают ледяным диметил- формамидом (ЗхЗО мл) ив сухом эфире (3x100 мл) и высушивают в вакууме при 50°С в течение 18ч. Полученное твердое вещество (16,20 г) очищают хроматографией ic использованием в качестве элюента смесь дихлормета- на, этанола и 0,880 аммиака (120:10: :1) и получают твердое вещество (7,42 г), которое растворяют в ди- хлорметане (250 мл). Добавляют эта- ноловьш хлористый водород (5 мл) и перемешанный раствор разбавляют сухим эфиром (ЗОО мл). Отфильтровывают вьшавшее в осадок твердое вещество, промывают сухим эфиром (4x150 мл) и сушат в вакууме 16 ч при , после чего получают целевое вещество (6,51 г) с т.пл. 166,5-167 С, тонко елейная хроматрграфия (дихлорметан: : этанол: 0,88 120:10:1) Н 0,35, ЯМР указал 0,25 моль этанола.

П р и м е р 20. ,2,3,9-Тетрагид- ро-9-метил-З ( 2-метилимидазол-1-ил) метил -4Н-карбазол-4-он гидрохлорид.

Суспензию по примеру 2 (1 ,40 г) и 2-метилимидазола (3,5 г) в сухом диметилформамиде (15 мл) перемешивают 6,25 ч при , затем охлаждают льдом. Отфильтровывают полученное твердое вещество, промывают в сухом диметилформамиде (2x3 мл) и сухом эфире (Зхб мл),. высушивают и получают твердое вещество (0,5 г). Его суспензируют в смеси абсолютного этанола (20 мл) и этанолового хлористо35

45

50

го водорода (J мл}, слегка подогревают и получают раствор, который про- фильтровьгаают теплым. Фильтрат быстро перемешивают и разбавляют сухим эфиром (50 мл). Полученное твердое вещество профильтровьгеают, промьша- ют сухим эфиром (3x15 мл) и сушат в вакууме 18 ч при 40°С, после чего получают целевое вещество (0,25 г) с т.пл. 185,5-187°С.

Найдено,%: С 61,06; Н 6,4; N 12,

НС1 1 ,

Вычислено,%: С 61,4; Н 6,4; IN 11,9.

Информация по острой токсичности получена при внутривенном введении различных дозировок мышам характерных представителей ряда соединений формулы (О. Дозировки, при которых выживало менее 50% зверьков, составляют 5,2 мг/кг в/в для соединения примера 1 и более 10 мг/кг. в/в для соединеьшй примеров 4,5,8. Методом in vivo дяя выявления антагонизма реакции, вызванной 5-НТ у нейрональ ных 5-НТ-рецепторов, явился метод определения действия предлагаемых соединений на рефлекс; Бецольда-Жар- рища, вызьгааемый 5-НТ.

Антагонизм ответных реакций, вызванных 5-НТ при невронных 5-НТ рецепторах соединениями изобретения может быть определен in vitro известным способом.

Результаты этих испытаний выражены в виде значений рА2 приведены в табл.1. Эти значения определены ка отрицательный логарифм молярной концентрации антагониста, требуемой сни зить эффект двойной CD до от 5-НТ д эффекта EDjQB отсутствие антагониста

Таблица 1

9

14

может быть определен in vivo опред ления эффекта соединений на рефлекс Be3old-Tarisch вызванный 5-НТ.

Результаты представлены в табл.2, как дозе, требуемой для инги- бирования рефлекса, вызванного 5-НТ

на 50%.„, - о

IТаблица2

10

15

Летальные дозы для предлагаемых соединений в 1000 раз больше, чем доза, которая необходима для подав-: ления вызванного 5-НТ рефлекса Бецоль- да-Жаррища на 50%.

Формула изобретения

Способ получения производных имидазола формулы

(О

30

11пи их физиологически, приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение формулы II

О .Y

(II)

ks

I

СНз

где или группа формулы , где Z - атом хлора или диметилами- ногруппа или метаниминойодид, подвергают взаимодействию с имидазо- лом Лормулы