Способ получения производных конденсированных бензопиронов или их фармацевтически приемлемых солей Советский патент 1987 года по МПК C07D311/78 A61K31/352 A61P11/06 A61P37/08 C07D311/86 

}

Изобретйние относится к способу получения новых производных конденсированных бензопиронов или их фармацевтически приемлемых солейр которые эффективны для профилактики и лечения аллергической бронхиальной астмы, аллергических ринитов, сенной лихорадки, крапивницы и дерматитов

Цель изобретения - получение новых производных конденсированных бензопиронов или их солей, обладающих повышенной антиаллергической активностью в ряду соединений аналогичной структуры.

Пример 1, Метиловый эфир (сложный) 1,2,3,9-оксоциклопента Ъ (1) бензопиран-7-карбоновой кислоты, (5,1 г) с т.пл. 156-158 С вводят во взаимодействие с 2-метилбензальдегидом (3,3 г) в метаноле (80 мл) в присутствии метилата натрия (2,28 г) при перемешивании при комнатной температуре в течение 20 ч. Осадок отфильтровывают, промывают метанолом и затем водой до получения нейтральной реакции, затем подвергают кристаллизации из смеси СН,С , - метанол и получают 5,2 г сложного метилового эфира 3-(2-метилбензилиден)-1525 3,9-тетрагидро-9-оксоциклопента Ъ (1)бензопиран-7-карбоновой кислоты, т.пл. 203-205°С,

3

Аналогично получают следующие соединения:

сложный метиловый эфир 3-бензили- ден-152,3,9-тетрагидро-9 оксоцикло- пента Ъ(1)бензопиран-7-карбоновой .кислоты, т.пл, 2 6-218 С;

сложный метиловый эфир 3-(3-ме- тилбензилиден)-,2,3,9-тетрагидро- 9-оксоциклопента D (1 )бензопиран-7-- карбоновой кислоты, т.пл 202-204 С;

сложный метиловый эфир 3-(4 метил- бензилиден)-,2,8,9-тетрагидро 9- оксоциклопента Ъ (1 )бензогшран-7-- карбоновой кислоты, т.пл. 205-207 С;

сложный метиловьй эфир 3(2-мет- оксибензилиден)- ,2,3 ,9-тетрагидро-- 9-оксоциклопента ъ ( 1 )бензопиран-7-- карбоновой кислоты, т.пл,, 209-211 С;

сложный метиловый эфир 3-(3-мет-- оксибензилиден)-,2,3,9-тетрагидро 9-оксоциклопента ъ (1)бензопиран-7- карбоновой кислоты, т.пл., 181-183 С сложный метиловый эфир 3- 4-мет-- оксибензилиден)- ,2,3, 9-тетрагидро-- 9-оксоциклопента ъ (1 )бензопиран-7 карбоновой кислоты, т„пл, 204-207 С;

10

15

405872

сложный метиловый эфир 3-(2,3-ди- метоксибензилиден)-,2,3,9-тетрагид- ро-9-оксоциклопента ъ ( 1 )бензопиран- 7-карбЬновой кислоты, т.пл, 251- 253°С;

сложный метиловьй эфир 3-(2,3-ди- метоксибензилиден,)- ,2,3, 9-тетрагид- ро-9 оксоциклопента ъ(1)бензопиран- 7-карбоновой кислоты, т.пл. 193- 195°С;

сложный метиловый эфир 3-(4-фтор- бензилиден)-,2,3,9-тетрагидро-9-ок- социклопента Ъ (1 )бензопиран-7-кар- боновой кис,лоты5 т,пл. 219-222 С;

сложный метилоззый эфир 3-(3-хлор- бензилиден)- , 2,3 ,, 9-тетрагидро-9- оксоциклопента Ъ (1 )бензопиран-7-кар- боновой кислоты, т.пл, 217-220°С;

сложный метило зый эфир 3-(4-хлор- бензилиден)-1,2,3,9-тетрагидро-9-ок- социклопента Ъ (1 )бензопиран-7-кар- боновой кислоты, т.пл. 208-211 С;,

сложньй метило зый эфир 3-(3-эток- 25 сибензилиден)-,2,3,9-тетрагидро-9- оксоциклопента ъ(1)бензопиран-7- карбоновой кислоты, т.пл. 189-192 С; сложный метило)зый эфир 3-(4-эток- сибензилиден)-1,2,3,9-тетрагидро-9- оксоциклоциклопента V (1)бензопиран- 7-карбоновой кислоты, т.пл. 212- 2 4° С;

сложный метиловый эфир 3-(3,4-ди- метоксибензилиден)-1 ,2,3, 9--тетрагид- ро-9-оксоциклопента ъ(1)бензопиран- 35 7-карбоновой кислоты, т.пл. 26020

264°С;

сложный метиловый эфир 3-(2,5-ди- метилбензилиден)-,2,3,9-тетрагидро- 9-оксоциклопента э ( 1 )бензопиран-7- карбоновой кислоты, т.пл, 210-213°С;

сложный метиловый эфир 3-(3,4-ме- тилендиоксибензилиден)-1,2,3,9-тетра- гидро-9-оксоциклопента Ъ1 (1)бензопи- ран-6-карбоновой кислоты, т.пл, 270- 272°С;

сложный метиловый эфир 3-(3,4,5- триметоксибензилиден)-,2,3,9-тетра- гидро-9-оксоциклопента ъ (1)бензопи- ран-7-карбоноБОй кислоты, т,пл. 221- 224°С;

сложный метиловый эфир 3-(4-N,N- диметиламинобензилиден)-1,2,3,9-тет- рагидро-9-оксоциклопента ъ (I)бензо- пиран 7-карбоновой кислоты, т.пл. 224-22Ь°С;

сложный метиловый эфир 3-(2,6-ди- хлорбензилиден)-1,2,3,9-тетрагидро- 9-оксоциклопента э ( 1 ) бензопиран-7- карбоновой КИСЛОТ), т.пл. 168-17()°С;

сложный метиловый эфир 3-(3,4-ди- хлорб ензилиден)-1,2,3,9-тетрагидро- 9-оксоциклопента Ь(1)бензопиран-7- карбоновой кислоты, т.пл. 237-240°С

сложный метиловый эфир 3-(2,4-ди- хлорбензилиден)-1,2,3,9-тетрагидро- 9-оксоциклопента ъ(1)бензопиран-7- карбоновой кислоты, т.пл. 255-258°С,

2-(диэтиламино)-этиловый эфир 3- (2-метилбензилиден)-1,2,3,9-тетрагид ро-9-оксоциклопента ъ|} (1 )бензопиран- 7-карбоновой кислоты, т.пл. 119-120

3-(2-метилбензилиден)-7-(1Н-тетрй ЗОЛ-5-ИЛ)-1,2,3,9-тетрагидроциклопен таИ ( 1 )бензопиран-9-он, -т.пл. 300- 307°С (разл.). ЯМР (CDCl +CP COOIi ), S, Ч./МЛН: 2,57 (s) (ЗН, СН,); 3,30 (т) (.4Н, С-1 и С-2 протоны);, 7,37 (т и 7,64 (т) (ЗН и 1Н, фенил-протон); 7,99 (t) (1Н,СН-); 8,11 (d) (IH, С-5 протон); 8,68 (dd) (1Н, С-6 протон); 9,16 (d) (1Н, С-8 протон);

N-(3-бензилиден-1,2,3,9-тетрагид- ро-9-оксоциклопента ъ(1)бензопиран- 6-ил)-аминооксоуксусная кислота, т.пл. 253-256°С. ЯМР (DMSO(y:J,S , ч./млн: 2,80 (т) (2Н, С-1 протон); 3,15 (т) (2Н, С-2 протон); 7,23 (Ъз) (1Н-С-); 7,30-7,55 (т) (ЗН) и 7,65 (bd) {2Н) (фенил-протон))7,78 (dd) (1Н, С-7 протон); 8,03 (d) (1Н, С-8 протон); 8,32 (IH, С-5 протон); 21,20 (bs) (1Н, -NH-);

N-(3-бензилиден-,2,3,9-тетрагид- ро-9-оксоциклопента рэ (1 )бензопиран- 7-ил)-аминооксоуксусная кислота, т.пл. 300-305°С;

(.3-бензнпиден-1 ,2,3,9-теТрагид- ро-9-оксоциклопента Ь (1)бензопиран- 6-ил-окси)-уксусная кислота, т.пл. 277-2794;

3-бензилиден-6-(2-морфолиноэток- си)-1,2,3,9-тетрагидроциклопента1ъ (1)1-бензопиран-9-он, т.йл. 167- 169°С.

П р и м е р 2. Сложный метиловый эфир 3-(метилбензилиден)-1,2,3,9- тетрагидро-9-оксоциклопента ь(1) бензопиран-7-карбоновой кислоты (3 г подвергают гидролизу путем обработки 1%-ной КОН в 95% этаноле (59 мл) при температуре дефлегмации в течение 15 мин. После охлаждения, под- кисления соляной кислотой и разведения ледяной водой осадок отфильтровывают и промывают водой. После кристаллизации из смеси диметилформ- амид-этанол получают 2,4 г 3-(2-ме- тилбензилиден)-1,2,3,9-тетрагидро

9-оксоциклопента Ь (1 )бензопиран-7- карбоновой кислоты, т.пл. 296-298 С. ЯМР (CF,COOD),S , ч./млн: 2,59 (Б) (ЗН-СН,);,3,40 (широкий s), (4Н, С-1 и С-2 протоны); 7,38-7,87 (т) (4Н, фенильные протоны); 8,10 (d), (Ш, С-5 протон); 8,30 (широкий s) (iH, СН-); 8,80 (dd),(lH, С-б протон); 9,30 (d) (IH, С-8 протон).

5

0

5

0

5

0

Аналогичным образом получают следующие соединения:

3-бензилиден-1,2,3,9-тетрагидро- 9-оксо,циклопента ь) (1 )бензопиран-7- карбоновая кислота, т.пл. 344-347 С;

3-(3-метилбензилиден)-1,2,3,9- тетрагидро-9-оксоциклопента ьЗ (1) бензопиран-7-карбоновая кислота, т.пл. 309-310°С;

3-(4-метш1бензилиден)-1,2,3,9-тетрагидро-9-оксоциклопента ъ (1)бензо- пиран-У-карбоновая кислота, т.пл. 340-342°С;

3-(2-метоксибензилиден)-1,2,3,9- тетрагидро-9-оксоциклопента ь (1 ) бензопиран-7-карбоновая кислота, т.пл. 291-295°С;

3-(3-метоксибензилиден)-1,2,3,9- тетрагидро-9-оксоциклопента ь ( 1 ) бензопиран-7-карбоновая кислота, т.пл. 288-290°С;

3-(4-метоксибензилиден)-1,2,3,9- тетрагидро-9-оксоциклопентаГъ(1) бензопиран-7-карбоновая кислота, т.пл. 320-321°С;

3-(2,3-диметоксибензилиден)-1,2, 3,9-тетрагидро-9-оксоциклопента Г (1)бензопиран-7-карб6новая кислота, т.пл. 313-314°С;

3-(2,5-диметоксибензилиден)-1,2, 3,9-тетрагидро-9-оксоциклопента Ъ (1)бензопиран-7-карбоновая кислота, т.пл. 320-322°С;

3-( 4-фторбензилиден)- 1,2,3,9-тет- 5 рагидро-9-оксоциклопента Ъ (1 )бен- зопиран-7-карбоновая кислота, т.пл. 362-363 С;

3-(4-хлорбензилиден)-I,2,3,9-тет- рагидро-9-окСоциклопента; Ь (I )бен- 0 зопиран-7-карбоновая кислота, т.пл. 263-264°С;

3-(3-хлорбензилиден)-1,2,3,9-тет- рагидро-9-оксоциклопента bj(1)бензо- пиран-7-карбоновая кислота, т.пл 5 349-350 С;

3-(2-хлорбензилиден)-1,2,3,9-тет- рагидро-9-оксоциклопента ь) (1 )бензо- пиран-7-карбоновая кислота, т.пл. 32 -324 С;

10

15

20

3-(2-этоксибензилиден)1,2,3,9етрагидро-9-оксоциклопента Ъ( 1 )-бен- опиран-7-карбоыовая кислота, т.пл. 00-302°С;

З-(З-этоксибензилиден)-,2,3,9- етрагидро-9-оксоциклопента Ъ (1) ензопиран-7-карбоновая кислота, .пл. 297-2994;

3-(4-этоксибензилиден)-1,2,3,9- етрагидро-9-оксоциклопента ъ (1) бензопиран-7-карбоновая кислота, т.пл. 329-331°С;

3-(3,4-диметоксибензилиден)-1,2, 3,9-тетрагидро-9-оксоциклопента ъ (1)бензопиран-7-карбоновая кислота, т.пл. 318-319 С;

3-(2,5-диметилбензилиден)-1,2,3,9- тетрагидро-9-оксоциклопента ъ(1) бензопиран-7-карбоновая кислота, т.пл. 336-337°С;

3-(3,4-метилендиоксибензилиден)- 1,2,3,9-тетрагидро-9-оксоциклопен- (1)бензопиран-7-карбоновая кислота, т.пл. 343-345 С.;

3-(2-метокси-З-этоксибензилиден)- 1,2,3,9-тетрагидро-9-оксоциклопента Ъ(1)бензопиран-7-карбоновая кислота, т.пл. 308-310°С;

3-(3,4,5-триметоксибензилиден)- 1,2,3,9-тетрагидро-9 оксоциклопента ъ(1)бензопиран-7-карбоновая кислота, т.пл. ЗП-ЗП С;

3-(4-N,И-диметиламинобензилиден)- 1,2,3,9-тетрагидро-9-оксоциклопента Ъ ( L)бензопиран-7-карбоновая кислота, т.пл. 350-353°С;

3-(2,6-дихлорбензилиден)-1,2,3,9- тетрагидро-9-оксоциклопента ъ (1) бензопиран-7-карбоновая кислота, т.пл. 290-2924;

3-(3,4-дихлорбензш1иден)-1,2,3,9- оксоциклопента ъ(1)бензопиран-7-кар- боновая кислота, т.пл. 353-356 С;

3-(2,4-дихлорбензилиден)-1,2,3,9- тетрагидро-9-оксоциклопента Ъ(1) бензопиран-7-карбоновая кислота, т.пл. 340-343°С.

П р и м е р 3. Сложный метиловый эфир 1,2,3,9-тетрагидро-9-оксоцикло- пента Тэ (1 )бензопиран-7-карбоновой кислоты (2,0 г) вводят во взаимодействие с 2-этоксибензальдегидом (1,7 г) в метаноле (55 мл) в присутствии метилата натрия (0,9 г) при перемешивании при комнатной температуре в течение 24 ч. Осадок отфильтровывают,, промывают метанолом, затем водой до нейтральной реакции среды.

25

55

30

40

45

50

5

0

получают смесь соединений сложного метилового эфира 3-(2-этоксибензили- ден)-1,2,3,9-тетрагидро-9-оксоцикло- пента Ъ(1)бензопиран-7-карбоновой кислоты и сложного метилового эфира 3-(альфа-окси-2-этоксибензил)-1,2, 3,9-тетрагидро-9-оксоциклопента ъ 1 (1)бензопиран-7-карбоновой кислоты, т.пл. 162-168 с. Эту смесь (1,7 г), не разделяя на компоненты, нагревают с 37%-ной НС1 (17 мл) в уксусной кислоте (17 мл) при температуре дефлегмации в теченрш 5 ч. После охлаждения смеси осадов; -отфильтровывают, промывают водой, подвергают кристаллизации из диоксана и получают 1,2 г 3-(2-этоксибензилиден)-1,2,3,9- тетрагидро-9-оксоциклопента Ъ (1) бензопиран-7-карбоновой кислоты, т.пл. 300-302°С.

ЯМР (CDClj-CF,COOD),& , ч./млн: 1,51 (t) (ЗН, -ОСН.СН,); 3,17 (широкий з) (4Н, С-1 и С-2 протоны); 5 4,20 (q.) (2Н, -ОСН,,); 7,04 (т) (2Н, С-3 и С-5 фенил-протоны); 7,41 (широкий t) (1Н, С-4 фенил-протон); 7,60 (широкий d) (IH, С-6 фен1-ш-про- тон); 7,85 (d) (1Н, С-5 протон); 8,00 (широкий s) (IH, С1-); 8,50 (dd) (Ш, С-6 протон), 9,03 (d) (Ш, С-8 протон).

П р и м е р 4. 1 ,2,3,9-7. етрагид- ро-9-оксоциклопента ъ (1)бензопиран- 7-карбоновую кислоту (1,6 г) с т.п. 273-275°С вводят во взаимодействие с 2-метоксибензальдегидом (l г) в метаноле (60 мл) в присутствии-метилата натрия (1,3 г) при перемешивании при 45 С в течение 7 ч. После охлаждения смеси ее подкисляют с помощью 37%-ной НС1, отфильтровывают осадок, промывают его сначала метанолом и затем водой до получения нейтральной реакции среды. После крис- таллизации из смеси хлороформ-этанол получают 1,2 г 3-(2-метоксибензили- ден)-1,2,3,9-тетрагидро-9-оксоцикло- пента ъ(1)бензопиран-7-карбоновой кислоты, т.пл. 291-295°С.

ЯМР (CHjCOOD)., J , ч./млн: 3,36 (широкий s) (4Н, С-1 и С-2 протоны); 4,09 (s) (ЗН, -ОСИ,,);- 7,09-7,87 (т) (4Н , фенил-протоны); 8,07 (d) (iH, С-5 протон); 8,41 (широкий s) (1Н, 55 СН-); 8,76 (dd) (iH, С-6 протон); 9,28 (d) (1Н, С-8 протон).

Используя описанную методику, получают следующие соединения:

0

40

45

50

6-амино-З-бензилиден-1,2,3,9-тет рагидроциклопента ъ (1)бензопиран-9 он, т.пл. 282-285 С. ЯМР (ВМСО d), S, ч,/млн: 2,6-3, (т) (АН, С-1 и С-2 протоны); 6,28 (широкий s) (2Н, -IlHi); 6,62 (m) (2Н, С-5 и С-7 протоны); 6,99 (широкий s) (1Н, -СН-); 7,2-7,7 (т) (5Н, фенил-протоны); 7,71 (d) (1Н, 6-8 протон);

7-амино-З-бензилиден-1,2,3,9-тет- рагидроциклопента ъ) ( 1 )бензопиран- 9-он, т.пл. 245-252°С с разложением

З-бензилиден-6-окси-1,2,3,9-тетр,а гидроциклопента ъ(1)бензопиран-9-он т.пл. 320-325°С с разложением;

3-беизилиден-7-окси-1,2,3,9-тет- рагидроциклопента {ъ()бензопиран- 9-он, т.пл. 321-322 С;

3-(2-метилбензш1иден)-1,2,3,9- тетрагидро-9-оксоциклопента Ъ(1) бензопиран-7-карбоновая кислота, т.пл. 296-298 с, ЯМР (СР,СООБ),У , ч./млн: 2,59 (s) (ЗН-CHj); 3,40 (Ъз) (4Н, С-1 и С-2 протоны); 7,38-7,87 (т) (4Н, фенил-протоны); 8,10 (d) (1Н, С-5 протоны); 8,30 (Ъз) (1Н, СН-); 8,80 (dd) (IH, С-6 протон); 9,30 (d) (1Н, С-8 протон);

3-бензилиден-1,2,3,9-тетрагидро- 9-оксоциклопента ъ(1)бензопиран-7- карбоновая кислота, т.пл. 344-347 С;

3-(3-метилбензилиден)-1,2,3,9- тетрагидро-9-оксоциклопента Ъ (1) бензопиран-7-карбоновая кислота, т.пл. 309-310°С;

3-(4-метилбензилиден)-1,2,3,9-тет рагидро-9-оксоциклопента ъ (1)бензо- пиран-7-карбоновая кислота, т.пл. 340-342°С;

3-(3-метоксибензилиден)-1,2,3,9- тетрагидро-9-оксоциклопента ъ(1) бензопиран-7-карбоновая кислота, Т.Ш1. 288-290°С;

3-(4-метоксибензштиден)-1,2;3,9- тетрагидро-9-оксоциклопента VJ (1) бензопиран-7-карбоновая кислота, т.пл. 320-321 С;

3-(2,3-диметоксибензилиден)-1,2,- 3,9-тетрагидро-9-оксоциклопента ъ (1)бензопиран-7-карбоновая кислота, т.пл. 313-314°С;

3-(2,5-диметоксибензилиден)-1,2, 3,9-тетрагидро-9-оксоциклопента Ъ ( 1 )бчгнзопиран-7-карбоновая кислота, т.пл. 320-322°С;

3-(4-фторбензилиден)-1,2,3,9-тет- рагидро-9-оксоциклопента ъ(1)бензо- пиран-7-карбоновая кислота, т.пл. 362-363°С;

40587 8

3-(4-хлорбензилиден)-1,2,3,9-тет- рагидро-9-оксоциклопента Ъ(1)бензо- пиран-7-карбоновая кислота, т.пл. 263-264 С;

3-(3-хлорбензилиден)-1,2,3,9-тет- рагидро-9-оксоциклопента ъ (1)бензо- лиран-7-карбоновая кислота, т.пл. 349-350°С;

Q3-(2-хлорбензилиден)-1,2,3,9-тетрагидро-9-оксоциклопента ъ (1)бензо- пиран-7-карбоновая кислота, т.пл. 321-324 С;

3-(2-этоксибензилиден)-1,2,3,9- jg тетра идро-9-оксоциклопента Ъ(1) бензопиран-7-карбоновая кислота, т.пл. 300-302°С;

3-(3-зтоксибензилиден)-1,2,3,9- тетрагидро-9-оксоциклопента Ъ(1) 2Q бензопиран-7-карбоновая кислота, т.пл. 297-299°С;

3-(4-зтоксибензилиден)-1,2,3,9- тетрагидро-9-оксоциклопента ъ(1) бензопиран-7-карбоновая кислота, 25 т.пл. 329-331°С;

3-(3,4-диметоксибензилиден)-1,2, 3,9-тетрагидро-9-оксоциклопента Ъ (1)бензопиран-7-карбоновая кислота, т.пл. 318-319°С;

3-(2,5-диметилбензилиден)-1,2,3,9- тетрагидро-9-оксоциклопента Ъ(1) бензопиран-7-карбоновая кислота, т.пл. 336-337°С;

3-(3,4-ме тилидендиок сиб енз илиден)- 1,2,3,9-тетрагидро-9-оксоциклопента 35 ъ(1)бензопиран-7-карбоновая кислота, т.пл. 343-345°С;

3-(2-метокси-З-этоксибензилиден)- 1,2,3,9-тетрагидро-9 -оксоциклопента ъЗ(J)бензопиран-7-карбоновая кисло- 0 та, т.пл. 308-310°С;

3-(4-К,И-диметиламинобанзилиден)- 1,2,3,9-тетрагидро-9-оксоциклопента ЪЗ(1)бензопиран-7-карбоновая кислота, т.пл. 350-353°С;

45 3-(2,6-дихлорбензилиден)-1,2,3,9- тeтpaгидpo-9-oкcoциклoпeнтa Ъ (1) бензопиран-7-карбоновая кислота, т.пл. 290-292 С;

3-(3,4-дихлорбензилиден)-1,2,3,9- 50 .тетрагидро-9-оксоциклопента ъЗ (1) бензопиран-7-карбоновая кислота, т.пл. 353-356°С;

3-(2,4-дихлорбензилиден)-1,2,3,9- тетрагидро-9-оксоциклопента ь(1) 55 бензопиран-7-карбоновая кислота, т.пл. 340-343 С;

4-бензилиден-1,2,3,4-тетрагидро- 9-оксо-9Н-ксантен-7-карбоновая кисло- , т.пл. 284-8б С. ЯМР (CFjCOOD),

30

9134058710

Ь, ч./млн: 2,12 (т) (2Н, С-2 прото-сложный метиловый эфир 4-бензилиденны); 3,13 (т) (4Н,С-1 и С-3 протоны); 1,2,3,4-тeтpaгидpo-9-oкco-9H-кcaнтeн7,64 (т) (5Н, фенил-протоны); 3,14 (d) (1Н, С-5 протон); 8,43 (bs) (Ш СН); 8.88 (dd) (1Н, С-6 протон); 9,38 (d) (1Н, С-8 протон);

4-(2-метилбензилиден)-1,2,3,4- тетрагидро-9-оксо-9Н-ксантен-7-карбо- новая кислота, т.пл. 290-292 С; 2-(диэтиламино)-этиловый эфир; 3-(2-метш1бензилиден)-1,2,3,9-тет- рагидро-9-оксоциклопента-1-бензопи- ран-7-карбоновой кислоты, т.пл. 119- 120°С;

3-(2-метилбензилидён)-7(1Н-тет- разол-5-илD-1,2,3,9-тетрагидроцикло- пента ъ(1)бензопиран-9-ок, т.пл. 300-307°С (разлож.). ЯМР (CDCli+ +CF,COOD),8 , ч./млн: 2,57 (s) (ЗН, СН,); 3,30 (т)(4Н, С-1-и С-2 протон); 7,37 (т) и 7,64 (т) (ЗН и 1Н, фенил-протон); 7,99 (t) (1H,C); 8,11 (d) (Ш, С-5 протон); 8,68 (dd) (1Н, С-6 протон); 9,16 (d) (Ш, С-8 протон);

К(3-бензилиден-1,2,3,9-тетрагид- ро-9-оксоциклопента ъ(1)бензопиран- 6-Ш1)аминооксоуксусная кислота, т.пл. 253-256°С. ЯМР (DMSOoig), S , ч./млн: 2,80 (rri) (2Н, С-1 протон); 3,12 (т) (2Н, С-2 протон); 7,23 (bs) (1Н,С-); 7,30-7,55 (т) (ЗН) и 7,65 (bd) (2Н) (фенил-протон); 7,78 (dd) (1Н, С-7 .протон); 8,03 ( а) (Ш, С-8 протон);

7-карбоновой кислоты, т.пл. 168-170 С.

П р и м е р 6. Сложный метиловый эфир 4-бензилиден-1,2,3,4-тетрагидро- 0-оксо-9Н-ксантен-7-карбоновой кислоты (1,2 г) подвергают гидролизу, обработав 1%-ной КОН в 95% этаноле

Q ( мл) при температуре дефлегмации в течение 15 мин. После охлаждения смеси ее подкисляют с помощью 37%-ной НС1, осадок отфильтровывают, промывают метанолом, затем водой и

g получают 1 г 4-бензш1иден-1,2,3,4- тетрагидро-9-оксо-9Н-ксантен-7-кар- боновой кислоты, т.пл. 284-286 С.

ЯМР (CF,COOD),S , ч./млн: 2,12

(т) (2Н, С-2 протоны); 3,13 (т) (:Ш, С-1 и С-3 протоны); 7,64 (т) (5Н, фенил-протоны); 3,14 (d) (IH, С-5 протон); 8,43 (широкий s) (IH, СН-); 8,88 (dd) (IH, С-6 протон); 9,38 (d) (IH, С-8 протон).

Аналогично получают 4-(2-мет лл- бензилиден)-1,2,3,4-тетрагидро-9-ок- со-9Н-ксантен-7-карбоновую кислоту, т.пл. 290-292°С.

П р и м е р 7. 3-(2-Метилбензш1и- ден)-1,2,3,9-тетрагидро-9-оксоцикло- пента ь (1)бензопиран-7-карбоновую кислоту (1,5 г) вводят во взаимодействие с тионилхлоридом (10 мл) в ди- оксане (80 мл) при температ.уре дефлегмации в течение 4 ч, после чего

20

25

30

8,32 (d) (IH, С-5 протон); 11,20 (bs) 5 смесь выпаривают в вакууме досуха.

(1H,-NH-);

N-(3-бензилиден-1,2,3,9-тетрагид- ро-9-оксоциклопента Ь(1)бензопиран- 7-ил-)аминооксоуксусная кислота, . т.пл. 300-305 С;

(3-бензилиден-1,2,3,9-тетрагидро- 9-оксоциклопента ьЗ (1)бензопиран-6- илокси)уксусная кислота, т.пл. 277- 279°С;

3-бензилиден-6-(2-морфолиноэток- си)-1,2,3,9-тетрагидроциклопента Ъ (1)бензопиран-9-он, т.пл. 167-169°С.

Пример 5. Сложньй метиловый эфир 1,2,3,5-тетрагидро-9-оксо-9Н- ксантен-7-карбоновой кислоты (2 г) с т.пл. 140-142°С вводят во взаимодействие с бензальдегидом (1,1 г) в метаноле (40 мл) в присутствии ме- тилата натрия (0,75 г) при перемешивании при 50°С в течение 24 ч.

После охлаждения смеси осадок отфильтровывают, промывают метанолом, затем водой и после кристаллизации из смеси - метанол получают

40

Остаток растворяют в диоксане (60 мл) и проводят реакцию с 2-(ди- этиламино)-этанолом (1,5 г) при комнатной температуре в течение 20 ч. Смесь концентрируют в вакууме до малого объема, остаток разводят ледяной водой, подщелачивают с помощью Na СО и экстрагируют этилацетатом. Органический раствор выйаривают в вакууме

досуха и после кристаллизации остатка из смеси - простой изопро- пиловый эфир получают 0,8 г сложного 2-(дизтиламино)-этилового эфира 3- (2-метилбензилиден)-1,2,3,9-тетрагид50 ро-9-оксоциклопента ъ(1)бензопиран- 7-карбоновой кислоты, т.пл. 119- 120Ч.

П р и м е р 8. 3-(2-Метилбензили- ден)-1,2,3,9-тетрагидро-9-оксоцикло55 пента Ъ ( 1 )бензопиран-7-карбоновую кислоту (2,4 г) вводят во взаимодействие с тионилхлоридом (14 мл) в диоксане (по мл) при температуре дефлегмации в течение 4 ч и затем

7-карбоновой кислоты, т.пл. 168-170 С.

П р и м е р 6. Сложный метиловый эфир 4-бензилиден-1,2,3,4-тетрагидро- 0-оксо-9Н-ксантен-7-карбоновой кислоты (1,2 г) подвергают гидролизу, обработав 1%-ной КОН в 95% этаноле

( мл) при температуре дефлегмации в течение 15 мин. После охлаждения смеси ее подкисляют с помощью 37%-ной НС1, осадок отфильтровывают, промывают метанолом, затем водой и

g получают 1 г 4-бензш1иден-1,2,3,4- тетрагидро-9-оксо-9Н-ксантен-7-кар- боновой кислоты, т.пл. 284-286 С.

ЯМР (CF,COOD),S , ч./млн: 2,12

(т) (2Н, С-2 протоны); 3,13 (т) (:Ш, С-1 и С-3 протоны); 7,64 (т) (5Н, фенил-протоны); 3,14 (d) (IH, С-5 протон); 8,43 (широкий s) (IH, СН-); 8,88 (dd) (IH, С-6 протон); 9,38 (d) (IH, С-8 протон).

Аналогично получают 4-(2-мет лл- бензилиден)-1,2,3,4-тетрагидро-9-ок- со-9Н-ксантен-7-карбоновую кислоту, т.пл. 290-292°С.

П р и м е р 7. 3-(2-Метилбензш1и- ден)-1,2,3,9-тетрагидро-9-оксоцикло- пента ь (1)бензопиран-7-карбоновую кислоту (1,5 г) вводят во взаимодействие с тионилхлоридом (10 мл) в ди- оксане (80 мл) при температ.уре дефлегмации в течение 4 ч, после чего

0

5

0

5 смесь выпаривают в вакууме досуха.

0

Остаток растворяют в диоксане (60 мл) и проводят реакцию с 2-(ди- этиламино)-этанолом (1,5 г) при комнатной температуре в течение 20 ч. Смесь концентрируют в вакууме до малого объема, остаток разводят ледяной водой, подщелачивают с помощью Na СО и экстрагируют этилацетатом. Органический раствор выйаривают в вакууме

досуха и после кристаллизации остатка из смеси - простой изопро- пиловый эфир получают 0,8 г сложного 2-(дизтиламино)-этилового эфира 3- (2-метилбензилиден)-1,2,3,9-тетрагид0 ро-9-оксоциклопента ъ(1)бензопиран- 7-карбоновой кислоты, т.пл. 119- 120Ч.

П р и м е р 8. 3-(2-Метилбензили- ден)-1,2,3,9-тетрагидро-9-оксоцикло5 пента Ъ ( 1 )бензопиран-7-карбоновую кислоту (2,4 г) вводят во взаимодействие с тионилхлоридом (14 мл) в диоксане (по мл) при температуре дефлегмации в течение 4 ч и затем

II

выпаривают в вакууме досмесьсуха.

Остаток раств.оряют в диоксане (85 мл) и вводят во взаимодействие с избыточным количеством раствора аммиака в диоксане (20 мл) при перемешивании при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь концентрируют в вакууме, остаток разводят ле- .дяной водой, осадок отфильтровывают и промывают водой до нейтральной реакции среды. Затем его высушивают в вакууме, остаток разводят ледяной , водой, осадок отфильтровывают и промывают водой до нейтральной реакции среды. Затем его высушивают в вакууме и полученный 3-(2-мeтилбeнзилидeн)- l , 2 , 3 , 9-тетрагидро-9-оксоциклопента )бензопиран-7-карбоксамид (2,1 г) с т.пл. 293-295°С обрабатывают раствором П-толуолсульфонилхло- рида (3,8 г) в смеси пиридина (4 и диметилформамида (15 ryi) при в течение 6 ч. Смесь охлаждают, разбавляют ледяной водой, осадок отфильтровывают, промывают водой до нейтральной реакции среды и после кристаллизации из смеси CHjClj - простой изопропиловый эфир получают 7-циано- 3-(2-метилбензилиден)-1,2,3,9-тетра- гидроциклопента ъ(1)бензопираи-9-он (1,6 г) с т.пл. 260-262 С, который вводят во взаимодействие с азидом натрия (3,3 г) и хлористым аммони134058712

перемешивании при комнатной темпе туре в течение 2 ч. Затем реакцио ную смесь разбавляют ледяной водо осадок отфильтровывают, промывают водой и после кристаллизации из с си CH,,,Cl2 - простой изопропиловы эфир получают 3,5 г сложного зтил вого эфира Н-(3-бензилиден-1,2,3, Q тетрагидро-9-оксоциклопента Ъ(1)

15

20

мл)

во С

25

30

бензопиран-6-ил)-аминооксоуксусно кислоты, т.пл. 234-235°С, который гидролизуют путем обработки 1%-ны КОН в 95% этаноле (174 мл) при ко натно температуре в течение 30 м Смесь разводят ацетоном (175 мл), осадок, калиевую соль К-(3-бензил ден-1,2,3,9-тетрагидро-9-оксоцикл пентаЩ (1)бензопиран-6-ил)-амино соуксусной кислоты, отфильтровываю и растворяют в муравьиной кислоте затем разбавляют водой, в результ чего получают осадок, - который отфильтровывают и промывают водой до получения нейтральной реакции сред После кристаллизации из смеси диме тилформамид -этанол получают 2,9 г N-(З-бензилиден-1,2,3,9-тетрагидро 9-оксоциклопента bj(1)бензопиран-6 ил)-аминооксоуксусной кислоты, т.п 253-256 С.

ЯМР (DMCO dj,8 , ч./млн: 2,80 (т) (2Н, С-1 протоны); 3,15 (т) (2 С-2 протоны); 7,23 (широкий з); (Ш С-); 7,30-7,45 (т( (ЗН) и 7,65

ем (2,7 г) в диметилформамиде (15 мл) 35 (широкий d) (2Н) (фенил-протоны);

при 90°С в течение 4 ч.

Смесь охлаждают, разводят ледяной водой, подкисляют с помощью 37%-ной НС1, осадок отфильтровывают и промывают водой до нейтральной реакции ере- ды. После кристаллизации из смеси снеЦ - этанол получают 1 г 3-(2-метилбензилиден )-7-(1Н-тетразол-5-ил)- l , 2 , 3 , 9-тетрагидроциклопента VJ (1) бензопиран-9-она, т.пл. 300-307 С (с разложением).

ЯМР (CDC1,+CF,COOD),8 , ч./мпн: 2,57 (s) (ЗН, СН,); 3,30 (т) (4Н, С-1 и С-2 протоны); 7,37 (т) и 7,64 (т) (ЗН и Ш, фенил-протоны); 7.,99 50 (t) (); 8,11 (d) (Ш, С-5 протон); 8,68 (dd) (1Н, С-6 протон); 9,16 (d) (1Н. С-8 протон).

П р и м е р 9. 6-Амино-З-бензили- ден-1,2,3,9-тетрагидроциклопента ъ 55 (1)бензопиран-9-он (3,8 г) вводят во взаимодействие с этилоксалилхлоридом (3,6 г) в диметилформамиде (80 мп) в присутствии пиридина (3,8 мл) при

7,78 (dd) (1Н, С-7 протон); 8,03 (d) (1Н, С-8 протон); 8,32 (d) (Ш С-5 протон); 11,20 (широкий с) (1Н NH-).

Аналогично получают N-(3-1,2,3, тетрагидро)-9-оксоциклопента Ъ(1) беизопиран-7-ил)-аминооксоуксусную кислоту, т.пл. 300-305 С.

Пример 10. 3-(2-Метилбензи 45 лиден)-,2,3,9-тетрагидро-9-оксоци лопентаСь(1)бензопиран-7-карбонов кислоту (2 г) растворяют в стехио метрическом количестве 4 и. NaOH п нагревании при 80°С. Смесь концентрируют в вакууме досуха, остаток разводят ацетоном (100 мл), осадок отфильтровывают и промывают ацетоном. В результате получают 1,85 г натриевой соли 3-(2-метилбензилиде 1,2,3,9-тетрагидро-9-оксоциклопент ъ(1)бензопиран-7-карбоновой кисл ты, т.пл. 300°С.

Пример 11. З-Бензилиден-6- окси-1,2,3,9-тетрагидроциклопента

34058712

перемешивании при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем реакционную смесь разбавляют ледяной водой, осадок отфильтровывают, промывают водой и после кристаллизации из смеси CH,,,Cl2 - простой изопропиловый эфир получают 3,5 г сложного зтило- вого эфира Н-(3-бензилиден-1,2,3,9- Q тетрагидро-9-оксоциклопента Ъ(1)

15

20

25

30

бензопиран-6-ил)-аминооксоуксусной кислоты, т.пл. 234-235°С, который гидролизуют путем обработки 1%-ным КОН в 95% этаноле (174 мл) при ком- натно температуре в течение 30 мин. Смесь разводят ацетоном (175 мл), осадок, калиевую соль К-(3-бензили- ден-1,2,3,9-тетрагидро-9-оксоцикло- пентаЩ (1)бензопиран-6-ил)-аминооксоуксусной кислоты, отфильтровывают и растворяют в муравьиной кислоте, затем разбавляют водой, в результате чего получают осадок, - который отфильтровывают и промывают водой до получения нейтральной реакции среды. После кристаллизации из смеси димег тилформамид -этанол получают 2,9 г N-(З-бензилиден-1,2,3,9-тетрагидро- 9-оксоциклопента bj(1)бензопиран-6- ил)-аминооксоуксусной кислоты, т.пл. 253-256 С.

ЯМР (DMCO dj,8 , ч./млн: 2,80 (т) (2Н, С-1 протоны); 3,15 (т) (2Н, С-2 протоны); 7,23 (широкий з); (Ш С-); 7,30-7,45 (т( (ЗН) и 7,65

35 (широкий d) (2Н) (фенил-протоны);

35 (широкий d) (2Н) (фенил-протоны);

50

55

7,78 (dd) (1Н, С-7 протон); 8,03 (d) (1Н, С-8 протон); 8,32 (d) (Ш, С-5 протон); 11,20 (широкий с) (1Н, NH-).

Аналогично получают N-(3-1,2,3,9- тетрагидро)-9-оксоциклопента Ъ(1) беизопиран-7-ил)-аминооксоуксусную кислоту, т.пл. 300-305 С.

Пример 10. 3-(2-Метилбензи- 45 лиден)-,2,3,9-тетрагидро-9-оксоцик- лопентаСь(1)бензопиран-7-карбоновую кислоту (2 г) растворяют в стехио- метрическом количестве 4 и. NaOH при нагревании при 80°С. Смесь концентрируют в вакууме досуха, остаток разводят ацетоном (100 мл), осадок отфильтровывают и промывают ацетоном. В результате получают 1,85 г натриевой соли 3-(2-метилбензилиден) 1,2,3,9-тетрагидро-9-оксоциклопента ъ(1)бензопиран-7-карбоновой кислоты, т.пл. 300°С.

Пример 11. З-Бензилиден-6- окси-1,2,3,9-тетрагидроциклопента

10

15

20

25

13 13А0587

bj(1)бензопиран-9-он (1,5 г) вводят во взаимодействие с этил-2-бромаде- татом (1,67 г) в диметилформамиде (60 мл) в присутствии безводного KjCOj (1,38 г) при перемешивании при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляют ледяной водой, содержащей i осадок отфильтров%гаают, промывают водой и после его кристаллизадии из смеси - метанол получают слож- ньй этиловый эфир (З-бензилиден-1,2, 3,9-тетрагидро-9-оксоциклопента ъЗ (1)бензопиран-6-илокси)-уксусной кислоты (1,75 г) с т.пл. 152-154 с,который растворяют в диметилформамиде (22 мл) и обрабатывают 2 н, NaOH (11,5 мл) при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь подкисляют 2 н. НС1, затем разбавляют ледяной водой, осадок отфильтровывают, промывают водой до,нейтральной реакции среды. После кристаллизадии из сме- си снеЦ - этанол получают 1,4 г (3-бензилиден-1,2,3,9-тетрагидро-9- оксоциклопента ъЗ (1)бензопиран-6-ил- окси)-уксусной кислоты, т.пл. 277- 279°С.

Пример 12. З-Бензилиден-6- окси-1,2,3,9-тетрагидроциклопента ЪЗ(1)бензопиран-9-он (1,2 г) вводят во взаимодействие с 4-(2-хлорэтил)- морфолином (1,15 г) в диметилформамиде (50 мл) в присутствии безводного Kj СО j (1,7 г), при перемешивании в течение 4 ч при комнатной температуре и затем в течение 1 ч при 70°С. Реакционную смесь разводят ледяной водой, содержащей WaH .РО , осадок отфильтровывают и промывают водой. После кристаллизации из смеси изопропиловый спирт получают 0,9 г 3-бензилиден-6-(2-морфолино- этокси)-,2,3,9-тетрагидроциклопента ъЗ(1)бензопиран-9-она, т.пл. 167- 169°С.

Соединения формулы (l) могут быть использованы для профилактики и лечения всех заболеваний, в которые вовлечены анафилактические медиаторы, например, аллергических заболе- ваний. Поэтому предлагаемые соединения пригодны для профилактики и

.14

Активность соединений формулы (l) подтверждается следующими биологическими тестами. Ин витро.

Тест 1 на индуцированное А 23187 высвобождение МРС из перитонеальных клеток крысы по М,К. Bach и I.R.Brash ler,

Тест 2 на индуцированное антигеном высвобождение MFC из нарезанного легкого морской свинки по W.E.Bracklehurst. Ин виво.

Тест 3 на обусловленную 1 gE антителами пассивную кожную анафилаксию (ПКА) у крыс по A.M.:J. N. Brair Результаты этих биологических тестов показывают, что соединения формулы (l) активны, например, как ингибиторы выделений медиаторов, например гистамина, из тучных клеток и как ингибиторы выработки и/или высвобождения анафилактических медиаторов, таких как медленно реагирующая субстанция (МРС) в перитонеальной и легочной система:х, индуцированных ионоформ или антигеном.

Преимущества соединений формулы (l) доказаны в сравнении с известными, обладающими аналогичной структурой.

Тест 1 осуществлен в сравнении со динения формулы (1) и соединений 1 ,2,3,9-тетрагидро-9-оксоциклопента 35 ЪЗ(1)бензопиран-7-карбоновая кислота (идентифицированной как FCE 24418

3-(2-метилбензилиден)-1,2,3,9- тетрагидро-9-оксодиклопента ъ (1) бензопиран-7-карбоновая кислота, 2-диэтиламиноэтштовьй эфир (FCE 23522);

3-(4-этоксибензилиден)-1,2,3,9- тетрагидро-9-оксоциклопента ъЗ (1) бензопиран-7-карбоновая кислота 45 (FCE 23280);

3-(3-метоксибензилиден)-1,2,3,9- тетрагидро-9-оксодиклопента ъЗ (1) бензопиран-7-карбоновая кислота (FCE 20752);

3-(2,5-диметилбензилиден)-1,2,3,9- тетрагидро-9-оксоциклопента ъЗ ( 1) бензопиран-7-карбоновая кислота (FCE 23358);

й-(3-бензилиден-1,2,3,9-тетрагид30

50

лечения, например, аллергических ри-55 ро-9-оксоциклопента Ь ( 1 )бензопиран- нитов, сенной лихорадки, крапивницы, 6-ил)-аминооксоуксусная кислота дерматитов, и они особенно эффектив- (FCE 23452);

ны для профилактики и лечения аллер- 3-(2-метилбензилиден-7-( 1Н)-тет- гической бронхиальной астмы.разол-5-ил)-1,2,3,9-тетрагидро-90

5

0

5

587

.14

Активность соединений формулы (l) подтверждается следующими биологическими тестами. Ин витро.

Тест 1 на индуцированное А 23187 высвобождение МРС из перитонеальных клеток крысы по М,К. Bach и I.R.Brash- ler,

Тест 2 на индуцированное антигеном высвобождение MFC из нарезанного легкого морской свинки по W.E.Bracklehurst. Ин виво.

Тест 3 на обусловленную 1 gE антителами пассивную кожную анафилаксию (ПКА) у крыс по A.M.:J. N. Brair. Результаты этих биологических тестов показывают, что соединения формулы (l) активны, например, как ингибиторы выделений медиаторов, например гистамина, из тучных клеток и как ингибиторы выработки и/или высвобождения анафилактических медиаторов, таких как медленно реагирующая субстанция (МРС) в перитонеальной и легочной система:х, индуцированных ионоформ или антигеном.

Преимущества соединений формулы (l) доказаны в сравнении с известными, обладающими аналогичной структурой.

Тест 1 осуществлен в сравнении соединения формулы (1) и соединений 1 ,2,3,9-тетрагидро-9-оксоциклопента 35 ЪЗ(1)бензопиран-7-карбоновая кислота (идентифицированной как FCE 24418).

3-(2-метилбензилиден)-1,2,3,9- тетрагидро-9-оксодиклопента ъ (1) бензопиран-7-карбоновая кислота, 2-диэтиламиноэтштовьй эфир (FCE 23522);

3-(4-этоксибензилиден)-1,2,3,9- тетрагидро-9-оксоциклопента ъЗ (1) бензопиран-7-карбоновая кислота 45 (FCE 23280);

3-(3-метоксибензилиден)-1,2,3,9- тетрагидро-9-оксодиклопента ъЗ (1) бензопиран-7-карбоновая кислота (FCE 20752);

3-(2,5-диметилбензилиден)-1,2,3,9- тетрагидро-9-оксоциклопента ъЗ ( 1) бензопиран-7-карбоновая кислота (FCE 23358);

й-(3-бензилиден-1,2,3,9-тетрагид0

50

55 ро-9-оксоциклопента Ь ( 1 )бензопиран- 6-ил)-аминооксоуксусная кислота (FCE 23452);

1513

оксоциклопента Ъ (1)бензопиран-9-он) (FCE 23562);

3- (4-фторбензилиден) -1 , ,, 3,9-тетра гидро-9-оксоциклопента Ъ(1)бензопи- ран-7-карбоновая кислота (FCE 23156);

3-(3,4-метилендиоксибензилиден)- 1,2,3,5-тетрагидро-9-оксоциклопента Ъ(1)бензопиран-7-карбоновая кислота (FCE 23357);

3-(4-N5N-диметиламинобензилидеи)- 1,2,3,9-тетрагидро-9-оксоциклопента )бензопиран-7-карбоновая кислота (FCE 23330);

4-(2-метш1бензилиден)-1,2,3,9- тетрагидро-9 оксо-9Н-ксантен-7-карбо- новая кислота (FCE 20801);

3-(2,6-дихлорбензилиден-5,2,3,9- тетрагидро-9-оксоцикпопента ъ1 (1) бензопиран-7-ил)-карбоновая кислота (FCE 23355);

(З-бензилиден-1,2,3,9-тетрагидро- 9-оксоциклопента ЪЗ(1)бензопиран-6- Ш1окси)-уксусная кислота (FCE 23516);

Результаты тестирования приведены в таблице, из которой можно видеть, что соединения формулы (l) проявляют лучшую активность, чем известные соединения.

24418

10

20686

48

20701

65

20783

50

20790

52

20782

59

20752

59

2078

59

23358

57

20789

56

20702

64

23280

59

16 Продолжение таблицы

10

15

20

25

40

5

0

5

Высокий терапевтический индекс имеет 3-(2-метилбензилиден -1,2,3,9- тетрагидро-9-оксоциклопента Ъ(1) бензопиран-7-карбоновая кислота. Например, LD , его определяют при разовом введении перорально через 7 дней после введения,3выше 800 мг/кг. Аналогичные данные по токсичности получены и для других соединений - формулы (I).

Соединения изобретения можно применять обычным способом, например вводить перорально или парентерально при суточной дозе 0,5-15 мг/кг или с помощью ингаляции при суточной дозе 0,5-100 мг (предпочтительно 0,5- 25 мг) или наносить локально (например, для лечения крапивницы и дермаТитов), например, используя крем, содержащий 0,5-5 мг (предпочтительно 1-2 мг) активно действующего на 100 мг крема.

Вид фармацевтической композиции, содержащей соединения формулы (I) с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями зависит от способа применения. Эти композиции можно составить обычными способами, используя обычные ингредиенты. Например, предлагаемые соединения можно употреблять в форме водных или масляных растворов или суспензий, аэрозолей, а также порошков, таблеток, пилюль, желатиновых капсул, сиропов, капель, свечей, кремов или примочек для локального применения.

Для перорального употребления фармацевтические композиции, содержащие предлагаемые соединения, приготовляют в виде таблеток, пилюль или желатиновых капсул, которые содержат активное вещество вместе с разбавителями (лактоза, дейстроза, сахароза, маннит, сорбит, целлюлоза смазками, например двуокисью кремния, тальком, стеариновой кислотой, стеаратом магния или кальция, и/или полиэтиленгликолями, или они могут также включать связующее (крахмалы, желатин, метилцеллюлозу, карбоксиме- тилцеллюлозу, аравийскую камедь,трагант, поливинилйиролидон), дезагре- тирующие вещества (крахмалы, альги- новая кислота, альгинаты) ., вспенивающие смеси, красители, подслащивающие вещества, смачивающие агенты (лецитин, полисорбиты, лаурилсульфа ты) и другие нетоксичные неактивные в фармакологическом отношении вещества, используемые в фармацевтическ композициях.

Указанные фармацевтические препараты можно изготовить известными способами, например смешением, гран . лированием, таблетированием, покрытем сахаром или пленкой.

Для лечения аллергической астмы соединения формулы (l) вводят с помощью ингаляции. В этом случае композиции могут включать суспензию или раствор активного ингредиента, предпочтительно в форме соли, такой как натриевая соль или соль с три- этаноламином или трис-(оксиметил)- аминометаном, в воде для введения с помощью обычного пульверизатора.

5

Кроме того, эти композиции могут содержать суспензию или раствор активного ингредиента в обычном жид- ком пропелленте (дихлордифтормета- не или дихлортетрафторэтане ) для использования в аэрозольном распылителе.

Если медикамент не растворяется в пропелленте, необходимо добавить совместный растворитель этанол, дипропиленгликоль, изопропил мири- стат и/или IIAB для того, чтобы суспендировать это лекарственное вещество в среде пропеллента. Такими ПАВ могут быть любые используемые для этой цели вещества, например, неионные ПАВ, - лецитин.

Соединения формулы (l) также можно употреблять в форме порошков с помощью подходящего вдувающего устройства. В этом случае тонкодисперсные порошки активного ингредиента можно смешать с разбавителем (лактоза) .

Кроме того, соединения формулы (I) можно также вводить в виде внут- рикожньгх или внутривенных инъекций обычным способом, в дополнение к употреблению вовнутрь соединения формулы (l) могут найти применение в композициях для локального применения, например, в качестве кремов, примочек или паст для леченид кожных заболеваний. Для этих композиций 5 активный ингредиент можно смешать с обычными жирными или эмульгирующими вспомогательными лекарственными препаратами.

0

5

0

40

45

Формула изобретения

Способ получения производных конденсированных бензопиронов общей формулы (I)

где

5

целое число, равное 1. или 2; амино-, оксит или карбокси- группа, 5-тетразолш1, С,-С4- алкоксикарбонил, не замещенный или замещенный ди (С(-С)-алкиламиногруппой, NH-COCOOH-группа или -0- , где R - карбок- си- или морфолиногруппа;

,

каждый независимо друг от друга - атом водорода или галогена, С -С -алкил, С,- С -алкокси- или ди(С,-С4)- алкиламиногруппа, или R и RJ взятые вместе с атомом углерода, с которыми они связаны, образуют метилен- диоксигруппу;

или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы (гг)

О

(pH)n

где п и К имеют указанные значения, или его соль подвергают взаимодействию с альдегидом формулы (Ш)

10

40587

где RJ и RJ имеет указанные значения, в среде органического растворителя в присутствии основного конденсирующего агента при 20-50 С и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли или превращают соединение формулы (l), где R - аминогруппа, в соответствующее соединение (l), где R, - групйа NH-COCOOH, или превращают соединение (l), где R, - гидрок- сигруппа в соответствующее соединение (l), где R, - группа -O-CH -R, где R имеет указанное значение, или превращают соединение (l), где R, - карбоксигруппа, в соответствующее соединение (l), где Н, - алкоксикарбонил, замещенный ди(С,- С -алкил)-аминогруппа, или превращают соединение (l), где R| - карбоксигруппа, в соединение (l), где R( - 5-тетразолол.

15

20

Изобретение кислородсодержащих гетероциклических соединений, в частности производных конденсированных бензопиронов (ВП) общей формулы СН-СН С-С(0)-С -СНо Ri-4- I II® (Щ сн-сн с-о-с-Cj к где к - CH-CgHj-R R,,; или 2; R, ,- NH, ОН, СООН, 5-тетразолил, С,-С4-алкоксикарбонил, не замещен- ньй или замещенный ди(С,-С4)алкиламиногруппой; иН-С(0)С(о)ОН или O-CHj -R при R - СООН или морфолиногруппа; Е и К, каждый независимо Н или галоген, С,-С4-алкил, С,-Сф-алкоксил, ди(С,С)апкиламиногруппа, или Е вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют метилен- диоксигруппу, или их фармацевтически приемлемых солей, которые эффективны для профилактики и лечения аллергической бронхиальной астмы, аллергических ринитов, сенной лихорадки, крапивницы и дерматитов. Цель - создание более активных соединений указанного класса. Получение БП ведут присоединением к кольцу А указанного БП группы К с помощью соответствующего альдегида в среде органического растворителя в присутствии основного конденсирующего агента при 20-50 С. Выделение БП ведут в свободном виде нли в виде фармацевтически приемлемой соли. Б других случаях проводят в БП превращение группы а) NH,(o)-C(o)OH; б) ОН- 0-CH.-R ; в) COOH- COOR,, где R, - С,-С4-алкил, замещенньй ди(С,-С)аминогруппой; в ) СООН- СООН,, где R, - 5-тетра- зол. Испытания БП показывают лучшую антиаллергическую активность, чем 1,2,3,9-теТрагидро-9-оксоциклопента 1ъ бензопиран-7-карбоновая кислота. 1 табл. СО со 4 ел 00 СМ

Редактор Н.Бобкова Заказ 4355/58

Составитель И.Дьяченко Техред Л.Сердюкова

Корректор Н

Тираж 371Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

. 11роизводственно-полиграфиг|еское предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Корректор Н.Король