Способ получения производных 2-оксоазетидина или их солей с основаниями Советский патент 1989 года по МПК C07D205/08 

(21). 3547568/23-04 (62) 3364650/23-04

(22)02.02.83

(23)03.12.81

(31)PCT/JP/80/00296; PCT/JP/81/ /00102

(32)05.12.80; 30.04.81

(33)JP

(46) 23.12.89. Бюл, № 47

(71)Такеда Кемикал Индастриз Лтд

(JP)

(72)Тансуке Мацуо, Хиротомо Масуя, Нориеси Ногути и Митихико Отиаи

(JP)

(53)547.718.07(088.8)

(56) Annalen der Chemie, 1974, с. 540.

(54)СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2- ОКСОАЗЕТИДИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ С ОСНОВАНИЯМИ

(57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям и, в частности, к получению производных 2-оксо- азетидина или их солей с основаниями, обладающих антимикробной или - лактамазаингибирукяцей активностью. Цель изобретения - разработка способа получения новых соединений, обладающих фармакологическими свойствами. Получение ведут ацилированием производного З-амино-З-оксоазетидина-1- сульфоната. Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде солей с основаниями, такими, как щелочные металлы, пиридин или тетра-п-бутиламмоний гидроксид. Новые соединения харак- g теризуются ингибирующей рост активно- стью при концентрациях 500 и Jf 1000 МКГ/МЛ.1 табл.

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям и, в частности, к получению производных 2-оксоазетидина или их солей с основаниями, обладающих антимикробной или β-лактамазаингибирующей активностью. Цель изобретения - разработка способа получения новых соединений, обладающих фармакологическими свойствами. Получение ведут ацилированием производного 3-амино-3-оксоазетидина-1-сульфоната. Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде солей с основаниями, такими, как щелочные металлы, пиридин или тетра-п-бутиламмоний гидроксид. Новые соединения характеризуются ингибирующей рост активностью при концентрациях 500 и 1000 мкг/мл.

Изобретение относится к получению новых производных 2-оксоазетидина, обладаюпдах антимикробной или fi -лак- тамазаингибирующей активностью.

Целью изобретения является разработка на основе известных методов способа получения новых соединений, обладаюЕцих ценными фармакологическими свойствами при низкой токсичности.

Пример 1. К раствору 0,61 г натрий(35, 4S)-4-ацетокси-З-амино- 2-оксоазетидин-1-сульфоната уксусной кислоты (получен в примере 21) в 20 МП смеси воды и THF (1:1) добавляют при охлаждении льдом 0,61 г фенилаце- тилхлорида, поддерживая рН реакционной смеси 7,0-7,5 и используя кислый

углекислый натрий.Перемешивают 1,5 ч при той же температуре и THF удаляют выпариванием при пониженном давлении. Остаток очищают на хроматографической колонке, добавляя 0,42 г натрий(38,

4S)-4-ацетокси-3-фенилацетамидо-2- оксоазетидин-1-сульфоната.

Примеры 2-133. Аналогично примеру 1 получают следующие соединения :

натрий(35, 4S)-4-ацетокси-З-фе- ноксиацетамидо-2-оксоазетидин-1-суль- фонат (2);

натрий(35, 45)-4ацетокси-3-(2- (2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-мето- ксииминоацетамидо)-2-оксоазетиднн- 1-сульфоната v-антиизомер) (3);

СП

00

00

ел кэ

см

натрий(33, 4s)-4-ацетокси-3-(2- (2-аминотиазол-4-ил)-2-метокСиими- наацетамидо)-2-оксоацетйдин(син-изо- ер) (4);

натрин(38, 45)-4ацетокси-3-(2- (2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксиимино- цетамидо)-2-оксоазет щин-1-сульфо- нат(антиизомер) (5);

натрий(3R, 4R)-4-метил-сульфонил- З-фенонксиацетамидо-2-оксоазетидин- 1-сульфонат (6);

пиридиний (3S, 4К)-;3-бензилоксикар- боксамидо-4-метокси-2-оксоазетидин- 1-сульфонат (7);

натрий(3S)-4-азидо-3-(2-(2-хлораце- тамидотназол-4-ил)-2-метоксииминоаце- тамидо) -2-оксоазетиди)1-1 -сульфонат (син-изомер, цис-транс-смесь) (

натрий(ЗК, 4Ю-3-(2-(2-хлорацетами отиазол-4-ил)-2метоксииминоацетами- о)-4-метилсульфонил-2-оксоазетидин- 1-сульфонат(син-изомер) (9);

натрий(3R, 4S)-4-этилтио-З-фенок- сиацетамидо-2-оксоазетидин-1-сульфонат (10);

натрий(ЗЯ, 4R)-4-этилтио-З-фенок- сиацетамидо-2-океоазетидин-1-сульонат (11);

натрий(38, 4R)-4-метилсульфинил- З-феноксиацетамидо-2-оксоазетидин- 1-сульфонат (12);

динатрий(35, 4S)-4ацетокси-3-(2- (2-сульфонатамино-тиазол-4-ил)-2- метоксииминоацетат1до)-2-океоазетиин-1 -сульфонат (13);

натрий(3S, 4S)-4-ацетокси-3-(2- (2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-изо- пропоксииминоацетамидо)-2-оксоазети- ин-1-сульфонат (14);

натрий(3S, 4S)-4-ацетокси-3-(2- 2-аминотиазол-4-ил)-2-изопропокси- иминоацетамидо)-2-оксоазетидин-1- сульфонат (15);

натрий(3S, 4S)-4-aцeтoкcи-3-(D- 2-(4-этил-2 ,3-диоксо-1-ПИПера3инка- боксамидо)-2-фенилацетамидо)-2- оксоазетидин-1-сульфонат (16);

HaTpm-i(3R, 4S)-3-(В-2-(4-этил- 2,3-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)- 2-феНИЛанетамидо)-4-метилтил-2-ок- соазетидин-1-сульфонат (17);

натрий(3S, 4R)-4-aзидo-3-(D-2- (4-ЭТИЛ-2,З-диоксо-1-илперазинкар- боксамидо)-2-фенилаиетамидо)-2-оксо- ацетидии-1-сульфонат (18);

натрий (IS . 4S) - 4-ацетокси-З-бен- зи oкcик; p6)кc;1 tилo-2-oкc()aзeтил,ил;- 1 -сульфоч;1т (19) ;

натрий(33, 43)-4-ацетокси-3-(2- бромо-2-фенилацетамидо)-2-оксоазети- дин-1-сульфонат (20);

натрий(38, 43)-4-ацетокси-3-амино- 2-оксоазетидин-1-сульфонат(моноацетат) (21);

нaтpий(ЗR, 4R)-4-(бeнзoтиaзoл-2- ил)-дитио-3-феноксиацетамидо-2-ок- Q соазетидин-1-сульфонат (22);

динатрий(35, 45)-4-ацетокси-3- 2-(бензотиофен-3-ил)-2-(2-оксо-3- сульфонатимидазолидин-1-ил-карбокси- ашщо) -2-оксоазетидин-1-сульфонат 5 23);

натрнй(35, 43)-4-ацетокси-3- 2- (бензотиофен-3-ил)-2-(2-оксоимидазо- лидин-1-ил-карбоксиамидо} -2-оксоазе- тидин-1-сульфонат (24);

0динатрий(33)-4-азидо-3- 2-(бензотиофен-3-ил)-2-(2-оксо-З-сульфонатими- дазолидин-1-ил-карбоксамидо) -2-оксо- азетидин-1-сульфонат (25);

натрий (3S) -4-азидо-З- 2-(бензотио- 5 фен-3-ил)-2-(2-оксоимидазолидин-1-ил- карбоксамидо) -2-оксоазетидин-1-сульфонат (26) ;

натрий(3S)-4-азидо-З- 2-(2-хлораце- тамидотиазол-4-ил)-2-йзопропоксиими- Q ноацетамидо -2-окс оазетидин-1 -сульфонат (27) ;

натрий(3S, 4R)(2-хлорацета- мидотиазол-4-ил)-2-метоксииминацета- м1доТ-4фенилацетокси-2-оксоазетидин- 1-сульфонат (28);

натрий(35, 4R)(2-аминотиазол- 4-ил) -2-метоксии п Нолцета№1до -4- фенилацетокси-2-оксоазетидин-1-сульфонат (29) ;

натрий(ЗК, 4R)-ацетилтио-3-фенок- 0„,,

сиацетамидо- :-оксоазетидин 1 -сульфонат (30) ;

натрий(3R, 4R)-4-aцeтилтиo-3- D- 5 2-(4-этил-2,З-диоксо-1-пиперазинкар- боксамидо)-2-фенилацетамидо -2-оксо- азет1Здин-1-сульфонат (31);

натр1Ий(ЗК, 4S) -4-анетилтио-3- П- 2-(4-этил-2, 3-ДИС1КСО-1 -пиперлзинкар- р. боксамидо) 2--фенилац.етамидо -2-аксо- ацетидин-1-сульфснат (32);

натрий(3R, 4К)-4-аиетилтио-3- 2- (2-хл ор а це т а MI щ о т и а з ол-4-ил)-2-мето- кcииминoaцeтn п лol -2-оксоаяетидин-1 - сульфонат (33);

натрий(ЗН, 4R) -4-лпс Г11лтио-3- 2- (2-аьшнотиазол-4-ил)-2-мотоксиимино- aneraNnirio I -oKcoa и т илин- 1 -су/п.фо- нлт (3 О ;

515

натрий(ЗК, 45)-4-ацетилтио-3- L2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)- 2-метоксииминоацетамидо -2-оксоазе- тидин-1-сульфонат (35); . натрий(ЗЯ, 45)-4-ацетилтио-3-

2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метокси- иминоацетамндо -2-оксоазетидин-1- сул фонат (36);

натрий(ЗК, 4Ю-3- о-2-(4-этип-

2,3-диoкco-1-пипepaзинкapбoкca шдo)- 2-фенилацетамидоЗ-4-метилсульфонил- 2-оксоазетидин-1-сульфонат (37);

натрий(ЗК, 4К)(2-аминотиа- зол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо |- 4-метилсульфонил-2-оксоазетидин- 1-сульфонат (38);

натрий(ЗИ, 45)-4-метилтио-3- 2- (2-метилтиоацетамидотиазол-4-ил)- 2-метоксииминоацетамидо -2-оксоазе- тидин-1-сульфонат (39);

натрий(35, 4К)-4-азидо-3- В- 2-(4-этил-2,3-диоксо-1-пиперазинкар- боксамидо)-2-тионилацетамидо 2-ок- соазетидин-1-сульфонат (40);

натрий(35, 45)-4-азидо -(4-этил-2, З-диоксо-1-пиперазинкар- боксамидо) -2-тионила11,етамидо -2-ок- соазетидин-1-сульфонат (41);

натрий(ЗК, 4S)(2-хлорацета- мидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоаце- тамидо -4-метилтио-2-оксоазетидин- 1-сульфонат (42);

натрий(ЗК, 4S)(2-аминотиа- зол-4-ил)-2-метоксиит1Ноацетаммдо - 4-метилтио-2-оксоазетидин-1-сульфо- нат (43);

натрий(ЗЯ, 4S)( 2,3-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)- 2-тионилацетамидо 1-4-метилтио-2-ок- соазетидин-1-сульфонат (44);

натрий(33, 4R)-4-азидо- 3-(2-хлор ацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -2-оксоазе тидин-1 -сульфонат (45);

натрий(35, 43)-4-азидо-3-(2-(2- хлораиетамидотиазол-4-ил)-2-метокси- иминоацетамидо 1 - 2-оксоазе тид и н-1- сульфонат (46) ;

натрий(ЗК, 43)(2-хлорацета- мидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацета мидо 14-фенилтио-2-оксоазетидин-1 - сульфонат (47);

натрий(ЗК, 43)(2-аминотаазо 4-ил)-2метоксииминоацетамидо -4-

фенилтио-З-оксоазетидин-1-сульфонат (48);

натрий(ЗК, 4К)-3-(0-2-(4-этил- 2,3-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)о

2-тионилацетамидо1-4-метилтио-2-ок- соазетидин-1-сульфонат (49);

натрий(3а, 4К)(2-хлорацета- мидотиазол-4-йл)-2-метоксииминоацет- амидо -4-метнлтио-2-оксоазетиднн-1- -сульфонат (50);

натрий(ЗК, 4Я)(2-аиинотиазол- 4-Ш1) -2-метоксиими1юацетамидо -4-метил тио-2-оксоазетидин-1-сульфонат (51);

натрий(ЗК, 4К)(2,6-дихлоро- фенил)-5-метил-4-изоксазолилкарбОкса- мидо -4-метилтио-2оксоазетндин-1-сульфонат (52) ;

натрий(ЗК, 45)(2-хлорацетами- дотиазол-4-Ttn)-2-метоксииминоацетами- (1-метил-1Н-тетразол-5-ил)-тио- 2-оксоазетидин-1-сульфонат (53);

натрий(ЗК, 45)-3-112-(2-аминотазол- 4-ил)-2- метоксиминоацетамид(11-Л-(1- метил-1Н-тетразол-5-ил)тио-2-оксоазе- тидина-1-сульфонат (54);

натрий(ЗК, 4Я)(2-хлорацетами- дотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо 4-( 1-метил-1Н-тетразол-5-ил)тно-2- оксоазетидин-1-сульфонат (55);

натрий(3R, 4R)(2-аминотиазол- 4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -4-(1- метил-1Н-тетразол-5-ил)-тио-2-оксо- азетидин-1-сульфонат (56);

натрий(35, 4R)-4-ацетокси-3- в- 2-(4-этил-2,3-диоксо-1-пиперазинкарбо- ксамидо)-2-тиенилацетамидо -2-оксоазе- тидин-1-сульфонат (57);

натрий(3S, 4R)-4-aцeтoкcи-3-тиeнил- ацетамидо-2-оксоазетидин-1-сульфонат (58);.

натрий(38, 4R)-4-aцeтoкcи-3-L2(2- хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-метокси- иминоацетамидоЗ-2-оксоазетидин-1-сульфонат (59);

натрий(3R, 4К)-4-ацетокси-3 2-(2аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацета- мидоЗ-2-оксоазетидин-1-сульфонат (60)

динатрий(33, 4R)-4-aзидo-3- 2-(2- тритиламинотиазол-4-ил)-карбоксилато- метилиминокси1-2-метштропион :мидо- З-азетидинон-1-сульфонат (61);;

динатрий(33, 4R)(2-a fинoтиa- зол-4-ил) -карбоксилатометилиьо1нокси ) - 2-метил-лропионамидо -4-азидо-2-азе- т1адинон-1-сульфонат (62);

нaтpий(ЗR, 4R)-3 (1-карбокси-1- метил-этоксиимино) -2-( 2-тpитllлa п нo- тиазол-4-ил)ацетам11до -4-метилтио- 2-азетидинон-1-сульфонат (63);

динaтpий(ЗR, 4R)(2-aMHHo- тиазол-4-ил)-2-(1-карбоксилато-1- метилэтакси-имино)-ацетамидо -4-ме- тилтио-2-азетидинон-1-сульфонат (64);

натрий(33, 43) -4-азидо-3-(В-2- уреидо-2-тиенилацетамидо)-2-оксоазе дин-1-сульфонат (65);

динатрнй(33, 43)-4-азидо-3-(В-2- (3-сульфонатоуреидо)-2-тионилацетам доУ-2оксоазетидин-1-сульфонат.

натрий(ЗК, 4Ю-3-(2-(2-хлорацета мидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацет мидо)-4-метоксикарбонилметилтио-

2-оксоазетидин-1-сульфонат (67) ;

натрий(ЗЯ, 45)(2-амино- тиазол-4-ил)-2-метоксииминоацета- мидо -4-метоксикарбонилметилтил- 2-Ьксоазетидин-1-сульфонат (68);

натрий(ЗК, 4R)(2-ацетами- довинил)-тио-3- 2-(2-хлорацетамидо) 2-метоксииминрацетамидо -2-оксоазе- тидин-1-сульфонат (69);

натрий(ЗЗ-цис)-3-6ензилокси- карбоксамидо-4-этокси-З-метокси-2- азетидинон-1-сульфонат (70);

натрий(ЗЗ-транс)-З-метокси-4- метилтио-3-р-нитробензилоксикарбо- ксамидо-2-азетидинон-1-сульфонат (71);

натрий(ЗК, 4К)(2-хлорацета мидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоаце- тамидо 4-метоксикарбонилметилтио- 2-азетидинон-1-сульфонат (72);

натрнй(ЗК, 4R)-3 2-(2-aNrHHo- тиазол-4-ил)-2-метоксииминоацета- мидо |-4-метоксикарбонилметилтио- 2-азетидинон-1-сульфонат (73);

натрийСЗК, 4S)(2-oKcoHMH- дазолиднн-1-ил-карбоксамидо)-2-фени ацетамидо -4-фенилтио-2-азетндинон- 1-сульфонат (74);

динатрий(ЗК, 43)-3-Со-2-(2-оксо- З-сульфонатоимидазолидин-1-ил-кар- боксамидо)-2-фенилацетамидо -4- фешштио-2-а зетидинои-1-сульфонат (75);

натрий(33, 4R)-4-азидо-3-Го-2-(2 оксоимидазолидин-1-ил-карбоксамидо) 2-фенилацетамидо -2-азетидионон-1- сульфонат (76);

. динатрий(33, 4К)-4-азидо-3- В-2- (2-оксо-3-сульфонатоимидазолидин-1- ил-карбоксамидо)-2-фенилацетамидо - 2-азетидинон-1-сульфонат (77);

натрий(33, 4К)-4-азидо-3- 2-(2- оксоимидазолидин-1-илкарбоксамидо)- 2-фенилацетамидо -2-азетидинон-1- сульфонат (78);

натрий(ЗЗ-транс)(4-цикло- гекс1п-2,3-диоксо-1-пиперлзинкарбо- ксами;до) -2 фен1шацетам1що -3-меток

0

5

Q

5

5

0

5

0

5

0

си-4-метилтио-2-азетидинон-1-сульфонат (79);

пиридин(ЗН, 4К)-4-п-бутилтил- 3- 2-(2-хлорацетамидотиа зол-4-ил)- 2-метоксииминоацетамидо -2-азети- динон-1-сульфонат (80);

натрий(ЗК, 4Я)-4-п-бутилтио-3- 2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)- 2-метоксииминоацетамидо -2-азети- динон-сульфонат (81);

натрий(ЗЕ, 4К)(2-аминотиазол- 4-Ш1)-2-метоксииминоацетамидо -4- п-бутилтио-2-азетидинон-1-сульфонат (82);

натрий(ЗК, 4S)-4-п-бутилтио-3- 2- (2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -2-азетидинон-1-сульфонат (83);

натрий(3R, 43)(2-аминотиазол- 4-ил) -2-метоксииминоацетамидо -4 -п- бутилтио-2-азетидинон--1 -сульфонат (84);

натрий(3R, 43)(2-хлорацета- мидотиазол- 4-ил)-2-метоксииминоацета- мидо -4-(н-нропилтиотиокарбонил)-тио- 2-азетидинон-1-сульфонат (85);

(3R, 4К)-изомер-В примера 85 (86);

натрий(3R, 43)(2-аминотиазол- 4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -4-(п- нропилтиотиокарбонил)-тио-2-азетиди- нон-1-сульфонат (87);

соответствующий (3R, 4R)-изомер соединения нримера 87 (88);

натрий(33, 4R)-4-aзидo-3- D-2-(4- этил-2, З-диоксо-1-пиперазинкарбокса- №адо)(формилоксибутанамидо)- 2-азетидинон-1-сульфонат (89);

натрий(33, 4R)-4-азидо-3- и-2- (4-ЗТИЛ-2,З-диоксо-1-пиперазинкарбок- самидо)(-оксибутанамидо)-2- азетидинон--1-сульфонат (90);

натрий(3R, 43)-4-(2-ацетамидоэтил)- тио-3- 2-(2-хлорацетамидотиазол-4- ил) 2-метоксииминоацетамидо -2-азе- тидинон-1-сульфонат (91);

соответствующий (3R, 4R)-изомер соединения примера 91 (92);

нaтpий(ЗR, 4R)-4-(2-ацетамидоэтил)- тио-3- 2-(2-аминотиазол-4-ил) -2- метоксиминоацетамидо -2-азетидинон-1- сульфонат (93);

нaтpий(ЗR, 4R)-4-ил-(2-ацетами- доэтил)-тио-3- 2-(2-аминотиазол-4-ил)- 2-метоксииминоацетамидо -2-азетиди- нон-1-сульфонат (94);

пиридин(ЗК, 4R) ( 2-: лораце- тамидотиазол-4-ип) - --мет(1Кг.иикшвоаце9153

тамидо}-4-циклогексилтно-2-азетидн- нон-2-сульфо11ат (95);

натрий(ЗЕ, 4R)-3- 2-(2-аминотиазо 4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-А-ци- клогексилтио-2-азетидинон-1-сульфо- нат (96);

пиридин(ЗК, 43)(2-хл6рацета мидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацета мидо -4-циклогексилтио-2-азетидинон- 1-сульфонат (97);

натрнй(ЗК, 4S)(2-аминотиа- зол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо - 4-циклогексилтио-2-азетидинон-1- сульфонат (98);

натрий-3- 2-(2-хлорацетамидотиа- зол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо - 2-фторо-2-азетилиной-1-сульфонат (99);

натрий(ЗК, 4К)(4-этил- 2,З-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо; 2-хлорметилацетамид1-4-метилтио-2- азетидинон-1-сульфонат (100);

натрий(ЗК, 4Ю-4-т-бутилтио-3- В-2-(4-этил-2,3-диоксо-1-пиперазин- карбоксамидо)(формилоксибутана- мидо)-2-азетидинон-1-сульфонат (101)

динатрий(35, 4S)-4-азидо-Зр- D-2- (2-оксо-3-сульфонатоимидазолидин-1- ил-карбоксамидо)-2-фенилацетамидо - 2-азетидинона-1-сульфонат (102);

натрий(ЗК, 4Я)(2-хлорацета- мидотиазол-4-ил)-2-метоксийминоаце- там1адо -4-1-пропилтио-2-азетидинон- 1-сульфонат (103);

натрин(ЗК, 4К)(2-амйнотиазол- 4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -4-i- пропилтио-2-азетидинон-1-сульфонат (104);40

натрий(3R, 4S) (2-aмlIHoтиaзoл 4-ил) -2-метоксииминоацр.тамидс -4-i- пропилтио-2-азетидинон-1-сульфонат (105);

натрий(33, 4К)(2-хлорацетами45 дотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетами- до -4-этоксикарбоннлметокси-2-азети- динон-1-сульфонат (106);

натрий(3S, 4К)(2-ам 1Нотиазол- 4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -4- 50 этоксикарбонилметокси-2-азетиди- - нон-1-сульфонат (107);

натрий(35, 45)-4-а зидо-3- В-2- (4-ЭТИЛ-2,З-диоксо-1-пиперазинкарбо- ксамидо)(-формилоксибутанами- 55 до)-2-азетидинон-1-сульфонат (108);

натрий(35, 45)-4-азидо-3- В-2- (4-ЭТИЛ-2,З-диоксо-1-пиперазинкарбо2

г

о

0

5

0

5

0

5

0

5

10

ксамидо)(оксибутанамидо)-2- азетидйнон-1-сульфонат (109);

HarpHftDS, 45)(2-хлорацета- мидотиаэал-4-ил)-2-метоксииминоацета- мидоЗ -4-этоксикарбонилметокси-2-азе- тидинон-1-сульфонат (110);

натрий(33, 4К)(2-хлорацетами- дотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетами- до -З-метокси-4-метилтио-2-оксоазе- тидин-1-сульфонат (111);

натрий(ЗК, 4К)(2-аминотиазол- 4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -3- метокси-4-метш1тио-2 оксоазетидин- 1-сульфонат (112);

натрий(35, 43)-4-азидо-3- 2-(4- этил-2,3-диоксо-1-пиперазинкарбо- ксамидо)-4-пентинамидоЗ-2-окс6зети- дин-1-сульфонат (113);

натрий(ЗК, 4К)-4-(2-ацетамидо- этилтио)(4-зтил-2,3-диоксо-1- пиперазинкарбоксамидо)-2-фенилацета- мид -2-оксоазетидин-1-сульфонат (114);

соответствующий (3R, 4S)-изомер соединения примера 114 (115);

натрий (3S, 43)-4-азидо-3- 2-(-3- формамидотиазол-4-ил)-2-метоксиимино- ацетамидо -2-оксоазетидин-1-сульфонат (116);

(3S, 43)-4-азидо-3- 2-(2-амино- тиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетами- до -2-оксоазетидин-1-сульфокислота (117);

натрий-4-(2-ацетамидоэтил)-тио- (2-хлорацетамидотиазол-4-ил)- 2- 2-оксо-3- тиофен-3-алдимино(- имидазолидин-1-ил)-карбоксамлдоЗ - ацетамидо-2-оксоазетидин-1-сульфонат (смесь цис- и транс- изомеров (118);

натрий-4-(2-ацетамидоэтил)-тио- 3- 2-(2-аминотиазол-4-ил) -2- оксо- 3(тиoфeн-3-aлдимидo(имидaзoлидин- 1 -ил)карбоксамидо)ацетамидо -2-оксо- азетидин-1-сульфонат (смесь цис- и транс-изомеров) (119);

тетра-п-бутиламмония (3R, 4R)-4- (2-ацетамидоэтил)-тио-3 2-(2-хлор- ацетамидотиазол-4-и/ 2- (1 -метил-1 - 2-триметилснлилэтоксикарбонил)эток- сиимино)ацетамидо -2-оксоазетидин-1 сульфонат (120);

(3R, 4R)-4-(2-aцeтaмидoзтил)-тио- 3- 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(1-кар- бокси-1-метилзтоксиимино)-ацетамидо - 2-оксоазетидин-1-сульфокислота (121);

HaTpHft(3R, 4Я)-4-метилтио-3- 2- (2-тритиламинотиазол -4-ил)-2-(110

15

20

25

1531852

карбоксилато-1-метилэтоксиимино)аце- тамидо -2- оксоазетидин-1-сульфонат (122);

(3R, 4R)-4-метилтио-3- 2-(2-амино- тиазол-4-ил)-2-(1-карбокси-1-метил- этоксиимнно)-ацетамидо -2-оксоазети- дин-1-сульфокислота (123);

на 1 рий-3- 2-(2-хлорацетамидотиа- зол-А-ил)-2-метоксииминоацетамидо 4- (2-формамидоэтнп)-тио-2-оксоазетидин- 1-сульфонат (смесь цис- транс- , изомеров) (124);

натрий-3- 2-(2-аминотиазол-4-ил)- 2-метоксииминоацетамидо1-4-(2-фор- мамидоэтил)-тио-2-оксоазетидин-1- сульфонат (смесь цис- и транс-изомеов) (125);

натрий(ЗК, 4R)-4-(2-2-ацетамидо- винил)-тио-3- 2-(2-хлорацетамидо)-2- етоксииминоацетамидо -2-оксоазети- ин-1-сульфонат (126);

натрий-3- 2-(2-хлорацетамидотиа- зол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -4 (-2-р-нитробензилоксикарбоксамидо- тил)-тио-2-оксоазетидин-1-сульфонат (смесь цис- и транс-изомеров (127);

натрий(ЗК, 4Я)-3-.-(2-аминотиа- . ол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидоЗ- -(2-р-нитробензилоксикарбоксамидо)- тш1Тио-2-оксоазетидин-1-сульфонат (128);

(3R, 4R)(2-aминoтиaзoл-4- л)-2-метоксииминоацетамидоЗ-4-(2- аминоэтил)-тио-2-оксоазетидин-1- сульфонат (129);

(3R, 4R)-4-(2-ацетамидоэтил)-тио- (2-формамидотиазол-4-ил) 2-(тет- разол-5-ил)-метоксииминоацетамидо-2- оксоазетидин-1-сульфонат (130);

тетра-н-бутиламмоний (3S, 4R)- 4-азидо-3-(2-триметилсилилэтокснкарбо- ксамидо)-2-оксоазетидин-1-сульфонат (131);

тетра-п-бутиламмоний (3S, 4S)- 4-ацетамидо-3-(2-триметилснлилэток- сикарбоксамидо)-2-оксоазетидин-1- сульфонат (132);

натрин(35, 45)-4-азидо-3- 2(2- тритиламинотиазол-4-ил)2- 1-метнл- 1-(2-триметилсилилэтоксикарбонш1)- этоксиимино(-ацетамидо)-2-оксоазе- тидин-1-сульфонат (133).

Проводят сравнительный анализ, причем М1С (минимальная ингибирующая концентрация, мкг/мл) - значения для предлагаемых соединений, а метод измеренз1я - разбавление агара - использован в качество, метода д.ая изме30

35

40

55

р к

ци ле ва ра но тр и ре ст со ве зу ту че оп со ко сл де

ch DT

та

Ис со

Пр

Из

50

ли дс ха ющ ци вр не ти за

со мк го ша

не ти

0

5

0

5

1852

0

12

рения MIC испытываемых соединений (в качестве известного соединения взят 4-ацетокси-2-оксоазетидин (А).

В соответствии с этим методом порцию объемом 1,0 мл каждого из разбавленных водных растворов (1000 или 500 мкг/мп) соответствующих испытываемых соединений выливают в чашку Петри (указанные разбавленные водные растворы получены путем последовательного разбавления). Далее 9,0 мп агара триптиказы сои выливают в чашку Петри и полученную таким образом смесь перемешивают. На эту перемешанную пластинку агара наносят мазок суспензии соответствующих микроорганизмов, подвергаемых испытаниям (10 ед., образующих колонию/мл). Полученную культуру выдерживают в инкубаторе в течение одной ночи при 37°М и затем определяют минимальную концентрацию соединения, подвергаемого испытаниям, которая полностью ингибирует рост исследуемых микроорганизмов, т.е. определяют MIC.

Исследуют микроорганизмы Escheri- chia coli О 111 (1); К. pneumonia DT (2).

Результаты испытаний приведены в таблице.

Испытываемое соединение

MIC мкг/мл, при исследовании fикpoopгa- низма

40

Предлагаемое7500 500

Известное (а) 1000 1000

5

0

Как видно из представлённьгх в таблице данных, предлагаемые соединения дс характеризуются достаточной ингибиру- ющей рост активностью при концентрациях равных 500 и 1000 мкг/мл, в то время, как известное соединение (А) не характеризуется достаточной активностью ингибирования роста в указанных концентрациях.

Таким образом, MIC предлагаемых соединений определены как меньше 500 мкг/мт, в то время, как М1С известного соединения определена, как превышающая 1000 мкг/мп.

Таким образом, предлагаемые соединения характеризуются превосходной антибиотической актиниостью.

X R.

водород или метокси; группа общей формулы Rj-0- CONH-, где RJ- бензил, п- нитробензил или триметилси- лилэтил или группа формулы

GI

N

0,

CONH -

С1 CHj

или группа формулы R,(CHCONH . где

R5 R фенил, фенокси, тиёнил, 11изший

алкил, замещенный гидрокси, форми- локси, галоидом, или низпшй алкинил, Rj - водород или бром, уреидосульфо- натуреидо, 2,З-диоксо-1-пиперазинкар- боксам1що, замещенный в положении 4 этилом или циклогексилом, или 2- оксоимида золидин-1-ил-карбокеамидо, возможно замещен 1ый в положении 3 сульфонатом, или группа общей формулы

с-сотян

OR,

где R - низт1Й алкил, карбокси(низ- ший алкил), этерифицированньпт кар- бокси (низший) алкил или тетразол - 5-ил-метил; Ry - родорол, тритил, фо мил, хлорапетил, метилтиоацетил или сульфонат, И.ПИ группа общей формулы

Rg-CH-CvlNH -

зн

I

со

xN

r-V

t-I-B

где Rg- бензотиофен-3 апи радикал общей формулы

-R

-пг

,

где R имеет указанные значения;

RQ- водород, сульфонат или радикал формулы

где R,Q - водород или запщтная группа,

такая, как тритил; Rj - азидо, галоген, группа общей формулы OR,, , где R, - низший алкил, ацетил, фенацетил или С,С2 алкил, возможно замещенный алкоксикарбонилом,

или группа общей формулы

Ш)п

й„- S

где при п 0,1 или 2 R - алкил, при п О или R - ацетил, апкил, фенил, 1-метил-1Н-тетразол-5-ил-алкоксикар- бонилалкил, ацетамидовинил, ацетт- амидоэтил, циклогексил, алкокси- карбонилалкокси, формамидоэтил, п-нитробензилоксикарбоксамидоэтил, 2-аминоэтил- или п-пропилтиотиокарбо- нил, И.11И группа общей формулы

-S-S-R., ,

где R,j - бензотисЧзол-2-ил, или их г.олей с основаниями, такими, как щелочные металлы, пиридин или тетра-п-бутиламмоний гидр оксид, отличающийся тем, что, производное 3-a п нo-3-oкcoaзeтилин- 1-сульфоната общей формулы

H2NS03H

где X и Rj имеют указанные значения, подвергают ацилированию и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде солей с основаниями, такими, как щелочные металлы, пиридин или тет- ра-п-бутиламмоний падроксид.

Приоритет по признакам 03.12.80 при R - все значения радикалов, кроме Rj - галоген,

30.04.81 RJ - галоген.