Способ получения производных дихлоранилина или их физиологически приемлемых солей, или сольватов Советский патент 1990 года по МПК C07D213/38 A61K31/4425 A61P11/08 

Изобретение относится к способу получения новых биологически активных химических соединений, а именно производных дихлоранилина или их физиологически приемлемых солей или сольватов, обладаюр(их стимулирующим воздействием на 1-адренорецепторы.

Цель изобретения - получение новых производных дихлоранилина, обла-- дающих более высоким стимулирующим воздействием на i-адренорецепторы.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение.

Значения температур приведены в С. Термин обезводить относится к обезвоживанию с использованием сульфата магния или сульфата натрия за исключением особо оговоренных случаев, Тонкослойную хроматографию (ТСХ) проводят на SiOj, а испарительную колоночную хроматографию (ИКХ) проводят на кремнеземе (Merck 9385), используя

ы

10

20

25

следующую систему растворителей: А - толуол:этанол:О,88 аммиак; В - гек- сан:этилацетат:триэтиламин; С - то луол:этанол:триэтиламин,

Использованы следующие аббревиатуры: ТГФ - тетрагидрофуран, ДМФ - диметилформамид, БТПХ - бис (трифе- нилфосфин) палладий (II) хлорид, ДЭА Ы,Ы-диизопропилэтиламин, ДМСО - диме- тилсул-ьфоксид, ТАБ - тетра-Н -бутилам- моний бисульфат.

Интермедиатом 1 является 1-(4-ами- но-3,5-дихлорфенил)-2-бром-этанон.

Интермедиатом 2 является 4-амино- I -о(аминоэтил)-3,5-дихлор-беизолмета1 НОЛ.

Интермедиатом 3 является N-6- И 3- -(2-пиридинил)-2-пропинил/окси/гексил

бензолметанамин.

Смесь 2-бромопиридина (2,0 г), : ы(б-/(2-пропинил)окси/гексил/бенЗол метанамина (3,2 г), БТПХ (0,07 г) йо- диетой меди (0,007 г) и диэтиламина : (20 мл) перемешивают под атмосферой азота 18 ч, обрабатывают водным бикарбонатом натрия (Ш, 50 мл:) и экстрагируют простым диэтиловым эфиром ; (2x100 мл). Обезвоженный экстракт испаряют и остаток очищают прк: помощи ИКХ-элюирования простьм диэтиловым эфиром. Получают указанное соединение в виде желтого масла (3,0 г), ТСХ (диэтиловьй эфир) - Rf 0,05,

Интёрмедиат 4 2-/ 2-/ (5--бромгек- сил)окси /этил/пиридин.

Смесь 2-пиридинэтанола (1 г) 1,6- дибромгексана (20 мл) 50% (объем/маГ са) едкого натра (20 мл) и ТАБ (500 мг) перемешивают при комнатной температуре 6 ч. атем добавляют воду (100 мл) и смесь экстрагируют простым этиловым эфиром (2x100 мл). Органические экстракты промывают водой и рассолом, обезвоживают и конце нтрир:7ют. Получают масло, которое очндают ИКХ- элюированием гексаном, затем смесью гексан-простой эфир (1:1). Получают указанное соединение в виде бесцветного масла (6,6 г) ТСХ (гексан-простой этиловый эфир 1:1) - R 0,19.

Интермедиат 5 получают аналогично из соответствующего спирта и соединения брома.

Интермедиат 5.,/ Z /4- /(6-бром35

45

тен-1-ола (2,74 г) и 1,6-дибромгекса- на (10,03 г) при времени реакции 18 ч и используя этилацетат для экстраги-- рования. ИКХ-элюирование циклогексан- этилацетатом (100:95:5) дало указанное в названии соединение в виде желтого масла (1,74 г) ТСХ (этилацетат - циклогексан 5:95) Rf 0,17.

Интермедиат 6 К-/6- 2-(2-пириди- нил)этокси гексил} бензолметанамин.

2-/2-(6-Бромгексил)окси/этил/пиридин (6,3 г) добавляют в бензиламин (20 мл) при 140°С под азотом. Через 1 ч при 140°С реакционную смесь охлаждают и разделяют на части между 2К едким натром (100 мл) и простым этиловым эфиром. Органический слой промывают водой и рассолом, обезвоживают и концентрируют до желтого масла. Избыточный бензиламин удаляют дистилляцией при низком давлении и получают указанное в названии соединение в виде желтого масла (6,8 г), ТСХ (система А 80:20:2), R 0,44.

Интермедиат 7 получают аналогично. Интермедиат 7 - N-/6-/4-(3-окси-2- -пириди-нил) бутокси /гексил /бензолметанамин.

Интермедиат 7 получают из 2-/4-(6- -бромгексил)окси/бутил /-3-оксипириди- на (1 г) и бензиламина (3 мл) разделением реакционной смеси после 4 ч междуТ 8% бикарбонатом натрия (10 мл) и этилацетатом (10 мл). Конечный продукт очищают ИКХ-элюированием при системе С (95:5:1) и получают указанное соединение в виде желтого масла (0,8 г), тех (система С 95:5:1) Rf 0,25.

Интермедиат 8 - 4 амино-3, хлоро-еб //(фенилметил) (2-пиртЛ - динил)этокси /гексил/амино/метил/бен- золметанол.

Раствор интермедиата 1 (1,0 г) N-16- /2-(2-пиридинил)этокси /гексил / бензолметанамина (1,01 г) и ДЭА (460 мг) в ТГФ (10 мл) оставляют при комнатной температуре на-2 ч. Полученный в результате осадок .удаляют фильтрацией, растворитель испаряют и остаток в метаноле (10 мл) охлаждают в ледяной ванне и обрабатывают по частям едким натром (300 мг) под азотом. Через 30 мин раствор нагреваrin 1 С.|Л 1С.Г1С1 1 ,/ b-.fl I J.-

гексил)окси/-1-бутенил /-3-(фенилме- 55ют до комнатной температуры, его пето кси) пиридин. .ремешивают еще 30 мин, а затем конИнтермедиат 5 получают из (E/Z)-4-центрируют в вакууме и .получают свет- 3-(фенш1метокси)-2-пиридинил) -3-бу-ложелтую пену. Эту пену разделяют

0

0

5

й

35

45

тен-1-ола (2,74 г) и 1,6-дибромгекса- на (10,03 г) при времени реакции 18 ч и используя этилацетат для экстраги-- рования. ИКХ-элюирование циклогексан- этилацетатом (100:95:5) дало указанное в названии соединение в виде желтого масла (1,74 г) ТСХ (этилацетат - циклогексан 5:95) Rf 0,17.

Интермедиат 6 К-/6- 2-(2-пириди- нил)этокси гексил} бензолметанамин.

2-/2-(6-Бромгексил)окси/этил/пиридин (6,3 г) добавляют в бензиламин (20 мл) при 140°С под азотом. Через 1 ч при 140°С реакционную смесь охлаждают и разделяют на части между 2К едким натром (100 мл) и простым этиловым эфиром. Органический слой промывают водой и рассолом, обезвоживают и концентрируют до желтого масла. Избыточный бензиламин удаляют дистилляцией при низком давлении и получают указанное в названии соединение в виде желтого масла (6,8 г), ТСХ (система А 80:20:2), R 0,44.

Интермедиат 7 получают аналогично. Интермедиат 7 - N-/6-/4-(3-окси-2- -пириди-нил) бутокси /гексил /бензолметанамин.

Интермедиат 7 получают из 2-/4-(6- -бромгексил)окси/бутил /-3-оксипириди- на (1 г) и бензиламина (3 мл) разделением реакционной смеси после 4 ч междуТ 8% бикарбонатом натрия (10 мл) и этилацетатом (10 мл). Конечный продукт очищают ИКХ-элюированием при системе С (95:5:1) и получают указанное соединение в виде желтого масла (0,8 г), тех (система С 95:5:1) Rf 0,25.

Интермедиат 8 - 4 амино-3, хлоро-еб //(фенилметил) (2-пиртЛ - динил)этокси /гексил/амино/метил/бен- золметанол.

Раствор интермедиата 1 (1,0 г) N-16- /2-(2-пиридинил)этокси /гексил / бензолметанамина (1,01 г) и ДЭА (460 мг) в ТГФ (10 мл) оставляют при комнатной температуре на-2 ч. Полученный в результате осадок .удаляют фильтрацией, растворитель испаряют и остаток в метаноле (10 мл) охлаждают в ледяной ванне и обрабатывают по частям едким натром (300 мг) под азотом. Через 30 мин раствор нагрева 15900426

мевду водой (25 мл) и этилацетатом Следующие соединения (интермедиаты U5 мл; и органический слой промывают 12-14) получают из соответствующих ис- рассолом, обезвоживают и концентриру- исходных веществ обычной последова- ют до желтого масла, которое очищают тельности реакций, так как описано ИКХ элюированием при системе В (50: 5 д интермедиата 4, затем для интер- , и получают указанное сбедине- медиата 6 и затем для интермедиата 8. ние в виде светло-желтого маслаИнтермедиат 12 - 4-амино-3,5-ди-

(1,15 г), тех (система В 50:50:1), хлоро- - //(фенилметил)/6-/3-(3 пири- t 10 да ни- РРопокси/гексил/амино/метил /

Интермедиаты 9-11 получают анало- бенэолметанол, ТСХ (система В 50-50- гично из интермедиата 1 и соответст- :l), Кг О 28.

вующего амина, после чего следует Интермедиат 13 - 4-амино-З 5-ди- во.сстановление боргидридом натрия. хлоро-о/- ///- 2-(6-метил-2-пирндинил) Интермедиаты 9-11 получают анало- ,5 этокси/-гексил/(фeнилмeтил)aминo/мe rичнo из интермедиата 1 и соответст- тил/бензолметанол, ТСХ (система С вующего амина, после чего следует 92:8:1) RP О 17 восстановление боргидридом натрия. Интермедиат 14 - 4-амино-3,5-диИнтермедиат 9 - (Z)-4-амино-З,5- хлоро-о///(фвнилмe™л)(4-пиpиди- -диxлopo-o - //(фенш1метил)/6- //3-(2- 20 нил)пропокси/гексил/амино/метил/бен- -пиридин-ил)-2-пропенил/окси/гексил/ золметанол, ТСХ (система В 80:20-1) амино-метил/бензолметанол.Rr О 04.

Интермедиат 9 получают из интерме- Интермедиат 15 (Е, г)-4-/3-(фенол- диата 1 (1,06 г) иН-/6-//3-(2-пири- метокси)-2-пиридинил/-З-бутен-1-ол динил)-проп-2-иннл/окси/гекс.т/бен- 25 Смесь З-(фенилметокси)пирвдин-2- .золметанамина (0,68 г) при времени -карбоксальдегвда (3,9 г), (3-окси реакции 16 ч для обеих стадий и ис- пропил) трифенилфосфонийбромида пользованием метанола (20 мл) и ТГФ (8,38 г) и карбоната калия (3,3 г) пРнГ ику восстанов- в диоксане (30 мл), содержащую воду ления..ИКХ элюирование при соотношении30 (0,27 мл), нагревают при температуре циклогексан - простой диэтиловый эфир дефлегмации в течение 18 ч. Охлааден- С1:1) дает указанное соединение в ви- ную смесь разбавляют простьп. этиловым де.светло-желтого масла (0,7 г), ТСХ эфиром, отфильтровывают и фильтрат .(простои диэтиловьй эфир), R. 0,5. вьшаривают. Остаток очищают ИКХ эшгИнтермедиат 10.- 4-амино-З,5-дихло- ированием при соотношении простой // 6-/4-(3-окси-2-пиридинил)-бу- этиловый эфир - гексан (3:2)- простой токси/гексил/(фенилметил)амино/метил/ этиловый эфир и получают указанное бензолметанол.соединение в виде желтого масла

Интермедиат 10 получают из интерме- (3,5 г), ТСХ (прЬстой этиловьй эфир). диата 1 (0,6 г) и К-/6-/4-.(3-окси-2- R.f 0,23.

-пиридинил)бутокси/гексил/бензолметан- Интермедиат 16 - 2-/4-/(6-бромгек- амина (0,7 г) при времени реакции 18 сил)оксн/бутил/-3-оксипиридин. и 2,5 ч для обеих стадий. ИКХ элюи- (г)-2-/4-/(6-бромгексш1)окси М- гГГ коричневого масла -бутенил/-3-(фенилметокси)пиридин (0,6 г), тех (система А 80:20:1), г) гидрогенизируют над подвари- f тельно восстановленной 10%-ной окисью

//гГ 7/ ам„но-3,5-дихло- паштадия на угле (50%-ная водна я па- ро-о(- //(фенилметил)/6-/2-(3-пиридинил) ста, 300 мг) в этаноле (15 мл). Ката- этокси/гексил/амино/метил/бензолмета- лизатор удаляют фильтрацией через 50 йфлон, растворитель выпаривают и

Интермедиат 11 получают из интер- получают указанное соединение в виде медиата 1 (2,98 г) и Н-/6-/2-(3-пири- желтого масла (1,18 г). динил)этокси/гексил/бензолметанамина Найдено, %: С 54,51; Н 7 41- (3 г) при вр емени реакции в течение N 4,3; Вг 23 83.

ночи и 3 ч для обеих стадий. ИКХ элю- С ,гН., BrNO

ирование при системе С (95:5:1) дает Вычислено,%: С 54,55; Н 7 32- указанное соединение в виде светло-ко- N 4,24; Вг 24 19

ричневого масла (3 г), ТСХ (система. С. Интермедиат 17 - Ы-/ 6-/2-и-пири- 1г - . . .Динил)этокси/гексил/бензолметанамин.

Смесь 3-пиридинэтанола (4 г), 1,6- г-дибромгексана (23,78 г), ТАБ (0,5 г) и 2 н.едкого натра (50 мл) сильно перемешивают в течение 3 ч. Смось разбавляют водой (75 мл), экстрагирз от этилацетатом и объединенные (органические экстракты промывают рассолом (150 мл), обезвоживают и вьшаривают, Полученное в результате масло очища- 1ют ИКХ элюированием при соотношении гексан - гексан-э -илацетат (19:1) и получают (6-бромгексил)-окси зтил/ пиридин/(6 г). Раствор этого

Раствор разбавляют водой (100 мл) и экстрагируют простым этиловым эфиром (2x100 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (100 мл), обезвоживают, испаряют в вакууме и получают бесцветное масло. Первые водные промывки объединяют, повторно экстрагируют дихлорметаном (2x150 мл), промывают водой (100. мл), обезвоживают, испаряют в вакууме и получают коричневое масло. Затем исходные водные промывки забуферивают до рН 6,5, используя фосфатный буфер, и добавляют

10

этил/ пиридин/ Ь г;, гаствор это.и „аС. Этот. насьш,енньш раствор соединения (5 г) и бензиламина ( 5мл)5 .орметаном (2x100 мл),

перемешивают при 140 с под атмосферой азота 1 ч. Охлажденную реакционную смесь разделяют на части между бикарбонатом натрия (150 мл) и этилацета4 i, --..-----экстрагируют дихлорметаном (2x100 мл), щ)омывают водой (100 мл), обезвоживают, испаряют в вакууме и получают коричневое масло. Эти три масла объедибонатом натрия мл; и этилацетс.- элюированием при том (50 мл) . Органический слои промь. 20 .нии гексан - простой этилов

вают рассолом (50 мл), обезвоживают, концентрируют и получают желтое масло. Избыточный бензиламин удаляют дистилляцией, полученное в результате масло очищают ИКХ элюнрованием при 25 системе С (95:5:1) и получают указанное соединение в виде желтого масла (4 г), тех (система А 80:20:1),

2;:;р„е„„а. ,3 . 6-/2Ча..„„ри„и„„„„0 Г.- Ги/Ге а:;; :

этокси/гексанол., карбонилдиимидазол (0,4.1 г)

Смесь 2-/2-/(6-бромгексш)окси / t /л/о

соотношении гексан - простой этиловый эфир (1:1), а затем метанолом, для получения желтого масла, которое растворяют в дихлорметане (50 мл), и отфильтровывают. Фильтрат выпаривают в вакууме и получают указанное соединение в виде зеленого масла (0,55 г).

тех (система А 40:10:1), Иг Q,6. Интермедиат 20 - К-/2-(4-аминоэтил/пиримидина (9,0 г), тригидрата ацетата натрия (34,24 г), триоктилпро- пиламмонийхлорида (1,9 г) и воды 35 (25 мл) перемешивают при температуре дефлегмации 2 ч. Раствор 2 н.едкого натра (50 мл) и этанол (50 мл) добавляют в охлажденную смесь, которую дополнительно перемешивают 10 мин при 40 комнатной температуре. Этанол вьшари- вают в вакууме, остаток разбавляют рассолом (150 мл) и экстраг яруют простым этиловым эфиром (2x100 мл). Объединенные органические экстракты по- 45 следовательно промывают водой (150 мл), рассолом (100 мл), обезвоживают, вьша- ривают в вакууме и получают желтое масло. Очистка ИКХ элюированием с простым этиловым эфиром дает указанное JQ в названии соединение в виде бесцветного масла (4,94 г), ТСХ (простой этиловьй эфир)5 R 0,31.

Интермедиат 19 - 6-/2-(2-пиридинил) этокси/капроновая кислота,

Раствор 6-/2-(2-пиридишш)этокси/ , /гексанола(1,0 г) и пиридиндихромата (5,90 г) в ДМФ (12 мл) смешивают при комнатной температуре 24 ч.

по частям добавляют в смесь 6-/2(2- -пир-и №1нил) этокси /капроновой кислоты (0,5 г) в ацетонитриле (30 мл) при комнатной температуре под азотом. Смесь перемешивают 3 ч, затем по каплям добавляют суспензию интермедиата 2 (0,46 г) в ацето-нитриле (10 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают 2,5 ч при комнатной температу ре под азотом. Растворитель выпарива ют в вакууме, остаток очищают ИКХ элюированием при соотношении толуол этанол - триэтила мин - 0,88 аммиак (95:5:1:0- 40:10:0:1) и получают указанное соединение в виде бесцвет- JHoro масла (0,23 г), ТСХ (система А 40:10:1), Rf 0,39.

Интермедиат 21 - 6-/2-(2-пириди- нил)этокси/гексанамин.

Раствор N-/6- /2-(2-пиридинил)эток си/ гексил/бензолметанамина (2,00 г) в этаноле (10 мл) добавляют в предва рительно гидрогенизированную суспензию 10% палладия на угле (50% паста, 800 мг) в этаноле (120 мл) и гидроге низируют при комнатной температуре и давлении. Катализатор удаляют филь

2

Раствор разбавляют водой (100 мл) и экстрагируют простым этиловым эфиром (2x100 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (100 мл), обезвоживают, испаряют в вакууме и получают бесцветное масло. Первые водные промывки объединяют, повторно экстрагируют дихлорметаном (2x150 мл), промывают водой (100. мл), обезвоживают, испаряют в вакууме и получают коричневое масло. Затем исходные водные промывки забуферивают до рН 6,5, используя фосфатный буфер, и добавляют

„аС. Этот. насьш,енньш раствор .орметаном (2x100 мл),

„аС. Этот. насьш,енньш раствор .орметаном (2x100 мл),

4 i, --..-----экстрагируют дихлорметаном (2x100 мл), щ)омывают водой (100 мл), обезвоживают, испаряют в вакууме и получают коричневое масло. Эти три масла объеди элюированием при .нии гексан - простой этилов

элюированием при .нии гексан - простой этилов

Г.- Ги/Ге а:;; :

соотношении гексан - простой этиловый эфир (1:1), а затем метанолом, для получения желтого масла, которое растворяют в дихлорметане (50 мл), и отфильтровывают. Фильтрат выпаривают в вакууме и получают указанное соединение в виде зеленого масла (0,55 г).

тех (система А 40:10:1), Иг Q,6. Интермедиат 20 - К-/2-(4-амино, карбонилдиимидазол (0,4.1 г)

t /л/о

по частям добавляют в смесь 6-/2(2- -пир-и №1нил) этокси /капроновой кислоты (0,5 г) в ацетонитриле (30 мл) при комнатной температуре под азотом. Смесь перемешивают 3 ч, затем по каплям добавляют суспензию интермедиата 2 (0,46 г) в ацето-нитриле (10 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают 2,5 ч при комнатной температуре под азотом. Растворитель выпаривают в вакууме, остаток очищают ИКХ элюированием при соотношении толуол - этанол - триэтила мин - 0,88 аммиак (95:5:1:0- 40:10:0:1) и получают указанное соединение в виде бесцвет- JHoro масла (0,23 г), ТСХ (система А 40:10:1), Rf 0,39.

Интермедиат 21 - 6-/2-(2-пириди- нил)этокси/гексанамин.

Раствор N-/6- /2-(2-пиридинил)этокси/ гексил/бензолметанамина (2,00 г) в этаноле (10 мл) добавляют в предварительно гидрогенизированную суспензию 10% палладия на угле (50% паста, 800 мг) в этаноле (120 мл) и гидроге- низируют при комнатной температуре и давлении. Катализатор удаляют филь159004210

створ фумаровой кислоты (51 мг) в метаноле (5 мл). Раствор выпаривают и остаток растирают с простым эфиром (50 мл), получая указанное соединение в виде белого порошка (378 мг), тех (система А 80:20:1), R 0,35.

Пример 1. 4-/Амино-3,5-ди- хлрр-V- ///6-3(2-пиринидил)пропокси

-дихлорфенил)-2- (2-пиридинил) JQ /гексил/-амино/метил/бензолметанол. этокси/гексил/амино/этанон.Раствор (г)-4-амино-3,5-дихлор-о //

Смесь интермедиата 1 (0,51 г), 6- (фенилметил) 6-//3-(2-пиpидинил)-2- -/2-(2-пиpидинил этокси/гексанамина -пропенил/окси/гексилМамино/метил/бен- (0,40 г), ДЭА (0,36 мл) и ТГФ -(10 мл) золметанола (0,65 г) в этаноле (15мл)

трацией через хайфлон и растворитель выпаривают в вакууме. Остаточное масло очищают ИКХ элюированием при системе А (39:10:1 - 32:17:1) и получают указанное в названии соединение в виде бесцветной жидкости (0,99 г), тех (система А 39:10:1), R О,16. Интермедиат 22 - 1-/4-амино-3,5

вьщерживают в течение 5 ч. емесь отфильтровывают и выпаривают в вакууме. Остаточную смолу очищают ИКХ элюированием при соотношении толуол - этанол (9:1) и получают указанное соеди- нение в виде желтой смолы (0,45 г) тех (толуол:з танол 9:1), Rf 0,45.

Интермедиат 23 - 2-(2-/(6-бромгек- сил)окси/этил/пиридина N-оксид.

мт-Хлорпербензойную кислоту (1,13 г) добавляют одной порцией в раствор 2- - //(6 бромгексиЛ )окси/этил/пиридина (1,0 г) в дихлорметане (50 мл). Раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, емесь гасят 10%-ным раствором сульфита натрия (50 мл), органический слой промывают 8%-Hbw раствором бикарбоната натрия. Органический слой обезвоживают, выпа

(Е)-Бутендиоат (соль) (2:1) - Т.Ш1. 103-108 е, бензоат (1:1) ривают и получают указанное соединение

в виде бледно-желтого масла (980 мг), ,, т.шт. 87-89 е, бромгидрат (1:2) т.пл. 67-72 е.

Пример 2. 4-Амино-3,5-ди-. - хлор-с - /// 6-/2-(2-пиридинил)этокси- /гексил /-амино/метил/бензолметанол. 4 4-Амнно-3,5-диза1ор-о /(фенилметил) /6-/2-(2-пиридинил) этокси/гек- сил/амино/метил/бензолметанол (1,1 г) подвергают гидрированию над предварительно восстановленным.. 10%-ным окси45

которое используют без дополнительной очистки. Часть (100 мг) очищают с помощью ИКХ, используя в качестве элюеита систему А (80:20:1) и получают бледно-желтое масло (20 мг) по данным тех (система А 80:20:1) получили R 0,48.

Интермедиат 24 - 4-амино-3,5-ди- хлрр-о ///6-(2-пиридинил)этокси/гек- сил/амино/метил/бензолметанол-1-ок- сид(Е)-бутендиоат соль (4:3).

Раствор интермедиата 2 (0,74 г), 2- /(6-бромгексил)окси /-этил/пиридин- -N-оксида (0,674 г) и ДЭА (346 мг) в ДМФ (15 мл) нагревают при в течение 2 ч. Растворитель удаляют под высоким вакуумом, остаток очищают с помощью ИКХ, используя в качестве элюента систему А (90:10:1), и получают свободное основание указанного соединения в виде бледно-желтого масла (488 мг). Пробу этого свободного основания (388 мг) растворяют в метаноле (20 мл) и прибавляют к смеси ра50

55

дом палладия на угле (50%-ная водная паста, 200 мг) в этаноле (10 мл), содержащем соляную кислоту (конц. Hei) этанол 1:9 по объему, 4 мл). Катализатор удаляют фильтрованием, растворитель выпаривают и остаток разделяют между 8%-ным бикарбонатом натрия (25 мл) и этилацетатом (25 мл). Органический слой промывают 8%-ным бикарбонатом натрия, водой и рйссолом, обезвоживают, концентрируют и получа- |ЮТ масло оранжевого цвета, которое iподвергают очистке с помощью ИКХ, ис- : пользуя в качестве элюента систему е .(95:5:1,90:10:1) и получают желтое

содержащем соляную кислоту (2,7 ммоль/ подвергают гидрированию над 10%-ным палладием на активированном угле (0,15 г), профильтровывают и выпаривают. Остаток разделяют между водным бикарбонатом натрия (1 м, 30 мл) и этилацетатом (150 мл), обезвоженный органический слой выпаривают и получают коричневую смолу, емолу очищают с помощью ИКХ, используя в качестве элюента систему А (93:7:1 - 85:15:1) и получают указанное соединение в виде белого порошка (0,32 г), т. пл. 38-41 е.

Найдено, %: е 69,6; Н 7,0; N 9,2.

е,,Нз ei.NjG

Вычислено, %: е 60,0; Н 7,1; N9,5.

(Е)-Бутендиоат (соль) (2:1) - Т.Ш1. 103-108 е, бензоат (1:1)

дом палладия на угле (50%-ная водная паста, 200 мг) в этаноле (10 мл), содержащем соляную кислоту (конц. Hei) этанол 1:9 по объему, 4 мл). Катализатор удаляют фильтрованием, растворитель выпаривают и остаток разделяют между 8%-ным бикарбонатом натрия (25 мл) и этилацетатом (25 мл). Органический слой промывают 8%-ным бикарбонатом натрия, водой и рйссолом, обезвоживают, концентрируют и получа- |ЮТ масло оранжевого цвета, которое iподвергают очистке с помощью ИКХ, ис- : пользуя в качестве элюента систему е .(95:5:1,90:10:1) и получают желтое

масло, которое растирают со смесью Простой эфир - гексан, в результате

1590042

Пример 5. 4 Амино 3, хлор-ч/ (3 пиридинил)пропокси

чего получают указанное соединение в Виде твердого белого вещества (280 мг «-.пл. 94-96 0.

Найдено, %: С 58,89; Н 6,93;; N 9,55; С1 16,88.

Cj HzsGlzNjQ

Вычислено, %:

С 39,16; Н 6,86; Н 9,86; С1 16,63,

Примеры 3 и 4 осуществляют е1нало iJHMHo путем гидрирования соответству- N-(фeнилмeтил) соединений,

П р и м е р 3. 4 Амино-3,ДИ- ф10р-ч:( U{ 6-/2-(6-метил-2 ПИридинил) 4токси/-гексил/амино/метил /бензолме- , (Е)-бутендиоат (соль) (И:1). Из ,5- диxлop dh fH 6-/2- 4(6-метил- 2-пиридинил)этокси / гексил (фенш1метйл)амино/метил/бензолнетано4а (1,66 г). После ИКХ, используя си- 4тему С (92;8;1), получают бледно- з елтое масло (0,9 г). Раствор итого Масла (870 мг) и фумаровой кисло (126мг) в метаноле (10 мл) ||сонцентрируют и получают масло, Которое несколько раз растирают t простым эфиром и получают указанно Соединение в виде белого твердого вещества (850 мг), . 122-126fc.

Найдено, %: С 57,48; Н 6,59; i 8,07; ei Г4,18.

/С,,Н„С1,КзО,/М,0

6,67;

Вычислено, %: С 57,83 Н и 8,43; С1 14,23.

Пример 4. 4-Амино-З,5-ди- Хлор-о - /// 6-/3-(4-пиридинил)пр опок- си /гексил -амино/метил/бензолметанол (Е)-бутендиоат (соль) (2:1).

Из 4-амино-3,5-дихлор-с - //(фенил- метш1)/6-/3-(4-пиридинил)-пропокси 7 гексил /амино /метил/бензолметанола (690 мг). После концентрирования этилацетатных экстрактов получают красное масло (500 мг). Раствор этог масла и фумаровой кислоты (70 мг) в метаноле (5 мл) выпаривают и получают масло желтого цвета, которое несколько раз растирают с простым эфиром и получают указанное в названии соединение в виде тв ердого вещества Кремового цвета (380 мг), т.пл. 112- .

Найдено, %: С 56,49; Н 6,52; N 7,89. /CjjH3,Cl2N30j/j/ С4Н404.0. 6HjO.

Вычислено, %: С 56,60; Н 6,78; N 8,25.

5

Q 5

0

/гексил / -амино/метил/бензолметанол.Е/- -бутендиоат (соль) (2:1).

4-Амино-3,5-дихлор-о/ - /Дфенилме- тил)/6-(3-(3-пиридинилпропокси /гексил/амино-метил/бензолметанол (1,5 г) подвергают гидрированию над предварительно восстановленный 10%-ным палладием на угле (50% водная паста, . 300 мг) в этаноле (20 мл), содержащем соляную кислоту (конц. HCl/EtOH 1:9 об., 5 мл). Катализатор удаляют фильтрованием и растворитель выпаривают. Оставшееся масло разделяют между 8% бикарбонатом натрия (50 мл) и этилацетатом (50 мл), органический слой промывают водой и рассолом, обезвоживают, концентрируют и получают масло, которое очищают с помощью ИКХ, используя в качестве элюента систему С (95:5:1, 90:10:1), и получают слабо окрашенное масло (850 мг). Раствор этого масла в метаноле (10 мл) обрабатывают раствором фумаровой кислоты (115 мг) в метаноле (2 мл). Растворитель выпаривают, остаток растлрают с безводным простым эфиром и получают указанное в названии соединение в виде белого порошка (770 мг), ТСХ (система А 80.:20:2), Rf 0,40.

Найдено, %: С 57,53; Н 6,75; N 8,12; С1 13,90.

5

0

5

0

5

(С

U 2 2 3f

CljN30)2 .

6,67;

N

Вычислено, %: С 57,83; Н 8,43; С1 14,23.

Пример 6. 4-Амино-З,5-ди- хлор-о - ///6-(3-гидрокси --2-пиридинил) бутокси/гексил/амино/метил /бензолметанол.

4-Амино-З,5-дихлор-( /// 6- /4-(3- -гидрокси-2-циридинил)-бутокси/гексил /(фенилметил)амино/метил/бензол- метанол (0,49 г) подвергают гидрированию над предварительно восстановленным 10%-ным оксидом палладия на угле (50%-ная водная паста, 100 мг) в этаноле (10 мл), содержащем соляную кислоту (конц. .НС1/этанол 1:9 об., 1,6 мл). Катализатор удаляют фильтрованием через хайфлон, растворитель выпаривают, остаток (масло) разделяют мелиу 8%-ным бикарбонатом натрия (15 мл) и этилацетатом (15 мл). Органический слой промывают 8%-ным бикарбонатом натрия (10 мл), водой (10 мл) и рассолом (10 мл), обезвоживают, .концентрируют и получают желтое мае

ло, которое очищают с помощью ИКХ, ис пользуя в качестве элюента систему С (95:5:1) и получают светло-желтое масло, которое растирают с простым эфиром и получают указанное соединение в виде белого твердого вещества (215 мг), т.пл. 95-96 С.

Найдено, %: С 58,32; Н 7,38; N 8.,7; С1 15,21.

. С.зНззСХ НзОз.

Вычислено, %:.С 58,72; Н 7,07; N 8,93; С1 15,07.

У Е/-Бутендиоат (соль) (2:1),. т.гш. |97-99 с.

Пример 7. 4-Амино-3,5-ди- хлор-г/- /// 6- /2- (3-пиридинил) этокси / гексил/-амино /метил /бензолметанол /Е/-бутендиоат (соль) (2:1) 4-амино- -3,5-дихлор-о6- //(фенилметил) /6-/2(3-пиридинил)этокси/-гексил/амино/ме- тил/бензолметанол (2,98 г) подвергают гидрированию над предварительно восстановленным 10%-ным оксидом палладия на угле (50%-ная водная паста, 800 мг) в этаноле (30 мл), содержащем соляную кислоту (конц. НС1/этанол 1:9 об., 10,5 мл). Катализатор удаляют фильтрованием через хайфлон, растворитель вьтаривают, оставшееся масло разделяют между 8%-ным бикарбонатом натрия (40 мл) и этилацетатом (40 мл). Органический слой промывают бикарбонатом натрия (40 мл), водой (40 мл) и рассолом (40 мл) и концентрируют, получая коричневое масло, которое очищают с помощью ИКХ, используя в качестве элюента систему С (95:5:1), и получают желтое масло (1,58 г). Раствор масла (1,57 г) и фумаровой кислоты (216 мг) в метаноле (10 мл) концентрируют и получают масло, которое не- сколько раз растирают с простым эфиром и получают указанное в названий соединение в виде белого твердого вещества (1,47 г), т.пл. 103-105 0.

Найдено, %: С 57,26; Н 6,59; N 8,41; С1 14,29.

(C2,H,,Cl2N302)2 С4Н40,.

Вычислено, %: С 57,03; К 6,45; N 8,67; С1 14,64.

Пример 8. 4-Амино-3,5-ди- xjiop-c/-- /// 6- /2- ( 2-пиридинил.) этокси /гексил /-амино /метил /Ьензолметанол, с, с -дифенилбензолацетат (1:1) (соль) .

В теплый раствор соединения примера 2 (100 мг) в изопропаноле (2 мл) добавляют теплый раствор о, е/-дифенил- бензолуксусной кислоты (67,6 мг) в

5

0

5

0

0

5

0

5

0

5

изопропаноле (2 мл). Раствору дают остыть при перемешивании в течение 1 ч, полученное твердое вещество отфильтровывают, промывают изопропано- лом (1 мл), обезвоживают в вакууме при комнатной температуре и получают указанное соединение (128 мг), т.пл. 125,5-126,.

Найдено, %: С 68,55; Н 6,3; N 5,75.

С2,Н,,С1,НзО,

,fOj

Вычислзено, %: С 68,9; Н 6,35; N 5,9.,

Следующие соли (примеры 9-18) получены путем обработки 4-амино-3,5- -дихлор-of- /// 6-/2-(2-пиридинил) этокси /гексил/амино/-метил/бензолметано- ла (свободное основание) (соединение примера 2) соответствующей кислотой.

Пример 9. Фумарат (2:1).

Свободное основание (100 мг) и фу- маровая кислота (13,6 мг) дают указанное соединение фумарат (56,2 мг), т.пл. 116-116,.

ЯМР, / (даСО): 1,25 (4Н, м, 2CHj); 1,48 (4Н, м, 2CHj); 2,65-2,9 (4Н, м, 2СН2 11); 2,95 (2Н, т. СН-пир); 3,38 (2Н, т. CHjO); 3,5-4,5 (шир., NH, ОН, COjH); 3,71 (2Н, т, OCHj,); 4,7 (1Н, дц, СН); 5,48 (2Н, с, Ш); 6,45 (1Н, с, СН-фумарат); 7,2-7,33 (4Н, 2СН ро-: матич., Н-3 и Н-5 пир.); 7,72 (1Н, дт Н-4 пир.); 8,5 (1Н, д, Н-6 пир.).

Пример 10. Сукцинат (2:1).

Свободное основание (500 мг) и янтарная кислота (69,2 мг) дают указан- ньй сукцинат (320 мг), т.пл. 100 - .

Найдено, %: С 56,5; Н 6,7; N 8,45.

(С,, H jCl -NjOj)- C4Hi04.

Вычислено, %: С 56,9; Н 6,65; N8,65;

Пример 11. 4-Хлорбензоат

(1:1). .

Свободное основание (500 мг) и 4- хлорбензойная кислота (183 мг) дают fyKajgaHHBrii хлорбензоат (300 мг), т.пл. 85-86 С.

; Найдено, %: С 57,35; Н 5,85; iN 7,0.

С„Н,,С1,ЫзО, C.HsClG..

Вычислено, %: С 57,7; Н 5,9; N 7,2. Пример 12. Бензоат (1:1).

Свободное основание (50 мг) и бензойная кислота (14,3 мг) дают указанный бензоат (31 мг) в виде белого твердого вещества, т.пл.

115-117°С.

Найдено, %: С 61,0; Н 6,5; N 7,,45.

С.,, HjgCljNjO,, .

Вычислено, %: С 61,3; Н 6,,45; N 7,65.

Пример 13 Бензолсульфонат (1:1).

Свободное основание (50 мг) и бен- золсульфокислота (19 мг) дают указанный бензолсульфонат в виде пзердого вещества желтовато-коричневого цвета (20 мг), т.пл. 110-110,.

ЯМР, Г(ДМСО): 1,25 (4Н, и, 2СН2); 1,4-1,7 (4Н, м, 2CE)i 2,8-3.,2 (4Н, м, ЮН.;); 2,95 (2Н, т, .); 3,38 (ЗН, м, , ОН); 3,72 (2Н, т, ОСЙ); 4,78 (1Н, шир. СН); 5„59 (2Н, с, NH); 6,13 (1Н, шир., Н); 7,2-7,,4 (7Н, м, 2СН ароматич. Н-3 и Н-5 пир., Н-3, Н-4, Н-5 бензолсульфона г); 7,,6- 7,65 (2Н, м, Н-1 и Н-6 бензолсульфонат); 7,72 (1Н, дт, 4-Н, пир.); 8,3- 8,7 (IH, шир. SOgH); 8,5 (1Н, д, Н-6 пир.) .Пример 14. Сульфат (3:3).

Свободное основание (200 мг) и серная кислота (93,8 мг, 98 вес.%) дают указанный сульфат (0,2 г), т„ш1. 55- 65°С (аморфное).

Найдено, %: С 44,15; Н 5,9; N6,95

( -(HjSO).

Вычислено, %: С 44,0; Н 5„6; N 7,3.

Пример 15. 1 Гидрокси-2- -нафтоат (1:1).

Свободное основание (500 мг) и 1- ,-гидрокси-2-нафтойная кислота (220мг ;дают указанный гидроксинафтоат (700 мг) в виде твердого вещества светло-коричневого цвета,.т.пл. 41 - 43 С (атмосферное).

Найдено, %: С 62,3; Н 6,1;; N 6.,5.

C. С„Н«Оз.

Вычислено, %: С 62,55; Н 6,05; N 6,85.

Пример 16. 4-Метилбензолсульфонат (1:1).

Свободное основание (50 мг) и п- толуолсульфокислота (22 мг) дают указанный 4-метилбензолсульфонаг в врще твердого вещества кремового цвета (60 мг), т.пл. 128-ГЗО°С.

ЯМР, (Г(ДМСО): 1,25 (4Н, м,, 2СН2); 1,4-1,7 (4Н, м, 2СН2)5 2,31 (ЗН, с, CHj); 2,8-3,15 (4Н, м, 2CHj); 2,95 (2Н, т, CHj пир); 3,38 (ЗН, м, СН,,0, ОН); 3,71 (2Н, т. OCHj); 4,.73 (ш д Н); 5,59 (2Н, с, NHj); 6,12 (1Н, шир NH); 7,13 (2Н, д, Н-3 и Н-5 оензол

сульфонат); 7,2-7,35 (4Н, мж, 2СН ароматич. Н-3 и Н-5 пир); 7,5 (2Н, д, Н-2 и Н-6 бензолсульфонат); 7,72 (1Н, дт, Н-4 пир); 8,2-8,7 (1Н, шир., ЗОзН); 8,5 (1Н, д, Н-6 пир).

Пример 17. сз -Фенилбензолаце- тат (1:1).

Свободное основание 50 мг и о( -фе- нилбензолуксусная кислота (25 мг) дают указанный в названии о -фенилбензол- ацетат в виде твердого вещества кре- мого цвета (46 мг), т.пл. 105-107 0.

ЯМР, сГ(ДМСО): 1,24 (4Н, м, 2СН,,); Ь45 (4Н, м, 2СН,); 2,6; 2,9 (4Н, м. 2СН2); 2,95 (2Н, т, СН пир); 3,37 .(2Н, т. СНО); 3,71 (2Н, т, ОСН); 4,67 (1Н, дд, СН); 4,9 (1Н, с, СН фенилбензолацетат); 5,45 (2Н, с, Ш); 7,15-7,4 (14Н, м, 2СН ароматич. Н-3, Н-5 пир, ЮН фенилбензолацетат); 7,7 (1Н, дт, Н-4 пир); 8,49 (1Н, д, Н-6 пир).

Пример 18. Адипат (2:1).

Свободное основание (100 мл) и ади- пиновая кислота 17,1 мг дают указанное соединение адипат (54 мг), т.пл. 94-96 С.

0

5

0

Найдено, %: С 57,25; Н 7,05; N 8,35.

(C.H.jCl.,), ,/),.

Вычислено, %: С 57,7; Н 6,8; N 8,4.

Пример 19. 4-Амино-3,5-ди- хлор-с/- // 6-/2-(2-пиридинил) этокси /гексил/амино /метил/бензолметанол.

Раствор Ы-/2-(4-амино-3,5-дихлор- фенш1)-2-гидроксиэтил/-6-/2-(2-пири- динил)этокси/гексамида (0,166 г) в бензоле (5 мл) по каплям добавляют в перемешиваемую суспензию литийалю- минийгидрида (0,065 г) в простом ди- этиловом эфире (5 мл) при комнатной 5 температуре в атмосфере азота. Смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 3 дн. и затем осторожно гасят последовательно водой (Q,5 мл), 2 Н.раствором едкого натра (0,5 мл) и водой (2 мл). Смесь разбавляют простым диэтиловым эфиром (50 мл), профильтровывают через хайфлон (промилвая с добавлением дит... хлорметана), вьшаривают в вакууме и получают масло. После очистки с помо- |Щью ИКХ при использовании в качестве элюента системы С (95:5:1 - 90:10:1) получают бесцветное масло, из которого .при растирании его со смесью простого

0

5

17

диэтилового эфира с гексаном получа- ют белое твердое вещество (67 мг). Затем осуществляют повторную очистку иа двух дополнительных колонках на двуокиси кремния (Merck 9385) и деак тивированной триэтиламином двуокиси кремния (Merck 9385, 10 мл) при использовании системы С (98:2:1 - 95:5:1) и смеси толуола и этанола (98:2) соответственно и получают бесцветное масло, которое идентифицирую тех (система А 39:10:1), R 0,44, как указанное в названии соединение.

Пример 20. 4-Амино-3,5-ди- хлор-с - /7/6- /2- (2-пиридинил) этокси (гексил)-амино/метил/бензолметанол.

4-Амино-3,5-дихлор-0 -оксобензолаце тальдегид (0,56 г) и 6-(2-(2-пириди- нил)этокси/гексамин (0,40 г) растворяют в бензоле (10 мл) и нагревают при температуре дефлегмации в течение 1 ч, используя водоотделитель Дина-Старка .

Раствор охлаждают, выпаривают -в вакууме и остаток растворяют в метаноле (10 мл). В смесь по частям в течение 0,5 ч при перемещивании при ,0-5 С добавляют боргидрид натрия (0,38 г). Раствор оставляют на ночь

1

и затем в вакууме выпаривают. Остаток разделяют между водой (50 мл), содержащей 2 н.раствор карбоната натрия (4 мл) и этилацетат (60 мл). Органическую фазу обезвоживают, выпаривают в вакууме, остаток очищают с помощью ИКХ, используя в качестве элюента систему С (90:10:1), и получают смолу. После растирания с гексаном получают указанное в названии соединение (85 мг) в виде бесцветного порошка, т.пл. 93-96 0 тех (система А 39:10:l) R 0,44.

Пример 21. 4-Амино-З,5-ди- xnop-of- /// (2-пиридинил) этокси /гексил/амино/метил/бензолметанол-1- -оксида (100 мг) в метаноле (10 мл) подвергают гидрированию на катализаторе Ренея (кат. 100 мг) и реакцию останавливают после того, как 1 моль 1водорода был адсорбирован (5 мл). Катализатор удаляют фильтрованием через хайфлон, фильтрат выпаривают и получают све тло-розовую смолу. После очистки с помощью ИКХ при использовании в качестве элюента системы А (80:20:1) получают указанное соединение в виде белого кристаллического твердого вещества (20 мг), т.пл. 94

10

i

- 2515

20

35

40

590042 18

95 е,. тех (система А 39:10:1), R|, 0,44.

Пример 22. 4-Амино-З,5-ди- хлор-of-, /// 6- /2- (2-пиридинил) этокси- гексил/-амино/метил/бензолметанол.

Боргидрид натрия (0,16 г) по частям добавляют в течение 5 мин в ра- створе 1 (4-амино-3,5-дихлорфенил)- . -2-// 6-2-(2-пиридинилэтокси/гексил / /амино/этанона (0,44 г) в метаноле (7 мл) при при перемешивании. Через 1,5 ч раствор вьтаривают в вакууме и остаток разделяют между водой (60 мл) и этилацетатом (100 мл). Органическую фазу обезвоживают, вьтаривают в вакууме, получают смолу, которую подвергают очистке с помощью ИКХ, используя в качестве элюента систему е (90:10:1) и получают продукт, который растирают с гексаном (2 мл) и получают указанное соединение в вияе бесцветного порошка (47 мг), т.пл. 94,5-96,, тех (система А 39:10:1), Rf 0,44.

Результаты биологических испытаний,

етимулирующее действие новых производных дихлоранилина на д.-адрено- рецепторы определяли на основе их способности вызывать ослабление сокращений, обусловленных электрическим стимулированием препарированной полоски трахеи морских свинок. Испытываемые соединения сравнивали с изопрена- лином, концентрация которого, вызывающая данный эффект (ослабление сокращений) , принята за единицу активности. Активности испытуемых соединений выражены в эквипотенциальных концентрациях, т.е. как отношение концентрации испытуемого вещества, вызывающей данный эффект, к концентрации изопрена- лина, вызывающей тот же эффект (и принятой за единицу).

Результаты даны в таблице.

30

45

еоединение по примеру

Эквипотенциальная концентрация

Как следует из таблицы, соединения по изобретению вызывают стимуляцию

ОН

1«Н2-О--Ш-СН2ННСЫ2(СН2)4СН20СН2-Т- Р,

Изобретение касается производных дихлоранилинов, в частности соединений общей ф-лы I: 4-NH 2-3,5-ди-CL-C 6H 2-CH(OH)-CH 2-NH-CH 2-(CH 2) 4-CH 2-O-CH 2-Y-P Y, где Y = -CH 2-

-(CH 2) 2-

-(CH 2) 3-

P Y = не- или замещенный OH или CH 3 пиридил, присоединенный к остатку молекулы в положении 2-, 3- или 4-, или их физиологически приемлемых солей или сольватов, обладающих стимулирующим воздействием на β-адренорецепторы, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соединения ф-лы II: 4-NH 2-3,5-ди-CL-C 6H 2-X 1-X 2-X 3-CH-O-CH-Y-P Y, где X 1=-CH(OH)-

-C(O)-

X 2=-CH 2-NH-

-CH=N-

-CH 2-N-R 1- при R 1 - превращаемая каталитическим восстановлением группа в водород, такая как фенилметил

X 3=-(CH 2) 5-

-C(O)-(CH 2) 4-

Y-см.выше или C 2-алкенилен, P Y - см.выше или пиридил-N-оксид, при условии, что по меньшей мере один из X 1-3 и/или P Y представляет собой восстанавливаемую группу, с восстанавливающим агентом, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде нужной соли, или сольвата. Новые вещества нетоксичны и вызывают стимуляцию β 2-адренорецепторов при концентрации меньшей чем изопреналин. 1 табл.

P.J

YCHj-, -(2)2- или (СН2)знезамещенный и,1и замещенный гидро ксилом или метипом пи- ридил, присоединенный к остатку молекулы во 2-, 3-, или 4-положении,

NH

Х2-Хз-СН20СН2Т-Р

де Х X,

R. СНСОН) или , группа CHjNH-, или или -CHjNR,, где превращаемая в водород группа, такая, как фенш::метил, путем каталитическог о восстановления ;35 группа -№2(2)4 или -COCCHj)-;

имеет указанные значения или Сз-алкенилен;

или их физиологически приемлемых солей или сольватов, отличающийся тем, что соединение формулы

Р имеет указанные значения или пиридил-Ы-оксид, при условии что по меньшей мере один из X,, Xj, Xj, Y и/или Р у представляет собой восстанавливаемую группу,

подвергают восстановлению и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде физиологически приемлемой соли или сольвата.