Способ получения производных индола или их фармацевтически приемлемых солей Советский патент 1991 года по МПК C07D209/14 

где Ri- C1 или метокси-, HtN-C(0)-, HaN-C(0)CHz-, CH3-NH-C(0)-CHa-, (CH3)ZN-C(0)-CH2-, CH5-C(0)-NH-, CH ,-C (0)-NH-CH2-, H2N-S (0)z -, CH j-S (0)z -Nil-, CH3-S (0)2 -NH-CH2-rpyn- па; Кг ,-С3-алкил или Н; А -С(0)- или -S(0)2-; , или их фармацевтически приемлемых солей,

Rz№i(CH2)

(CH2)2N

.

r

или ее реакционноспособным производным, при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной массы с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в

влияющих на быстрое и селективное сужение сосудов, что может быть использовано в медицине. Рель - создание новых более активных и менее токсичных петеств указанного класса. Синтез ведут ацилированием соединения ф-лы IT кислотой ф-льт III

3

-

./ X

СН3 С1Ь

виде-нужной соли. Новые соединения очень сильно и селективно сужают пучок сонной артерии без влияния на артериальное давление и побочных эффектов. 1 табл.

05

оэ

СО 4

to

оч

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения производных индола общей ф-лы I

Изобретение относится к способам получения новых производных индола общей формулы:

;cH1V-A-M-fo i))Jx:

,СН3

сн,

где RJ,- - атом хлрра. или метокси-, HjNCO-, %NCOCH2-, CH5NHCOCH -, ((;Н3)2:КСОСН2-, CH CONH-, СНгСОЩСН2H NSO -, СН5802Щ-ил1 СН380гШСНгrpymta;

R2 водород или С -С5 алкил|

R3, водород или С -С -алкил;

А СО- или -S02-;

m - целое число от 1 до 4, или -их фармацевтически приемлемых солейk обладающих сильной и селективной активностью на сужение кровеносных сосудов.

Цель изобретения - разработка на основе известных приемов способа получения новых соединений, обладающих высокой фармакологической активностью при низкой токсичности,

Пример 1 . Оксалат Н-Г2- 3- (2-(диметиламино)этил)-1Н-индол-5-ил} этилу-4-метоксибенэолацетамида, Rf - CF30-; R3-H, R4 и R5 - CH3; , ,

N,N -карбонилдиимидазол (195 мг) добавляли в перемешиваемый раствор 4-метоксифенилуксусной кислоты (166 г) в сухом СНгС1е (10 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота и перемешивание продолжали в течение 1 ч. В CHgCl. О0 мл) добавляли диоксалат N,N -диметил-1Н- индол-3,5-диэтанамина (231 мг) и перемешивание продолжали в течение 1 ч„ Реакционную смесь соединяли с аналогичным образом приготовленной смесью, промывали 8%-ным водным раствором NaHCOз (20 мл) и водой (2х х20 мл), сутшти (сульфат натрия) и выпаривали, в результате чего получали масло (0,723 г). После очистки с использованием мгновенной хроматографии получали масло (214 мг, первый выход) и.материал, содержащий примеси (119 мг, второй выход). Первый выход растворяли в метаноле (2 мл) и добавляли щавелевую кислоту (56 мг) в метаноле (1 мл). После добавления сухого простого эфира (ЭР) выпадал осадок, который отделяли Фильтрацией, промывали сухим ЭР и су тили, в результате чего получали продукт в виде твердого вещества (0,724 г), температура т.пл. (расчетная) 96-103°С (пена).

Пример 2. Оксалат 4-(ацетил амино) -N- .(2-(диметиламино) этил 1Н-индол-5-ил |этил|бензола1,етамида, R, - HtNCOCHz-.

Смесь карбонилдиимидазола (0,81 г) и 4-(ацетиламино)-бензолуксусной кислоты (0,97 г) в сухом ДГФ (75 мл)

перемешивали в атмосфере азота при дефлегмации в течение 1,5 ч, а затем добавляли диоксалат М,№-диме- ТИЛ-1Н-ИНДОЛ-3,5-диэтанамина (1,2 г), Дефлагмацию продолжали в течение 5 ч

0 и смесь охлаждали до комнатной температуры и затем концентрировали под вакуумом, в результате чего получали смолу, которую подвергали очистке при помощи мгновенной хроматографии,

5 соответствующие фракции комбинировали и выпаривали. Полученную в результате смолу (0,7 г) растворяли в абсолютном этаноле (70 мл) и обрабатывали раствором хлористого водорода в

0 простом эфире до тех пор, пока раствор не становился кислотным, Полученный в результате раствор разбавляли сухим ЭР (120 мл) для того, чтобы осадить твердое вещество, которое рас5 , тирали со свежим сухим ЭР (1 2.0 мл х 2), ,в результате чего получали соль хлоргидрата предлагаемого соединения (0,4 г) в виде белого твердого вещества. Эту соль превращали в свободное основание указанного соединения на колонне из двуокиси кремния. Полученное свободное основание (0,33 г) растворяли в абсолютном этаноле (35 мл) и обрабатывали раствором щавелевой кислоты (0,07 г) в этаноле (15 мл), Полученный в результате раствор разбавляли сухим ЭР (120 мл), и указанное предлагаемое соединение (0,33 г) выпадало в осадок в виде твердого вещества, температура т.пл, (размягчения) 75-80°С, образование пены 115-120QC.

Пример 3, ё,1-Тартрат N(2- (2- (диметиламино) этил)-1Н-индол-55 ,4-бензолдиацетамида,

Смесь N-N -карбонилдиимидазола (0,37 г) и 4-(аминокарбонилметил)бен- золуксусной кислоты (0,45 г) в сухом дистиллированном ДГФ (150 мл) перемешивали в атмосфере азота при дефлегмации в течение 1,5 ч, а затем добавляли диоксдлат К,№-днметил-1Н- индол-3,5-диэтанамина (0,54 г). Дефлегмацию продолжали в течение 3 ч и смесь охлаждали до комнатной температуры, Охлажденную смесь выпаривали под вакуумом, в результате чего получали смолу-(расч, 2 г), которую адсорбировали на двуокиси крем0

5

0

0

ния и подвергали очистке при помощи мгновенной хроматографии. Соответствующие фракции соединяли и выпаривали, в результате чего получали твердое вещество (0,43 г), которое адсорбировали на окиси алюминия (Фима Мерк 1077) и подвергали хроматографии на окиси алюминия для дополнительной очистки. Соответствующие фракции соединяли и выпаривали, в результате чего получали твердое вещество (0,8 г), которое растворяли в горячем абсолютном этаноле (3 мл) и обрабатывали гдрячим раствором винной кислоты (0,1 г). Полученный в результате ра9твор разбавляли сухим ЭР (50 мл) для осажЭР

дения твердого рое перемешивали в -ьр при чение 24 ч и фильтровали, в

вещества, Ч при 20°С

котов те результтемпера-(усадка) , пена

те чего получали предлагаемое соединение по данному примеру (Ъ,38 г) в виде твердого вещества с турой т,пл, 80-82Y,

Пример 4. Хлоргидрат 4-хлор- (диметитамино) этил)-1 Н-индол-5-ил | -этилЧбензолацетамида, i j

Смесь N,N - арбонилдимидазола (0,58 г) и 4-хлорбензолукгусной кислоты (0,6) г) в сухом ТГФ (75 мл) перемешивали в атмосфере азота при дефлегмации в течение 2 ч, а затем добавляли диоксалат М,М-диметил-1Н-ин- дол-3,5-диэтанамина (0,7 г), деАлег- мацию продолжали 3 ч и смесь охлаждали до комнатной температуры. Охлажденную смесь выпаривали под вакуумом, в результате чего получали полутвердое ве1цество (20 г) , которое подвергали очистке с использованием мгновенной хроматографии. Соответствующие фракции соединяли и выпаривали, в результате чего получали твердое вещество Т,1 г), которое разделяли между (3x100 мл) и водой О 00 мл). Органические экстракты соединяли, промывали водой (100 мл), сущили СсульАат натрия) и выпаривали. Полученную в результате смолу (0,7 г) растворяли в абсолютном ноле (15 мл) и обрабатывали раствором в простом эсЬире хлористого водо- рода ( мл), после чего получали мутный раствор, который разбавляли сухим ЭР (50 мл), чтобы осадить твердое вещество. Верхний слой жидкости сливали и твердое вещество растирали со

5

0

5

свежим ЭР (100 мл), в результате чего получали предлагаемое соединение по данному примеру (0,63 г) в виде твердого вещества с температурой т.пл, (размягчение) 65-70°С, расплавление ч5-100°С.

Пример 5. Хлоргидрат 4-(ами- нокарбонил)-N- j-(-(диметиламино)- этил)-1Ь -индол-5-ил чтнл1 ензолацет- амида.

Суспензию К,К-карбонилдиимидачо- ла (0,58 г) и 4-(аминокарбонил)бензол- уксусной кислоты (0,5е} г) в сухом ТТФ (20 мл) в атмосфере азота де(Кпегми- ровали в течение 2 ч, а добавляли диоксалат М,К-диметил-1Н-индол- 3,5-диэтанамина (0,7 г). Дефлегмацию продолжали еще в течение 7 ч и охлаж- fleHHvso смесь выпаривали под вакуумом, в результате чего получали коричневую смолу, которую подвергали очистке при помощи мгновенной хроматогра- бии. Собирали вторую Фракцию (100 мл) (первая 300 мл) и выпаривали, в результате чего получали светло-коричневую , которую кристаллизовали из смеси этанола (20 мл) и IP (20 мл), после чего получали белое твердое ве0 щество, которое растворяли в теплом этаноле (30 мл) и обрабатывали раствором в простом эфире хпористого водорода ( мл). Полученный в результате раствор перемешивали в атмосфере азота в течение 0,5 ч, затем разбавляли ЭР (100 мл) для осаждения белого твердого вещества. Верхний слой декантировали, а твердое вещество растирали с ЭР (100 мл), после чего получали предлагаемое соединение по данному примеру (0,26 г) в виде белого твердого вещества с TeMnepaTvpou т.пл. (размягчения) 65-70V, расплавление 170-12i°C.

Пример Хлоргидрат N-J -(3- (-(диметиламино1-этил1-1Н-индол-Я- шучтилу -4- (метилсульфонил)амино - бензолметаногльЛонамида.

Раствор фенил-4- Г1 метилсульдюнил)-

0 амино 1бензолметансульЛата (0,68 г) и диоксалата М,М-диметил-1Н-индол- 3,5-диэтанамина (1,4 г) в пиридине (6 мл) нагревали до температуры 100 Г которую поддерживали 2 ч. Полученную в результате смесь выпаривали, t после чего оставалась коричневая смола, которую адсорбировали на flBvoKHCH кремния и подвергали очистке при помощи мгновенной хроматографии, соби5

0

5

5

рая фракции по 50 мл. Фракции 28-32 соединяли и выпаривали, в результате оставалась бледно-коричневая пена, которую растворяли в абсолютном этаноле (26 мл) и обрабатывали раствором в простом эфире хлористого водорода и.ЭР (30 мл) для осаждения предлагаемого соединения по данному примеру (0,24 г) в виде не совсем белого твердого вещества с температурой т.пл. (усадка) 120-125 С, образование пены 135-140°С.

Пример 7. Оксалат ,310

мешиваемую суспензию 4г(ацетилам бензолуксусной кислоты(1,6 г) в хом CHgClj, (80 мл) в атмосЛере а Полученную в результате смесь на вали до комнатной температуры и п мешивали в течение 3 ч, затем ещ раз добавляли оксалил хлорида (1 и смесь перемешивали при 20°С в чение 3 ч. Затем смесь выпаривал под вакуумом при температуре ниж 30°С, в результате чего оставало желтое твердое вещество, которое растворяли в сухом ДГФ (80 мл) и

(2-(диметиламино)этил)-1Н-индол-5-ил -15 бавльли в перемешиваемый раствор Ј(метилсульфонил) аминсГ бензолацетамида.

Смесь NSN -карбонилдиимидазола (1,62 г) и 4-Ј(метилсульфонил)амино 1- бензолуксусной кислоты (2,3 г) в сухом дистиллированном ТГФ (100 мл) перемешивали в атмосфере азота при температуре дефлегмации в течение 2,5 ч, а затем добавляли диоксалат К,М-диметил-Ш-индол-3,5-диэтанамина (1,2 г). Дефлегмацию продолжали в течение 4 ч и смесь охлаждали до 20°С в течение ночи. Охлажденную смесь выпаривали под вакуумом, после чего оставалась коричневая смола, которую разделяли между этилацетатом (ЗА) (3x100 мл) и 2М раствором хлористоводородной кислоты (100 мл), Кислотный водньй слой подщелачивали (до рН 8) при помощи и экстрагировали ЭА (3x150 мл). Экстракты ЭА соединяли и промывали соляным раствором (3x150 мл/л), сушили (сульфат натрия) и выпаривали, после чего ос- тавалась коричневая смола, которую подвергали очистке при помощи мгновенной хроматографии, собирая фракции по 25 мл, Фракции 26-32 соединяли и выпаривали, после чего оставалась белая пена, которую растворяли в горячем этаноле (150 мл) и обрабатывали горячим раствором щавелевой кислоты (0,25 г) в этаноле (65 мл) для осаждения при охлаждении (0°С) предлагаемого соединения по данному примеру 0,17 г) в виде белого твердого вещества, температура т.пл. 165-166°С.

Пример 8. Оксалат -(ацетил- амино)-М-{2- 3-(2-(диметиламино) 1Н-индол-5-ил этил 1б ензолаиетамида.

Оксалил хлорид (1,1 мл) по каплям добавляли в холодную (0°С) пере20

25

30

35

40

50

55

триэтиламина (2,5 мл) и промежу ного соединения (1,27 г) в сухом ДГФ (80 мл). Полученную в резуль те /-рлтую смесь перемешивали при 20°С в течение примерно 19 ч, ра ляли метанолом (20 мл) и выпарив под вакуумом, после чего оставалось коричневое твердое вещество (примерно 3,0 г). Его подвергали очистке при помощи мгновенной хр тографии, после чего получали ко невую смолу, которую затем подве ли очистке с использованием коло для хроматографии, элюируя ее см метанол - аммиак (100:1), в резул тате чего получали свободное осно ние предлагаемого соединения по д ному примеру в виде бесцветной п Часть пены (0,21 г) растворяли в теплом этаноле (5 мл) и обрабаты ли щавелевой кислотой (47 мг) в ноле (2 мл), чтобы предлагаемое динение выпало в осадок (0,18 г) виде белого твердого вещества, те пература т.пл. 201-202°С (пена).

Пример 9. Оксалат 4-(аце амино) -N-|2-p- (2- (диметиламино) 1Н-индол-5-ил этшп бензолацетамид

Суспензию 4-(ацетидамино)бензо 45 уксусной кислоты (0,083 г) в сухо CHjC 2. (20 мл) обрабатывали хлоридом триметилацетила (0,06 мл), затем триэтиламином ( мл). Р ционную смесь перемешивали при 2 в течение 2 ч для получения проз ного раствора, в который добавля раствор диоксалата М,№-диметил-1 дол-3,5-диэтанамина (0,1 г) в хом (20 мл) .

Полученную смесЪ перемешивали при 0°С в течение 20 ч и выпари ли под вакуумом, после чего оста лась коричневая смола, которую п гали очистке с использованием хр

мешиваемую суспензию 4г(ацетиламино)- бензолуксусной кислоты(1,6 г) в сухом CHgClj, (80 мл) в атмосЛере азота. Полученную в результате смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч, затем еще раз добавляли оксалил хлорида (1,1 мл) и смесь перемешивали при 20°С в течение 3 ч. Затем смесь выпаривали под вакуумом при температуре ниже 30°С, в результате чего оставалось желтое твердое вещество, которое растворяли в сухом ДГФ (80 мл) и до5 бавльли в перемешиваемый раствор

5 бавльли в перемешиваемый раствор

0

5

0

35

0

0

5

триэтиламина (2,5 мл) и промежуточного соединения (1,27 г) в сухом ДГФ (80 мл). Полученную в результате /-рлтую смесь перемешивали при 20°С в течение примерно 19 ч, разбавляли метанолом (20 мл) и выпаривали под вакуумом, после чего оставалось коричневое твердое вещество (примерно 3,0 г). Его подвергали очистке при помощи мгновенной хроматографии, после чего получали коричневую смолу, которую затем подвергали очистке с использованием колонны для хроматографии, элюируя ее смесью метанол - аммиак (100:1), в результате чего получали свободное основание предлагаемого соединения по данному примеру в виде бесцветной пены. Часть пены (0,21 г) растворяли в теплом этаноле (5 мл) и обрабатывали щавелевой кислотой (47 мг) в этаноле (2 мл), чтобы предлагаемое соединение выпало в осадок (0,18 г) в виде белого твердого вещества, температура т.пл. 201-202°С (пена).

Пример 9. Оксалат 4-(ацетил- амино) -N-|2-p- (2- (диметиламино) этил) - 1Н-индол-5-ил этшп бензолацетамида.

Суспензию 4-(ацетидамино)бензол- 45 уксусной кислоты (0,083 г) в сухом CHjC 2. (20 мл) обрабатывали хлоридом триметилацетила (0,06 мл), а затем триэтиламином ( мл). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 2 ч для получения прозрачного раствора, в который добавляли раствор диоксалата М,№-диметил-1Н-ин- дол-3,5-диэтанамина (0,1 г) в сухом (20 мл) .

Полученную смесЪ перемешивали при 0°С в течение 20 ч и выпаривали под вакуумом, после чего оставалась коричневая смола, которую подвергали очистке с использованием хроматографической колонны, в результате чего получали не совсем белую пену, которую растворяли в абсолютном этаноле (5 мл) для осаждения предлагаемого соединения по данному примеру (80 мг) в виде белого твердого вещества, температура т.нл. 201-202°С(пе- на).

Пример 10. Оксалат 4-(ацетил- амино)-N-J2- 3-(2-(диметиламино)этил)- 1Н-индол-5-ил этил1бензолацетамида.

Суспензию 4-(ацетиламино)бензолук- сусной кислоты (0,083 г) и 4-(амино- карбонил)бензолуксусной кислоты (0,1 г) в сухом СНгС1г (40 мл) при 5 С обрабатывали триэтиламином (0,12 мл), а затем дифенилфосфорил- азидом (0,185 мл). Полученную суспензию перемешивали при-комнатной температуре в течение 21 ч и выпаривали под вакуумом, в результате чего оставалась желтая смола, которую разделяли между ЗА (3x35 мл) и 0,2 М раствором хлористоводородной кислоты (35 мл). Органическую фазу сливали и кислотную водную фазу подщелачивали (рК 8) при помощи KZC03 и экстрагировали ЗА (3x35 мл). Этот органический экстракт сушили (сульфат натрия) и выпаривали, после чего оставалась не совсем белая пена, которую подвергали очистке с использованием хроматографической колонны, в результате чего получали белую пену, которую растворяли в абсолютном этаноле (5 мл) и обрабатывали щавелевой кислотой (27 мг) в этаноле (5 мл) для осаждения предлагаемого соедине-i ния по данному примеру (80 мг) в виде белого твердого вещества с температурой т.пл. 200,5-202°С (пена).

Пример II. Оксалат (2-(диметиламино)этил)-1Н-индол-5-илТлялись, органическую фазу сливали, а кислотный водтшй слой затем промывали ЗА (75 мл). Кислотный водный слой подщелачивали (рН 8) при помощи KgCOj и экстрагировали смесью ЭА - изопропанол (20:1, 3x100 мл). Эти органические экстракты соединяли, промывали соляным раствором (100 мл) сушили (сульфат натрия) и выпаривали, после чего оставалась белая пена, которую подвергали очистке при помощи мгновенной хроматографии, в результате чего получали белую пе)5 ну, которую растворяли в абсолютном этаноле (70 мл) и обрабатывали щавелевой кислотой (0,138 г) в этаноле (5 мл), для осаждения предлагаемого соединения по данному примеру - .

20(0,58 г) в виде белого твердого вещества, температура т.пл. 168-169 С.

Пример 12. Оксалат 4-(амино- сульфонил)-М-Г2-Ј3-(2-(диметиламино - этил)-1Н-индол-5-шЛэтштСбенэолацет25 амида.

Смесь 4-(аминосульфонил)бензолук- сусной кислоты (0,58 г) и диоксалата К -диметил-Ш-индол-З -диэтанами- на (0,56 г) в сухом СНгС1г(150 мл)

30 в атмосфере азота при 5°С обрабатывали триэтиламином (0,7 мл), а затем дифенилфосфорилазидом (1 мл). Полученную в результате суспензию перемешивали при комнатной температуре

эг в течение 24 ч и быстро охлаждали с использованием 1 М раствора хлористоводородной кислоты Ј2x60 мл). Органическую фазу сливали, а водный слой промывали ЭА (60 мл), затем подщела40 чивали (рН 8) с использованием и экстрагировали смесью ЗА - иэопро- панол (20:1, 3x100 мл). Органические экстракты соединяли, промывали соляным раствором (100 мл) сушили (сульэтил|-4-Ј(метилсульфонил)аминрД метил- д фат натряя) ft выпаривали, после чего бензолацетамида.оставалась не совсем белая пена,

которую подвергали очистке при помощи хроматографической колонны, в результате чего получали белую пену, 50 которую растворяли в горячем этаноле

Суспензию 4- (аминокарбонил)бензол- уксусной кислоты (0,73 г) и диоксалата N,N-диметил-1К-индол-3,5-диэтан- амина (0,7 г) в сухом СН2С1г (240мл) в атмосфере азота при 5°С обрабатывали триэтиламином (0,9 мл) , а затем дифенилфосфорилазидом (l,29 мл). Полученную в результате суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 21.ч.к быстро охлаждали 1 М раствором хлористоводородной кислоты (2x75 мл), Две фазы разде(25 мл) и обрабатывали щавелевой кислотой (0,1 А г) в этаноле (10 мл). Полученный в результате раствор охлаждали до 20°С и разбавляли сухим 55 ЭА (примерно 100 мл), для осаждения соединения по:данному примеру в осадок (0,56 г) в виде не совсем белого твердого вещества с температурой т.пл (сморщивание) 123-125 С,

лялись, органическую фазу сливали, а кислотный водтшй слой затем промывали ЗА (75 мл). Кислотный водный слой подщелачивали (рН 8) при помощи KgCOj и экстрагировали смесью ЭА - изопропанол (20:1, 3x100 мл). Эти органические экстракты соединяли, промывали соляным раствором (100 мл) сушили (сульфат натрия) и выпаривали, после чего оставалась белая пена, которую подвергали очистке при помощи мгновенной хроматографии, в результате чего получали белую пе5 ну, которую растворяли в абсолютном этаноле (70 мл) и обрабатывали щавелевой кислотой (0,138 г) в этаноле (5 мл), для осаждения предлагаемого соединения по данному примеру - .

(0,58 г) в виде белого твердого вещества, температура т.пл. 168-169 С.

Пример 12. Оксалат 4-(амино- сульфонил)-М-Г2-Ј3-(2-(диметиламино - этил)-1Н-индол-5-шЛэтштСбенэолацет5 амида.

Смесь 4-(аминосульфонил)бензолук- сусной кислоты (0,58 г) и диоксалата К -диметил-Ш-индол-З -диэтанами- на (0,56 г) в сухом СНгС1г(150 мл)

0 в атмосфере азота при 5°С обрабатывали триэтиламином (0,7 мл), а затем дифенилфосфорилазидом (1 мл). Полученную в результате суспензию перемешивали при комнатной температуре

г в течение 24 ч и быстро охлаждали с использованием 1 М раствора хлористоводородной кислоты Ј2x60 мл). Органическую фазу сливали, а водный слой промывали ЭА (60 мл), затем подщела0 чивали (рН 8) с использованием и экстрагировали смесью ЗА - иэопро- панол (20:1, 3x100 мл). Органические экстракты соединяли, промывали соля(25 мл) и обрабатывали щавелевой кислотой (0,1 А г) в этаноле (10 мл). Полученный в результате раствор охлаждали до 20°С и разбавляли сухим ЭА (примерно 100 мл), для осаждения соединения по:данному примеру в осадок (0,56 г) в виде не совсем белого твердого вещества с температурой т.пл. (сморщивание) 123-125 С,

Пример

10

Суспензию 4- Ј(ацетиламино)метил 1- бензолуксусной кислоты (0,62 г) и диоксалата К,№-диметил-1Н-индол-3,5- диэтанамина (0,7 г) в сууом СРгС1г (240 мл) в атмосфере азота при 5°С обрабатьшали триэтиламином (0,9 мл), затем дифенилфосфорилаэидом (1,29мл), Полученную в результате суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 64 ч и быстро охлзадали 1 М раствором хлористоводородной лоты (2x75 мл).-Две фазы разделялись, органическую фазу сливали, а водный .слой промывали ЗА (75 мл). ЭА-экст- ракт сливали и кислотный водный слой подщелачивали (рН 8) с использованием и экстрагировали смесью ЗА - изопропанол (20:1, 3x100 мл). Органические экстракты соединяли, промывали соляным раствором (100 мл), 25 сушили (сульфат натрия) и выпаривали,, после чего оставалась коричневая смоля, которую подвергали очистке при помощи хроматографической колонны, В результате оставалась бледно-коричневая пена, которую растворяли в абсолютном этаноле (15 мл) и обрабатывали щавелевой кислотой (90 мг) в этаноле (10 мл). Полученный раствор разбавляли сухим ЭР (примерно 100 мл), 35 лонны,в результате чего получали

ние по данному примеру (0,29 г) в виде бледно-коричневого твердого в щества с температурой т.пл. (усадк 90-93°С, пена 95-100°С.

Пример 14. с,1-Тартрат tf- J 2- JJ3- (.- (диметиламино)этил) -1Н- нндол-5-илЗ-этил|-Н ,М -диметил-}, бензолдиацетамида.

Суспензию (диметиламино) -2 оксоэтил бензолуксусной кислоты (0,74 г) и диоксалата М,Н-диметил- 1Н-индол-3,5-диэтанамина в сухой (300 мл) в атмосфере азота 15 при 5°С обрабатывали триэтиламином (1 мл), а затем дифенилфосфорилази дом (1,7.9 мл). Полученную суспензи перемешивали при комнатной темпера туре в течение 60 ч и быстро охлаж дали 1 М раствором хлористоводород ной кислоты (2x75 мл). Две Фазы разделяли, органическую фазу слива ли, а кислотный водный слой затем промывали ЗА (75 мл). Органический экстракт .сливали, а водные фракции подщелачивали (рН 8) с исполь зов an id-СО и экстрагировали смесью ЗА изопропанол (20:1, 3x100 мл).

Органические экстракты соединял промывали соленым раствором (100 м сушили (сульфат натрия) и выпарив в результате чего получали бел

20

30

ли

пену, которую подвергали очистке с

использованием хроматографической

для осаждения не совсем белого твердого вещества, которое давало смолу при .фильтрации, Зту смолу растворяли в воде (20 мл) и разбавляли хлористоводородной кислотой (2н,, 2 мл), водный раствор промывали ЗА (2x20 мл), Органические промывочные жидкости сливали, а водный слой подщелачивали с использованием и экстрагировали смесью ЗА - изопропанол (20:1, 3x50 мл), Органические экстракты соединяли, сушили (сульфат натрия) и выпаривали под вакуумом, в результате чего оставалась бледно-коричневая смола (0,35 г), которую растворяли в абсолютном этаноле (20 мл) и обрабатывали горячим раствором (3,1-вин- ной кислоты (125 мг) в этаноле (10 мл). Полученный в результате раствор разбавляли сухим ЭР для осаждения не совсем белого твердого вещества. Это твердое вещество фильтровали и сушили, в результате чего получали предлагаемое соедияес температу (усадка) 85-90°С, пена

белую пену, которую растворяли в г рячем абсолютном этанолу (65 мл) и обрабатьшали винной кислотой (215 в этаноле (15 мл). Полученный раст

40 вор охлаждали до 20°С и разбавляли сухим ЗА (примерно 200 мд) для оса дения предлагаемого соединения по данному примеру (0,65 г) в виде бе лого твердого вещества

45 рой т.пл, 100-110°С.

Пример 15, а) Оксалат N- р. ( - (диметиламино) этил) -1Н- индол-5-ил этшЛ-4-метоксибензолпр

50 панамида,

Дифёнилфосфорилазид (1,5 мл) до бавляли в раствор диоксалата М,Ы-д метил-1Н-индол-3,5-диэтанамина 55 (0,8 г) и 3-(4-метоксифенил)пропа- новой кислоты (0,62 г) в ТГФ (100 и триэтиламине (0,96 мл) и перемеш вали при 5 С в течение 1,5 ч. Раст вор нагревапи до комнатной темпера

5 5 лонны,в результате чего получали

ние по данному примеру (0,29 г) в виде бледно-коричневого твердого вещества с температурой т.пл. (усадка) 90-93°С, пена 95-100°С.

Пример 14. с,1-Тартрат tf- J 2- JJ3- (.- (диметиламино)этил) -1Н- нндол-5-илЗ-этил|-Н ,М -диметил-},4- бензолдиацетамида.

Суспензию (диметиламино) -2- оксоэтил бензолуксусной кислоты (0,74 г) и диоксалата М,Н-диметил- 1Н-индол-3,5-диэтанамина в сухой (300 мл) в атмосфере азота 5 при 5°С обрабатывали триэтиламином (1 мл), а затем дифенилфосфорилазидом (1,7.9 мл). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 60 ч и быстро охлаж-. . дали 1 М раствором хлористоводородной кислоты (2x75 мл). Две Фазы разделяли, органическую фазу сливали, а кислотный водный слой затем промывали ЗА (75 мл). Органический экстракт .сливали, а водные фракции подщелачивали (рН 8) с исполь зов annelid-СО и экстрагировали смесью ЗА - изопропанол (20:1, 3x100 мл).

Органические экстракты соединяли промывали соленым раствором (100 мл). сушили (сульфат натрия) и выпарива- в результате чего получали белую

0

ли

пену, которую подвергали очистке с ,

использованием хроматографической колонны,в результате чего получали

с температу- (усадка) 85-90°С, пена

белую пену, которую растворяли в горячем абсолютном этанолу (65 мл) и обрабатьшали винной кислотой (215 мг) в этаноле (15 мл). Полученный раствор охлаждали до 20°С и разбавляли сухим ЗА (примерно 200 мд) для осаждения предлагаемого соединения по данному примеру (0,65 г) в виде белого твердого вещества

рой т.пл, 100-110°С.

Пример 15, а) Оксалат N- р. ( - (диметиламино) этил) -1Н- индол-5-ил этшЛ-4-метоксибензолпропанамида,

Дифёнилфосфорилазид (1,5 мл) добавляли в раствор диоксалата М,Ы-ди- метил-1Н-индол-3,5-диэтанамина (0,8 г) и 3-(4-метоксифенил)пропа- новой кислоты (0,62 г) в ТГФ (100 мл) и триэтиламине (0,96 мл) и перемешивали при 5 С в течение 1,5 ч. Раствор нагревапи до комнатной температуры и перемешивали еще в течение 16ч. Полученный в результате раствор добавляли в насыщенный раствор Ш«(Х-3. (100 мл) и экстрагировали ЭА (3x50 мл). Соединенные органические экстракты сушили (сульфат натрия) и выпаривали под вакуумом, в результате чего получали неочищенный продукт в виде прозрачного масла. После очистки с использованием мгновенной хроматографии получали чистое свободное основание предлагаемого содинения по данному примеру в виде прозрачного масла (1,0 г). Свободное основание растворяли в горячем этаноле (10 мл) и добавляли щавелевую кислоту (0,25 г) в этаноле (2 мл), раствор выпаривали до сухого состояния, а полученное в результате твердое вещество подвергали рекристаллизации из СНС1} (20 мл)-и этанола (3 мл), после чего получали предлагаемое соединение по данному примеру в виде белого твердого вещества- (0,6 г), температура т.пл. 112-114°С

Следующие соединения получали при поновил такой же процедуры:

b)Оксалат | 2-рЗ-(2-(диметил- амино)этил)-1Н-индол-5-илЦ этил}-3- |4- Чметилсульфонил)аминоКбензолпро- панамида, (0,36 г) с температурой т.пл. 83-85°Г, из диоксалата N.N-д и- метил-1Н-индол-3,5-диэтанамина (0,8 г и 4- (метилсульфонил) амино | бензол- пропановой кислоты (0,72 г),

c)Оксалат 4-(ацетиламино)-М-Ј2- 3-( 2-(диметиламино) этил)-1 Н-индол- 5-ил этил|бензолпропанамида (0,35 г) температура т.пл. 161-162°С, из промежуточного диоксалата N.N-диметил1 К-индол-3,5-диэт;1 намина (0,8 г) и 4-(ацетиламино)бе::золпропановой кислоты (0,72 г).

d)Оксалат К-|2-Ј3-(2-(диметил- амино)этил)-1Н-индол-5-ил1-этилу-4- (метилсуЛьфонил)амине бензолбутан- амида, ( г) с температурой т.пл. 70-75°С из промежуточного диоксалата Ы,Ы-диметил-1К-индол-3,5-диэтанамина (0,8 г) и 4-(1-метилсуль- фонил)аминоП бензолбутановой кислоты (0,8 г).

Пример 16. djl-Тартрат N-J2-Ј3-(2-(диметиламино)этил)-1Н- индол-5-ип этилj-N-метил-I,4-бензол- дианетамида.

Суспе.нзию 4- Ј(2-метиламино) -2-ок- саэтил бензолуксусной кислоты (0,21 г

0

5

0

5

0

5

0

5

0

5

и диоксалата К,3-диметил- Н индол- 3,5-диэтанамина (0,23 г) в сухом (80 мл) в атмосфере азота при 5°С обрабатывали триэтиламином (0,3 мл), затем дифенилсЪосфорилази- дом (0,43 мл). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 23 ч и экстрагировали в 1н. растворе хлористоводородной кислоты (2x320 мл). Кислотные водные- слои соединяли и промывали ЭА (40 мл), подщелачивали (рН 8) при помощи и экстрагировали смесью ЭА - изопропанол (20:1, 3x30 мл), Органические экстракты соединяли, промывали соляным раствором (30 мл) сушили (сульфат натрия) и выпаривали после чего оставалась коричневая смола, которую подвергали очистке с использованием мгновенной хроматографии. Полученную белую пену растворяли в горячем абсолютном этаноле. (20 мл) и обрабатывали d,l-BHH- ной кислотой (0,068 г) в горячем этаноле (5 мл). Полученный раствор охлаждали (20°С) и разбавляли сухим ЭА (примерно 150 мл) для осаждения предлагаемого соединения по данному примеру (0,2 г) в виде не совсем белого твердого вещества, температура т.пл. 85-90°С (пена).

Пример 17. Сукцинат 4-(аце- тиламино) (2- (диметиламино) - этил)-1К-индол-5-игуэтил1бензолбутан- амида.

Дифенилфосфорилазид (1,5 мл) добавляли в охлажденный (ледяная вян- на) раствор диоксалата М,М-д тметил- IН-индол-3,5-диэтанамина (0,8 г) и 4-(ацетиламино)бензолбутановой кислоты (0,76 г) в ТГ (100 мл) и три- этиламине (1 мл). Спустя 1 ч раствор н гревали до комнатной температуры и перемешивание продолжали в течение ночи. Добавляли насыщенный раствор KgCOj (100 мл) и раствор экстрагировали этанолом (2x50 мл), Соединенные органические экстракты выпаривали до сухого состояния под вакуумом для получения коричневого масла, которое подвергали очистке с использованием хроматографии. В результате получали свободное основание предлагаемого соединения по данному примеру в виде коричневого масла (0,6 г). Свободное основание (0,6 г) растворяли в горячей смеси

10

СНС Ц - этанол (10:1) (20 мл) и до- бавляли янтарную кислоту (0,17 г) в этаноле (2 мл). При охлаждении предлагаемое соединение кристаллизовалось в виде светло-коричневого твердого вещества (0,3 г) с температурой т.пл. 68-70°С,

Пример 18, Оксалат N-(ацетил амино)-К- Ц2-Јз-(2-(диметил амино)- этил)-1Н-индол-5-ил1этилТметиламино бензолацетамида,

4-(Ацетиламино)бензолуксусную кислоту (696 мг) растворяли в сухом диметилформамиде (30 мл), содержащем триэтиламин (0,56 мл) в атмосфере азота, РасТвор охлаждали в ледяной ванне и добавляли пивалоил хлорид (0,50 мл), Смесь перемешивали в ледяной ванне в течение 1 ч, что-, бы получить белый осадок, а затем по каплям добавляли раствор свободного основания ди-пара-толуоил-L-тарт- рат-2 Јз-(2-(диметиламино)этил)|-1Ниндол-5-ил |-М-метилэтанамина (868 мг) 25 вором 4-ацетиламинобенэолуксусной в диметилформамиде (20 мл). Получен6%-ной уксусной кислоты, объемная скорость 3 мл/мин (выходы приведен в % от теор.),

Пример 19, Раствор трифен фосфата (1,6 г) и триэтиламина (0,72 мл) в сухом диметилформамиде (40 мл) перемешивали при в т чение 5 мин. Добавляли раствор 4тиламинобензолуксусной кислоты ( в сухом диметилформамиде (10 мл) и перемешивание продолжали в течени 15 мин. Полученную смесь обрабатыв ли суспензией диоксалата Н,М-диме 15 1Н-индол-3,5-диэтанамина (1,32 г) триэтиламина (1,2 мл) в сухом дим тилформамиде (0 мл) и раствор пе мешивали при 40°С в атмосфере азо в течение 20 ч, в результате чего лучали предлагаемое соединение (ж.х.в.д. 68%),

Пример 20, Раствор 1,3-ди циклогексил-карбодиимида (1,34 г) в (10 мл) обрабатывали рас

20

кислоты (1,25 г) в диметилформамид (5 мл) и дихлорметане (5 мл) в теч ние 5 мин при 0-5°С. Полученную в результате суспензию перемешивали течение 10 мин при О С и обрабатыв

ную в результате суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч о Растворитель выпаривали под вакуумом, чтобы получить масло, которое суспендировали и подвергали мгновенной хроматографии, в результате чего получали свободное основание предлагаемого соединения по данному примеру (1,11 г) в виде прозрачной смолы. Пробу (892 мг) растворяли в метаноле (3 мл) и добавляли щавелевую кислоту (182 мг), Полученный в результате раствор обрабатывали ЭР (80 мл) и смесь перемешивали в течение 6ч до получения предлагаемого соединения по данному пример (1,01 г) в виде белого твердого вещества с температурой т,пл. (пена) 100-1 10° Г..

Примеры 19-23, Эти примеры иллюстрируют получение 4-(ацетил- амино) -N- {2- р- (2- (диметиламино) этил 1Н-индол-5-ил |бензолацетямида.

В каждом случае, когда при помощи жидкостной хроматографии под высоким давлением (ж.х.в.д,) определяли присутствие двух соединений, эту процедуру осуществляли относительно достоверной .пробы с использованием колонн 5 (Ц- О DS1, осуществляя злюировгшие смесью CH3CN (68) - НгО (20) - O.OSM раствор ацетата натрия, рН которого обеспечивали па уровне 5 при помощи

5 вором 4-ацетиламинобенэолуксусной

6%-ной уксусной кислоты, объемная скорость 3 мл/мин (выходы приведены в % от теор.),

Пример 19, Раствор трифенил- фосфата (1,6 г) и триэтиламина - (0,72 мл) в сухом диметилформамиде (40 мл) перемешивали при в течение 5 мин. Добавляли раствор 4аце- тиламинобензолуксусной кислоты ( г} в сухом диметилформамиде (10 мл) и перемешивание продолжали в течение 15 мин. Полученную смесь обрабатывали суспензией диоксалата Н,М-диметил- 5 1Н-индол-3,5-диэтанамина (1,32 г) и триэтиламина (1,2 мл) в сухом диметилформамиде (0 мл) и раствор перемешивали при 40°С в атмосфере азота в течение 20 ч, в результате чего пот лучали предлагаемое соединение (ж.х.в.д. 68%),

Пример 20, Раствор 1,3-ди- циклогексил-карбодиимида (1,34 г) в (10 мл) обрабатывали раст0

вором 4-ацетиламинобенэолуксусной

кислоты (1,25 г) в диметилформамиде (5 мл) и дихлорметане (5 мл) в течение 5 мин при 0-5°С. Полученную в результате суспензию перемешивали в течение 10 мин при О С и обрабатыва0

5

ли суспензией диоксалата NjN-диме- тил-1Н-индол-3,5-диэтанамина (1 ,32 г) и триэтиламина (1,25 мл) в сухом диметилформамиде 05 мл) в течение c 5 мин при 0-5°С, Раствор нагревали до комнатной температуры, перемешивали в атмосфере азота в течение 18 ч и получали предлагаемое соединение по данным примерам (ж.х.в.д. 62%),

Пример 21. Раствор оксалил- хлорида (0,471 мл) в (10 мл) добавляли в смесь диметилформамида (10 мл) и СН2С1 i (10 мл) при -(10- 15)°С. После этого перемешивания еще в течение 20 мин при -(6-10)°С, добавляли раствор 4-ацетиламинобен- золуксусной кислоты (958 г) в диметилформамиде (10 мл), одновременно температуру реакционной смеси поддерживали ниже -2°С, Полученную в результате суспензию перемешивали при 0°С в течение 30 мин, охлаждали до -15°С, а затем обрабатывали раствором диоксалата К,М-диметил- IH-индол-З,5-диэтанамина (1,2 г) и триэтиламина (2,23 мл) в сухом ди- метипформамидо (10 мл) в течение 5 мин, Чатом гмегь медленно нагре5

0

ч

вали до 20°С и перемешивали в течение 1 ч, после чего получали предлагаемое соединение по данным примерам (ж.х.в.д, 71%).

Пример 22. Раствор 4-аце- тиламинобензолуксусной кислоты (1,00 г), диоксалата М,Н-диметил-1Н- индол-3,5-диэтанамина (1,32 г), три- фенилфосфина (2,02 г) и триэтилами- на (3,29 мл) в смеси диметилформ- амида (32 мл) и СН.С (22 мл) обрабатывали по каплям при 0-5 Г раствором СС1 (7,26 мл) в (10 мл) в течение примерно 20 мин. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 20 ч, в результате чего получали предлагаемое соединение по данным примерам (ж.х.в.д. 59,6%).

Пример 3, Суспензию 4-(аце тиламино)бенэолуксусной кислоты (1,00 г) в сухом (50 мл) обрабатывали триметилацетилхлоридом (0,72 мл), а затем триэтиламином (1,44 мл), далее смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфер азота в течение 2,3 ч, в результате чего получали желтый раствор. Добавляли раствор диоксалата М,М-диметил- 1Н-индол-3,5-диэтанамина (1,32 г) и триэтиламина (1,20 мл) в сухом дйме- тилформамиде (50 мл) и раствор перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 20,7 ч в результате чего получали предлагаемое соединение по данным примерам (ж.х.в.д. 43,7%).

Полученные соединения очень сильно и селективно сужают пучок сонной артерии у анестезированной собаки, почти не влияя на артериальное давление. Такое действие было подтверждено в лабораторных испытаниях.

Гончих собак любого-пола весом 7-12 кг анестезировали веронал-натрием (ЗОО мг/кг) после индукции тио- пентоном (25 мг/кг, внутривенно) и пентовероналом (60 мг, внутривенно). Затем сосуды удаляли и подготавливали для измерения растяжения.

Приготовление препарата.

Сосудистые полоски подкожной вены ноги и бедра, а также сонной и язычной артерий вырезали по спирали в сосудистые полоскя. Каждую полоску подвешивали с помощью хлопковой нити в ванне для препарирования орга1

1639427

18

5

нов (20 мл), содержащей модифицированный раствор Кребса. Сокращения регистрировали изометрически с использованием вспомогательного устройства с микрошкалой Stuthum (модель UL5). прикрепленного к универсальному преобразователю Stuthum (модель UC3). Полоски имели длину 1-2 см, воздействующее остаточное натяжение составляло 400-500 мг.

При проведении испытаний сравнивали девять соединений по изобретению с 5-окситриптамином (5 НТ } относительно сокращения выделенной подкожной вены ноги собаки, реакция соединения 5 HT была определена как 1 и оценку других соединений осуществляли при сопоставлении их реакций с реакцией данного соединения.

Результаты испытаний приведены в таблице.

25

30

35

Предлагаемые соединения не оказывают неблагоприятного эффекта при терапевтических дозах и даже при существенно более высоких дозах (испытания проводили на различных животных) .

Так, например, соединение по при- меру 2 не оказывает нежелательного действия при вводе в организм крыс или мартышек в- дозах до 3 мг/кг и --в организм собак в до 1 мг/кг (орально),

Формула изобретения

Способ получения производных индола общей формулы

СН3 СН3

(СН -А-Я-ССН

W

(снг)2х:

i

Ял

19

1

где Rj - хлор или метокси-, HgNCO-, HeNCOCHz-, CH3ftHCOCH2-t (CK3)2NCOCHZ-, CH3CONH-, СН2СОШСН2-, HzNSOe-, СН3ЙОгЩ- или CH3POeNHCH2- группа;

R, - водород или С -Сд-алкил; Ra - водород или С -С -алкил; А - -СО- или -S02-j m - целое число от до 4, или их фармацевтически приемлемых голей8 отличающийся тем что соединение общей формулы

а МснаЬ )3

639427 20

.где R и RJ имеют указанные значения, или его соль подвергают ацилированию кислотой общей Формулы

1 5

л

5Н2)Ш-А-ОН

где R/, Аит имеют указанные значения, или ее реакционноспособным производным при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной среды с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли.