Способ получения производных 2-оксо-1-азетидинсульфокислоты или их солей с щелочными металлами Советский патент 1985 года по МПК C07D417/12 A61K31/397 A61K31/4155 A61K31/427 A61P31/04 C07D205/85 C07D277/40 

Приоритет по признакам: 31.05.82 при R -метил, этил, Н-пропил, изопропил, 2-пропенил, 2-пропиншт, карбоксиметил, цианометил, 1-карбокси-1-мбтш1этил,циклопентил, фенил или бензил;

24.03.83 при R - 1-карбокси-1-метилпропил, 1-карбокси-1-циклопропил , 1 - карбокси - 1 - циклопропил , . .

бутил , 1 -карбокси - 1 - цикло а 1 карбокси - 1 - цикле пентил или

1 - карбокси - I - ЦИКлогексил.

Способ получения производных 2-оксо-1 азетидинсульфокислоты общей формулы н н -N:гС-СШН-М СН i J W п J-N лт 0 V S «Х где R - пря14ой или разветвленный .-алкил, который может быть замещен карбокси- или цианогруппой, С.-С -циклоалкил, который может быть замещен карбоксигруппой, Са-алкенил, Сд-алкинил, фенил или бензил, или их солей.с щелочными металлами,о тл ич ающийс я тем, что соединение общей формулы И Н Нок4- CH7F 1 , где R - атом водорода или тетрабутиламмоний сульфонат, подвергают взаимодействию с реакционноспособным производным по карбоксигруппе соединения общей формулы, N-jpCJ-COOH N S он где R имеет указанные значения и Rj - атом водорода или защитная группа, такая как тритил, , причем если R имеет карбоксизаместитель, то карбоксигруппа защищена в виде : сложного зфира такого как дифенилметиловый или :о ел Трет-бутиловый, в среде инертного органического со растворителя при температуре от о до комнатной и в случае, ког00 да R - атом водорода, полученный продукт подвергают сульфонированию путем обработки комплексом серного ангидрида с пиридином в среде инертного органического растворителя при комнатной температуре и/или, в случае необходимости, удаляют группы, защищающие амино- и/или карбоксигруппы, и вьщеляют целевой продукт в виде свободной сульфоновой кислоты или ее соли с щелочным металлом.

I

Изобретение относится к способу получения новых биологически актив ных химических соединений, а именно производных 2-оксо-1-азетидинсульфокислоты или их солей с щелочными металлами, обладающих антибактериальным действием.

Целью изобретения является получение новых производных 2-оксо-1 а3 етидинсульфокислоты, обладающих широким спектром антибактериального действия и .высокой эффективностью.

Пример 1. о-Бензил-N-Boc-т-фтортреонингидроксамат.

и смесь промыли двумя порциями по 15 мл этилацетата. Затем водный сло обработали 11 мл этилацетата и рН смеси довели до 2 с помощью 6 н. раствора соляной кислоты. Этилацетаный слой отделяли и затем экстрагировали цвуыя порциями по 6 мл этилацетата. Экстракты соединили, промьши двумя порциями по 7 мл 5%-ной соляной кислоты, несыщенной хлористьм натрием, высушили над безводным сульфатом натрия и выпарили досуха при пониженном давлении с получением 1,93 г N-BOC-L- р-фтортреонина в виде масла. 2.2.32 г (14,6 ммоль) р-бензилгидроксиламин гидрохлорида растворили в 64 мл воды и рН раствора довели до 4,5 с помощью 6 н. гидроокиси натрия. К раствору добавили раствор 1,93 г N-Boc-L- -фтортреонина в 16 мл тетрагидрофурана. Затем,

поддерживая рН раствора равным 4,5 с помощью 6 н. соляной кислоты, по каплям при перемешивании добавили раствор 3 г (14,6 ммоль) К,Н-ди5 циклогексил карбодиимида в 48 мл тетрагидрофурана. Перемешивание продолжали до тех пор, пока изменеIние рН стало незаметным. Затем тетрагидрофуран отогнали при пониженном давлении и добавили 80 мл этилацетата. Нерастворимую N,N-дициклогексилмочевину отделили фильтрованием и слой этилацетата отделили. Затем слой этилацетата экстрагировали двумя порциями по 40 мл этилацетата . Экстракты этилацетата объединили высушили сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Осажденные кристаллы отде0 ЛИЛИфильтрованием и промьши эфиром. Выход составил 1,95 г (выход из L- -фтортреонина.78,1%). Температура плавления 122-123 0.

ИК-спектры (КВг), : 3350,

5 1665, 1530, 1370, 1310, 1250, 1170.

ЯМР (диметилсульфоксид-d g) сГ, ч. на млн: 1,42 (9Н, синглет); 3,94,7 (4Н, мультиплет); 4,83 (2Н, синглет)i 5,4 (1Н, чуплет, J 5 Гц),

0 6,45 (1Н, .дуплет, J 7,5 Гц),

7,43 (5Н, синглет), 11,28 (1Н, синглет).

Пример 2. (3S, 4R)-(-)-3- -Вос-амино-1-бензилокси-4-фторме5 тил-2-оксоазетидин.

0 (5,54 ммоль) трифенилфосфина,

0,54 мл (5,54 ммоль) четьфеххлористого углерода и 0,54 мл (6,4 ммоль) триэтиламина. Смесь перемешивали при комнатной .температуре 18 ч в

3

атмосфере азота. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и хроматографировали на промьшной колонке с силикагелем, используя в качестве, элюента смесь гексан-этилацетат (4:1). Продукт концентрировали и остаток кристаллизовали из изопропилового- эфира с получением 390 мг (28,3%) целевого соединения. Температура плавления 86-87 С.

cijo (, CHjOH). Найдено,%: С 59,32; Н 6,75; N 8,70.

.

Рассчитано, %: 59,25; Н 6,53; N 8,64.

ИК-спектры (КВг), cif : 3330, 1760, 1710,. 1540, 1285, 1170, 995.

ЯМР (диметилсульфоксид-d) сГ, ч на млн:

1,41 (9Н, синглет), 3,9-4,4 (2Н,

мультиплет); 4,7 (2Н, двойной дуплет, J 48 и 3 Гц)-; 4,99 (2Н, синглет)i 7,48 (5Н, синглет); 7,67 (1Н, дуплет, J 7 Гц).

Примерз. (3S, 4R)-(-)-3-Врс-амино-4-фторметил-2-оксоазетидин.

2 ч. рН реакционной смеси довели

до 8 и добавили 600 мл 8%-ного раствора хлористого натрия и 1200 мл этилацетата. Нерастворимое вещество удалили фильтрованием и органический слой отделили от водного слоя. Затем водный слой экстрагировали 600 мл этилацетата. Экстракты соединили, высущили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении.Остаток кристаллизовали из изопропилового эфира с получением 1,82 г (выход из 1-бензилокси соединения 27,1%) целевого соединения.

Температура плавления 189-190 0 (разложение).

d.° -110,2 (, CHjOH). Найдено,%: С 48,99; Н 7,00, N 12,56.

CgH jFNjOj.

Рассчитано,%: С 49,54; Н 6,92; N .12,84.

ИК-спектры (КВг), см : 3270, 1760, 1750, 1685, 1540, 1295, 1170,

ЯМР (димeтшIcyльфoкcид-d ) ,ч. на млн: 1,39 (9Н, синглет), 3,34,0 (1Н, мультиплет), 4,2-4,9 (ЗН, мультиплет), 7,56 (1Н, дуплет,

J 7Гц), 8,2 (1Н, широкий синглет).

Пример 4. (3S,4R)-(-)-3- р(2)-2-(2-Амино-4-тиазолил)-2-метоксиимино-ацетамид j-4-фтормеТИЛ-2-ОКСО-1-ацетидинсульфокислота. 1.610мг (1,37 ммоль) (L)-2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-2-метоксииминоуксусной кислоты добавили при -10°С к раствору 315 иг (1,51 ммоль)

пентахлорида фосфора в 15 мл метиленхлорида. Реакционную смесь перемешивали при в течение 30 мин, охладили до . Затем добавили 0,42 мл (3,02 ммоль) триэтиламина и

5 мл воды и смесь перемешивали

:Щ)и в течение 3, мин. Органический слой отбирали и сушили над безводным карбонатом калия - сульфатом

5

натрия с получением раствора хлориа кислоты.

Отдельно раствор 300 мг (1,73 ммоль) (3S, 4R)-(-)-3-Boc-акино-4-фтормётил-2-оксоазетидинав 1,5 мл холодной трифторуксусной кислоты перемешивали 1 ч в условиях охлаждения льдом и вьтаривали при пониженном давлении. Далее добавии 5 мл этилацетата и смесь выпарии . К остатку добавили 20 мл этилацетата и смесь охладили до -10 С. обавили триэтиламин (0,96 мл, 6,88 ммоль) и по каплям в течение 10 мин добавили раствор хлорида кислоты, приготовленный заранее. Смесь перемешивали при температуре от -10°С до в течение 30 мин после удаления охлаждающей бани ополнительно перемешивали 30 мин. Реакционную смесь концентрировали ри пониженном давлении. Остаток экстрагировали добавлением этилацетата и воды. Органический слой отобрали, высушили над сульфатом натрия и концентрировали досуха при пониженном давленуи. Остаток хроматографировали на промывной колонке с сшгакагелем с использованием в качестве элюента смеси хлороформ-метанол .(97:3). Фракции, содержащие целевой продукт, концентрировали при пониженном давении, осадок отделили фильтрованием с использованием эфира. Было получено 600 мг (80,3%) (3S, 4R)-(-)- , -3- (Е)-2-(2-тритиламино-4-тиазоЛШ1)-2-метоксииминоацетамид -4-фторметил-2-оксоазетидина.

дукт, концентрировали при понижен:ном давлении с получением (3S, 4S-(-)- (2)-2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидJ-4-фторметш1-2-оксоазетидин-1-сульфокислоты.

15 пониженном давлении, остаток растерли в порошок с использованием ацетона и собрали фильтрацией. Полученный порошок хроматографировали на промывной колонке с силнкаге20 лем с использованием в качестве элюента смеси хлороформ - метанол (6:4) с получением 65 мг(выход после двух стадий, сульфонирования и детритилирования 15,4%) целевого

25 соединения.

ИК-спектры (КВг), : 3450, 1770, 1665, 1625, 1530, 1270, 1240, 1050.

П р и м е р 5. (3S, 4R)-(-)-330 С(2)-2-(2-Амино-4-тиазолил)-2-(1-карбокси-1-метилэтоксиимино)-ацетамид |-4-фторметил-2-оксо-1 -ацетидинсульфокислоты.

Отдельно раствор 300 мг (1,37 ммоль) (3S, 4R)-(-)-Boc-aмино-4-фторметил-2-оксоазетидина

в 1,5 мл охлажденной трифторуксусной кислоты перемешивали в условиях 5 охлаждения льдом 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при-пониженном давлении и 5 мл этилацетата добавили к остатку. Смесь снова концентрировали. К остатку добавил 20 мл этилацетата и при доба вили 0,96 мл (6,88 ммоля) триэтиламина, затем по каплям добавили раствор хлорида кислоты, полученны вьшё, причем добавление проводили в течение 10 мин. Смесь перемешива ли при температуре от -10 до в течение 30 мин и затем при комна ной температуре 30 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток экстрагировали путем добавления этилацетата и воды. Органический слой отобрали, высушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очистили на промывной колонке с силикагелем с использованием в качестве злюента смеси хлороформ - метанол (97:3 с получением 340.мг (36,8%) (3S, 4Ю-(-)-3-С(г)-2-(2-тритиламино-4-тиазолш1)-2- (1 -трет -бутоксикарбонил-Т-метилэтоксиимино)-ацетамид -4-фторметил-2-оксоазетидинаИК-спектры (КВг), : 3400, 1770, 1740, 1670, 1590, 1570,1200, 1190, 104.0, 995. 2. Комплекс пиридин - серный ангидрид (240 мг, 1,5 ммоль) добавили к раствору 340 мг (0,51. ммоль азетидинона, полученного в примере 5.1, в 6 мл безводного диметилформамида и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и экстрагировали путем добавления этилацетата и воды. Органический слой отделили, высушили над сульфа том натрия и концентрировали досуха при пониженном давлении. Остато хроматографировали на промывной колонке с силикагелем с использова нием в качестве элюента смеси хпороформ - метанол с получением 180 (47,3%) (3S, 4R)-(-)-3-C(Z)-2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-2-(1-треТ ,-бутоксикарбонил-1-метилэтоксиими- но)-ацетамид -4-фторметил-2-оксо-1 -азетидинсульфокислоты. ИК-спектры (КВг), см- : 3400, 1755, 1725, 1670, 1590, 1570, 1280 1245, 1200, 1140, 1045. 3. Раствор соединения, полученного в примере 5.2 (180 мг, 0,24 ммоль), в 5 мл муравьиной кис лоты оставили стоять при в течение 4 дней, затем концентрировали. Остаток растерли в порошок с использованием ацетона и собрали в виде пороипса фильтрацией. Твердое вещество хроматографировали на промывной колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь хлорфформ - метанол (7:3). Фракции, содержащие целевой продукт, концентрировали при пониженном давле- ( НИИ. Остаток отделяли фильтрованием с использованием ацетона и целевое соединение получали в виде порошка (60 мг, 55,3%). ИК-спектр (КВг), 1775, 1665, 1530, 1535, 1400, 1270, 1240, 1200, 1165, 1050. Пример 6. (3S, 4R)-(-)-3-СЬ2-Амино-4-фторметшт-2-оксоазети3,0 г (13,7 ммоль) (3S, 4Ю-(-)-3-Вос-амино-4-фторметил-2-оксоазе-тидина растворили в 15 мл трифторуксусной кислоты, охлажденной до . Раствор перемешивали при этой температуре 1 ч. Реакционную смесь выпарили при пониженном давлении И к остатку добавили бензол. Смесь выпарили. Эту операцию повторяли дважды. Остаток растворили в 100 мл этилацетата и раствор охладили до 0°С. Добавили 5 мл триэтиламина и затем 2 мл (13,7 ммоль) бензилхпорформата по каплям и при перемешивании. Раствор перемешивали 2 ч, затем добавили холодной воды. Этилацетатный слой отделили, обезвожили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очистили на промьюной колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь этилацетат - гексан (7:3), и кристаллизовали из изопропилового эфира с получением.1,8 г (52%) целевого соединения. Температура плавления 98-100 С. ИК-спектр (КВг), см : 3280, 1760, 1745, 1690, 1545, 1270, 1145, 1.020, 1000. Я11Р (диметилсульфоксид-d g) «Л, ч. .на млн: 3,7-4,1 (1Н, мyльтиплeт)j 4,2-4,9 (ЗН, мультиплет); 5,11 (2Н, синглет); 5,96 (1Н, дуплет, J 8 Гц), 6,6 (1Н, синглет); 7,36 (5Н, синглет). Пример 7. Тетра-н-бутиламмоний (3S, 4к)-(-)-3-СЬг-амино-4-фторметил-2-оксо-1-азетидинсульфонат.

9

Комплекс пиридин - серный ангидрид (1,91 г, 12 ммоль) добавили к Iраствбру 1,51 г (6 ммоль) (3S, 4R)()3-СЬг-амино-4 фторметил-2-оксоазетидина в 20 мл диметилформамида. Смесь перемешивали при комнатной температуре 5 дней. Реакционную смесь влили в 300 мл холодного 0,5 М раствора фосфата калия, довели рН одноосновного раствора до 5,5, три раза промьши порциями по 100 мл метиленхлорида и добавили 2,04 г (0,6 ммоль) тетра-н-бутиламмоний кислого сульфата. Водньш раствор экстрагировали четьфьмя порциями по 100 мл метиленхлорида. Экстракты промыли 8%-ным раствором хлористого натрия, обезвожили над сульфатом натрия и концентрировали. Осажденные кристаллы отделили фильтрованием после добавления этилацетата. Таким образом было получено 2,5 г (73%) целевого соединения.

Температура плавления 113-115°С.

: -12,1 (, C,iHjOH).

Найдено,: С 58,43) Н 8,79; N 7,40.

C H jNjFO S.

Рассчитано, %: С 58,61 Н 8,43; N 7,32.

ИК-спектр (КВг), 1765, 1720, 1530, 1280, 1135, 1040.

ЯМР (диметилсульфоксид-d с )сГ, ч/млн; 0,95 (12Н, триплет, J 6,5 Гц); 1,10-1,80 (16Н, мультиплет)) 3,05-3,40 (8Н, мультиплет) 3,93 (1Н, мультиплет); 4,53 (1Н, дуплет, J 8,6 Гц), 4,72 (2Н, двойной дуплет, J 42 и 2 Гц); 5,08 (2Н, синглет), 7,40 (5Н, синглет), 8,05 (1Н, дуплет, J 8,8 Гц).

Пример 8. Калий (3S, 4R)-(-)-3-(г)-2-(2-амино-4-тиазолш1)-2-метоксииминоацетамид J-4-фторметил-2-оксо-1-ацетидинсульфонат.

-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоуксусной кислоты. При охлаждении льдом добавили 260 мг (1,26 ммоля) N,N -дициклогексилкарбодиимида и смесь перемешивали при комнатной температуре 17 ч. Фильтрат отделили фильтрованием и дистиллировали при пониженном давлении. Остаток очистили хроматографией на силикагеле, используя смесь зtилaцeтaт ацетон (4:1-1:2) с получением 524 мг (70%) тетра-н-бутиламмоний(35, 4К)-(-)-3-С(г)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамид}-4-фторметш1-1-ацетидинсульфоната.

ИК-спектр (КВг), см-: 1770, 1670,- 1620, 1535, 1270, 1040.

ЯМР (диметилсульфоксид-d) сГ ,ч. на млн: 0,95 (12Н, триплет, J 7 Гц), 1,10-1,80 (16Н, мультиплет)} 3,00-3,50 (8Н, мультиплет); 3,70-4,10 (4Н, мультиплет); 4,76 (2Н, мультиплет); 4,82 (1Н, двойной дуплет, J 7,5 и 2,0 Гц)j 6,76 (1Н, синглет) 7,21 (2Н, широкий синглет); 9,36 (1Н, дуплет, J 7,5 Гц).

ЯМР (ВгО) е/, ч. на млн: 4,03 (ЗН, синглет); 4,15 (1Н, мультиплет); 4,92 (2Н, мультиплет); 5,01 (1Н, дуплет, J 2,5Гц); 6,97 (1Н, синглет).

Пример 9. Калий (3S, 4R)-(-)-3- (Z)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2-(1-карбокси-1-метилэтоксимино)ацетамид -4-фтopмeтил-2-oкco-1-aзeтидинcyльфoнaт.

11

:угле. Катализатор отделили фильтрованием, к фильтрату добавили 1,64 г (3,73 ммоль) 2-(2-амино-4-тиазолил)-2-1-дифенилметоксикарбонил-1-метилэтоксииминоуксусной кислоты, О, 55 г (4,07 ммоль) 1-гидроксибензотрйазола и 0,77 г (3,75 ммоль) N, N -дициклогексилкарбодиимида, смесь перемешивали при комнатной температуре 20 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления диметилформамида К остатку добавили метиленхлорид и нерастворимое вещество удалили фршьтрованием. Остаток подвергли хроматографированию на промывной колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь ацетон метиленхлорид (3:7 - 6:4). Полученное твердое вещество смешали с 9,4 мл анизола и смесь охладили до . Добавили трифторуксусную кислоту (47 мл), смесь перемешивали при ОС в течение 15 мин. К остатку добавили этилацетат и остаток отделили фильтрованием. Выделенный продукт кристаллизовали из смеси - этилацетат с получением 1,20 г (70%) (3S, 4R)-(-)(2-амино-4-тиазолил)-2-(1-карбокси-1-метилэтоксиимино)ацетамид -4-фторметил-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты.

-16,4 (, ).

ИК-спектр (КВг), см : 3400, 1780, 1670, 1590, 1540, 1400, 1370, 1275, 1245, 1250, 1160, 1050.

ЯМР (димвтилсульфоксид-d) сГ, ч. на млн: 1,40 (ЗН, синглет); 1,44 (ЗН, синглет)} 3,8-4,3 (1Н, мультиплет)i 4,3-5,2 (ЗН, мультиплет) 6,80 Он, синглет), 7,23 (2Н, широкий синглет).

Пример 10. Калий (3S, 4R)()3-(г)-2-(2-амино-Л-тиазолил)-2-фенЬксииминоацетамид -4-фтормеТИЛ-2-ОКСО-1-азетидинсульфонат.

19590812

170 мг 10%-ного палладия, на угле добавили к раствору 574 мг (1 ммоль) тетра-н-бутиламмоний (3S, 4К)-(-)-3-СЬ2-амино-4-фторметил5 -2-оксо-1-азетидинсульфоната в

20 мл диметилформамида и тетра-н-бутиламмониевую соль гидрогенировапи при комнатной температуре 2 ч. Катализатор отделили фильтрованием и

10 к фильтрату добавили 263 мг

(1 ммоль) (г)-2-(2-амино-4-тиазо лил)-2-феноксииминоуксусной кислоты, 148 мг (1,1 ммоль)-1-гидроксибензотриазола (НОВ t)и 206 мг (1 .ммоль)

15 К,Ы-дициклогексш1 карбодиимида

(ДСС). Смесь перемешивали при комнатной температуре 18 ч. Реакционную смесь вьшарили при пониженном давлении и к остатку добавили мети20 леихлорид. Нерастворимое вещество отделили фильтрованием. Фильтрат подвергли хроматографированию на промывной колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь

25 ацетон - метиленхлорид (3:7 - 6:4). Фракции, содержащие целевой продукт, отделили и концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток растворили в воде и пропустили через колонку Diaion S (К). Фракции, содержащие целевой продукт, лиофилизовали с получением

. -340 мг (70,6%) целевого соединения в виде белого порошка.

iZO

: -16,9 (, Н,0).

ИК-спектр (КВг), см- : 3470, 3370, 1780, 1670,11620, 1595, 1540, 1490, 1280, 1200, 1055.

ЯМР (диметш1сулъфоксид-- 1) сГ ч. 40 на млн: 3,8-4,2 (1Н, мультиплет); 4,4-5,2 (ЗН, мультиплет)j 7,0-7,5 (8Н, мультиплет); 9,63 (1Н, дуплет, J 8/ Гц).

Пример 11. Калий (3S, 4R)45 -(-)-3-(2)-2-(2-амино-4-тиазолш1)-2-этоксиимйноацетамид 3-4-фтормеТИЛ-2-ОКСО-1-азетидинсульфонат.

Следуя методике примера 10, получили 200 мг (46,1%) целевого соединения с использованием (Z)-2- -(2-аминр-4-тиазолил)-2-этоксииминоуксусной кислоты;

oif, : -26 (, Н,0).

ИК-спектр (КВг), см: 3450, 1775, 1660, 1620, 1535, 1270, 1240, 1050.

ЯМР (диме-тилсульфоксид-d/) : , ч. на млн: 1,21 (ЗН, триплет.

j 7 Гц); 3,8-4,2 (1Н, мультиплет) 4,21 (2Н, квадруплет, J 7 Гц)} 4,3-5,2 (ЗН, мультиш1ет 6,74 (1Н, синглет) 7,20 (2Н, широкий синглет)} 9,30 (1Н, дуплет, J 8 Гц).

Пример 12. Калий (3S, 4R)-(-)-3-t(Z)-2-(2-амино-4-тиазолш1)-2-бен зилоксииминоацетамидJ-4-фторметш1-2-оксо-1-азетидинсульфонат.

Следуя методике примера 10, с использованием (2)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2-бензилоксиминоуксусной кислоты получили 420 мг (84,8%) целевого соединения.

-б zO) ИК-спёктр (КВг), 3450,

1775, 1670, 1620, 1535, 1270, 1245, 1050.

ЯМР (диметилсульфоксид-д) (Г, ч. на млн: 3,8-4,2 С1Н, мультиплет)1 4,3-5,1 (ЗН, мультиплет); 5,18 (2Н, синглет)$ 6,79 (1Н, синглет); 7,23 (2Н, широкий синглет) 7,39 (5Н, синглет) 9,45 (1Н, дуплет, J 8 Гц).

Пример 13. Калий (3S, 4R)-(-)-3-.(г)-2-(2-аминв-4-тиазолил)-2-н-пропоксииминоацетамид -4-фторметил-2-оксо-1-азетидинсульфонат.

Спедуя методике примера 10, с использованием (г)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2-н-пропоксииминоуксусной кислоты получили 350 мг (78,2%) целевого соединения.

-23° (, HZU).

ИК-спектр (КВг), см- : 3450,, 1775 1665, 1620, 1530, 1270, 1245, 1050.

ЯМР (димeтшIcyльфoкcид-dJ) с/, ч. на млн: 0,89 (ЗН, триплет, J 7 r)v 1,61 (2Н, мультиплет); . 3,7-4,2 (1Н, мультиплет)J 4,02 (2Н, триплет, J 7 Гц) 4,3-5,3 (ЗН, мультиплет)j 6,73 (1Н, синглет)} 7,2 (2Н, широкий синглет); 9,31 (1Н, дуплет, J 8 Гц).

Пример 14. Калий (3S, 4R)-(-)-3- (Z)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2-2-пропенш10ксииминоацетамид -4-фторметил-2-оксо-1-азетидинсульфонат.

Следуя методике примера 10, с использованием (2)-2-(2-амино-4-тиаз олил)-2 - ( 2-пр one шшоксиимино ) уксусной кислоты получили 290 мг (65,1%) целевого соединения.

bi : -25,6 (, Н,0).

ИК-спектр (КВг), см- : 3450, 1770, 1660, 1620, 1270, 1240,1050, I 1005.

ЯМР (диметилсульфоксид-dg) (Г ч. на млн: 3,7-4,2 (1Н, мультиплет)-, 4,3-5,5 (7Н, мультиплет) 6,76 (1Н, йинглет); 7,22 (2Н, широкий синглет) 9,36 (1Н, дуплет, J 8 Гц). Пример 15. Калий (3S, 4R)0 -(-)-3-С(2)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2-цианометоксииминоацетамид -4-фторметил-2-oKco-l -азетидинсульфонат .

Следуя методике примера 10, с 5 использованием (2)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2-цианометоксииминоуксусной кислоты получили 310 мг (69,7%) целевого соединения.

(Vl -25,, Н,0;. 0 ИК-спектр (КВг), 3450,

1770, 1660, 1620, 1530, 1270, 1240, 1050, 1020.

ЯМР (диметилсульфоксид - d/)cr, ч. на млн: 3,7-4,2 (1Н, мультиплет)j I4,3-5,2 (2Н, синглет)i 6,92 (1Н,

синглет); 7,34 (2Н, широкий синглет) 9,60 (1Н, дуплет, J 8 Гц). : Пример 16. Калий (3S, 4R)-(-)-3-(Z)-2-aминo-4-тиaзoJщл)-20 -циклопентилоксииминоацетамид1- -фторметил-2-OKco-l-азетидиисульфонат. Следуя методике примера 10, с использованием (2)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2-циклопентилоксиимнноуксусной 5 кислоты получили 360 мг (76%) целевого соединения.

обр -15,6 (, ). ИК-спектр (КВг), см- : 3450, 1775, 1660, 1620, 1530, 1270, 1240, 1050, 990.

ЯМР (диметилсульфоксид-d) /, ч. на млн: 1,7 (8Н, мультиплет), 3,74,2 (1Н,мультиплет); 6,73 (1Н, синглет); 7,23 (2Н, широкий синглет) 9,24 (1Н, дуплет, J 8 Гц). .

Пример 17. Калий (3S, 4R)- (-)-3-I(Z)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2-изопропоксииминоацетамид -4-фторметил-2-оксо-1-азетидинсульфонат. Следуя методике примера 10, с использованием (Z)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2-изопропоксииминоуксусной кислоты получили 300 мг (67,1%) целевого соединения. 5 -22,7° (, Н,0).

ИК-спектр КВг), см- : 3450, 1775, 1660, 1620, 1530, 1270, 1240, 1050, 985. 15 ЯМР (диметилсульфоксид dg),cr, ч. на млн: 1,2 (6Н, дуплет, J 6 Гц), 3,7-4,2 (1Н, мультиплет) 4,2-5,2 (4Н, мультиплет)у6,71 (1Н, синглет) 7,20 (2Н, широкий синглет)- 9,22 TiH, душтет; J 8 Гц). Пример 18. Калий (3S, 4R)- (-) -3- (Z)-2- (2-амино-4 -тиазолил-2-(2-пропинш1оксиимино)ацетамрщ J-4-фторметш1-2-оксо-1-азетидин-сульфонат. Следуя методике примера 10, с использованием (г)-2-амино-4-тиазолил)-2-(2-пропинилоксиимино)уксусной кислоты получили 310 мг (69,9%) целевого соединения. -28,2 (, ). ИК-спектр (КВг), см-- : 3450, 2120, 1770, 1660, 1620, 1530, 1265, 1240, 1050, 1015, 1005. ЯМР (диметилсульфоксид-dj) tf. ч. на млн 3,48 (1Н, триплет, J 2 Гц 3,7-4,2 (1Н, мультиплет), 4,3-5,2 (5Н, мультиш1ет) 6,80 (IH, синглет) -,7, 23 (2Н, широкий синглет); 9,41 С1Н, дуплет, J В Гц). Пример 19. Калий (3S, 4R)-(-)-3-С(г)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2-кар6ометоксииминоацетамид 3 -фторметш1-2-оксо-1-азетидинсульфонат. . 574 мг (1 ммоль) тетра-н-бутиламмоний (3S, 4К)-(-)-3-СЬ2-амино-4-фторметил-2-оксо-1-азётидинсульфоната. растворили в 20 мл диметилформамида и добавили 170 мг 10%-ногЬ палладия на угле. Тетра-н-бутиламмониевую соль гидрогенировали при комнатной температуре 2 ч. Ката лизатор отделили фильтрованием. К фильтрату добавили 411 мг (1 ммоль) i (Z)-2-(2-aминo-4-тиaзoлил)-2-дифeнилметоксикарбоцилметоксииминоуксус1ной кислоты, 148 мг (1,1 ммоль) 1-гидроксибензотриазола и 206 мг (1 ммоль). N,N -дициклогексилкарбодиимида. Oiecb перемепшвали при комнатной температуре 18 ч. Затем реакционную смесь выпарили при пониженном давлении и к остатку добавили метиленхлорид. Нерастворимое, вещество удалили фильтрованием. Фильтрат хроматрграфировали на промьшной колонке с силикагелем с использованием в качестве элюента смеси ацетон-метиленхлорид (3:7 6:4). Фракции, содержащие целевой продукт, концентрировали досуха. К остатку добавили 2,9 мл анизола и , 08J6 смесь охладили до -15®С. Добавили охлажденную .трифторуксусную кислоту (14,4 мл), смесь перемешивали при температуре менее в течение 15 мин. Трифторуксусную кислоту отгоняли при пониженном давлении. К остатку добавили зтилацетат и осадок отделили фильтрованием. Осадок суспендировали в 20 мл воды и рН суспензии доводили до 5,0 0,4 н. раствором гидроокиси калия при охлаждении и перемешивании. Раствор лиофилизовали с получением 430 мг (92,3%) целевого соединения в виде белого порошка. 2j.-i9° (, Н,0). ИК-спектр (КВг), см-1 : 3450,1770, 1660, 1610, 1535, 1270, 1245, 1050. ЯМР (диметилсульфоксид-d) сЛ, ч. на млн: 3,8-4,3 (1Н, мультшшет); 4,33 (2Н, синглет)-, 4,4-5,3 (ЗН, мультиплет)-, 6,85 (1Н, синглет); 7,20 (2Н, широкий синглет) 11,6 (1Н, дуплет, J 8 Гц). Пример 20. N-Cbz-Фтортреонинамид. 1.50%-ный раствор диметилформамид - вода 13,7 г (0,1 ммсль) L(-) т Фтортреонина и 20,9 мл (16 моль) триэтиламина охладили и, поддерживая температуру 5-10 С, по каплям при перемешивании добавили 21,6 мл (0,15 моль) бензилхлорформата. Смесь перемешивали при этой температуре 1 ч. Затем реакционную смесь влили в 350 мл воды со льдом и промыли 200 мл этилацетата. рН водного слоя довели до 2,5 с помощью 6 н. соляной кислоты и экстра- гировали этилацетатом с получением .25,7 (95%) N-Cbz-L-Y-Фтортреонина. , 2.В условиях охлаждения льдом 21,6 г (0,105 моль) N,N-дициклогексилкарбодиимида добавили к | аствору 27,1 г (0,1 моль) N-Cbz-L-r- ,. -фтортреонина и 16,1 г (0,11 моль) К-гидроксисуктгинт.кзда (ПОЗи) в 200 мл тетрагидрофурана. Смесь перемешивали при комнатной температуре 2 ч. Осажденную N,N-дициклoгeкcилмочевину отделили фильтрованием. Фильтрат добавили по каплям при перемешивании к охлажденному льдом раствору, состоящему из 32 мл 7,5 н. водного раствора аммиака и 32 мл тетрагидрофурана, смесь перемепшвали 2 ч. Реакционную смесь выпарили при пониженном давлении. Остаток

17

растворили в этилацетате и промыли насыщенным водньм раствором хлористого натрия, причем раствор содержал 5% бикарбоната натрия. Этилацетат выпарили при пониженном давлении и осажденные кристаллы промыли небольшим количеством этилацетата с получением 23,2 г (90%) целевого соединенрш.

Температура плавления 141-145 0. +9,4 (, ).. ИК спектр (КВг), 3420, 3310, 3220, 1690, 1640, 1535, 1420, 1300, 1250, 1060, 1015, 870, 695.

.ЯМР (диметилсульфоксид-d) сЛ; ч. на млн: 4,0-4,30 (ЗН, мультиплет) 4,60 (1Н, мультиплет); 5,08 (2Н, синглет) i 5,40 (1Н, дуплет, J 5 Гц), 6,88 (1Н, дуплет, J 8.Гц 7,20 (1Н, широкий синглет);, 7,307,50 (6Н, синглет) .

Пример 21. N-Cbz-0-Метилсульфошш-Ь-т фтортреонинамид.

3,36 г (13 ммоль) N-Cbz-L-jj-фтортреонинамида растворили в 13 мл безводного пиридина. При перемешивании в раствор при температуре менее 5°С по каплям добавили 1 ,-2 мл (15,3 ммоль) метансульфонилхпорида. (iecb непрерьшно перемешивали при это11 температуре в течение 2 ч. Затем реакционную смесь влили в i 20 м воды со льдом и перемешивали 30 мин Осазкденные кристаллы отделили фильтрованием с получением 3,79 г (83,7% целевого соединения.

ИК-спектр (КВг), : 3430, 3320, 1670, 1620, 1535, 1350, 1250, 1185, 1070, 1050, 970, 930, 820, 750, 695.

ЯМР (диметилсульфоксид-d р сГ,- ч. на млн: 3,16 (ЗН, синглет) 4,60 (1Н, двойной дуплет, J 9,5 Гц)j 4,70,(2Н, двойной дуплет, J 5-и 3,7 Гц); 4,9-5,2 (ЗН, мультиплет)j 7,35-7,50 (6Н,-мультиплет)i 7,557,80 (2Н, мультиплет)-.

Щ р и м е р 22. N-Cbz-0-Метилсульфонил-L-г-фтор-треонин(Ы-сульфо)-амид-тетра-н-бутил-аммониевая соль.

К раствору 8,84 мл 2-пиколина в 45 мл метиленхлорида при перемешивании, поддерживая температуру раствора менее , в условиях охлаждения ладом добавили хлорсульфоновую кислоту (2,99 мл). К полученному раствору добавили суспензию 3,79 г

590818

М-СЬг-о-метилсульфонил-Ь-1р-фтортреонинамида в 60 мл метиленхлорида и смесь кипятили с обратным холо- ; дильником 16 ч. Реакционную смесь с охладили и влили в 300 мл 0,5 М раствора фосфата натрия (рН 4,5). Водный слой отделили и к нему добавили. 5, 08 г тетра-н-бутиламмониевого кислого сульфата. Полученный

10 раствор экстрагировали двумя порциями по 74 мл метиленхлорида. Экстракты вьшаривали досуха при пониженном давлении с получением 5,65 (74%) целевого соединения в

5 виде пены.

ЯМР (димeтшIcyльфoкcид-d /) сЛ, ч на млн: 0,94 (12 Н, триплет, J ,2 Гц), 1,1-1,8 (16Н, мультиплет), 3,05-3,50 (11Н, мультиплет)J

0 4,50 (1Н, мультиплет), 4,52 (2Н, двойной дуплет, J 47,5 и 3,7 Гц)J 5,05-5,30 (ЗН, мультиплет)i 7,307,50 (6Н, синглет)i 9,96 (1Н, широкий синглет).

5 Пример 23. Тетра-н-бутштаммоний (3S, 4R)-(-)-3-СЬг-амино-4-фторметил-2-оксо-1-азетидинсульфонат.

Раствор 3,75 г (5,6 ммоль)N Cbz0 -С -метилсульфонил-Ь--у-1 1Тортреонин(Ы-сульфо)амида тетра-н-бутидаммония в 9 мл 1,2-дихлорэтана добавили к смеси, кипящей с обратным холодильником, 2,0 г карбоната калия,

5 7,2 мл воды и 58 мл 1,2-дихлорэтана, и кипятили с обратным хо лодильником 20 мин. Реакционную смесь охладили, и к ней добавили метиленхлорид. Органический слой

Q отделили и выпарили при пониженном давлении с получением маслообразного остатка. Остаток хроматографировали на промывной колонке с силикагелем с использованием в качестве

5 элюента смеси этилацетат-ацетон (4:1). Фракции, содержащие целевой продукт, отделили и концентрировали при пониженном давлении. Отделили кристаллический остаток и промыли

Q небольшим количеством этилацетата с получением 0,51 г (15,9%) целевого соединения.

П р и м е р 24. Калий (3S, 4R)-(-)-3-(Z)-2-(1-карбокси-1-цикло5 оксиимин о ) -ацетамид j-4-фторме тил-2-оксо-1-азетидинсульфонат.

Раствор 631 мг (1,1 ммоль) тет ра-н-бутил аммоний (3S, 4R)-(-)19 .

-3-СЬ2-амино-4-фторметил-2-оксоазетидин-1-сульфс)ната в .20 мл диметилформамида подвергали каталитическому восстановлению в присутствии 190 мг 10%-ного палладия на угле с получением диметилформамидного раствора (3S, 4К)-(-)-3-амино-4-фторметил-2-оксоазетидин-1-сульфокислоты. К раствору добавили 497 мг (1,1 ммоль) 2-(2-амино-4-тиазолил)-2-(1-дифенилметоксикарбонил-1-циклобутоксиимино)уксусной кислоты, 164 мг (1,2 ммоль) 1-гидроксибензотриазола (HOBt) и 227 мг (1,1 ммоль N,N -дициклогексилкарбодиимида (ДОС), смесь перемешивали при комнатной температуре 20 ч. Реакционную смесь вьшарили досуха при пониженном давлении. К остатку добавили метиленхлорид, нерастворимое вещество удалили фильтрованием. Раствор хроматографировали на промывной колонке с силикагелем с исиспользованием в качестве элюента смеси ацетон - метиленхлорид (3:74,5:5,5). Смесь охладили до -15° С и добавили к ней 12,6 мл трифторуксусной кислоты. Смесь перемешивали при ОС в течение 15 мин. К реакционной смеси добавили 50 мл этилацетата и 10 мл метанола, смесь концентрировали до объема 5 мл при пониженном давлении. К концентрату добавили 30 мл этилацетата и осажденное нерастворимое вещество отделили фильтрованием, суспендировали в 20 мл воды и растворили доведением рН раствора до 6 с помощью н. раствора гидроокиси калия. Раствор лиофилизовали, растворили в небольшом количестве воды и пропустили через колонку, заполненную смолой Diaion НР-20. Колонку злюировали водой. Фракции, содержащие целевой продукт, лиофилизовали с получением 180 мг (выход 33,2%) целевого соединения .

o(|f.-15,0 (, )..

ИК-спектр (КВг), см-: 1770, 1660, 1585, 1535, 1395, 1270, 1245, 1205, 1120, 1050.

ЯМР (диметилсульфоксид-d j) «,4. на млн: 1,6-2,5 (6Н, мультиплет)j 3,8-4,2 (1Н, мультиплет)4,3-2 (ЗН, мультиплет)J 6,80 (1Н, синглет); 7,22 (2Н, широкий синглет); 11,67 (1Н, дуплет, J 8 Гц).

Пример 25. Калий (3S, 4R)-(-)-3- C(Z)-2-(2-амино-4-тиазолил)9590820

-2-(1-карбокси-1-циклопентоксиимино)ацетамид -4-фторметил-2-оксо-1-азетидинсульфонат.

Следуя методике примера 24, с использованием 1,1 ммоль (3S, 4R) -(-)-3-амино-4-фторметш1-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты и 512 мг (1,1 ммоль) (г)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2-(1-дифенилметоксикарбонил,Q -1-(циклопентоксиимино)уксусной кислоты получили 170 мг (выход 30,6%) целевого соединения. . -10.4® (, Н О). ИК-спектр (КВг), см- : 1775, 1660, 5 1585, 1535, 1395, 1270, 1245, 1200, 1050.

ЯМР (диметилсульфоксид-d) сЛ. ч. на млн: 1,4-2,3 (8Н, мультиплет)J 3,8-4,2 (1Н, мультйплет)-, 4,3-5,2 Q (ЗН, мультиплет), 6,80 (1Н, синглет); 7,20 (2Н, широкий синглет); 12,1 (1Н, дуплет, J 8 Гц).

Пример 26. (3S,4R)-(-)-3-(г)-2-(2-Амино-4-тиазолш1)-2-(15 -карбокси-1 -метилпропоксшшино) ацетамидо -4-фторметил-2-оксо-1 -азетидинсульфонат калия.

Аналогично методике, описанной в примере 24, используя в качестве Q исходного соединения (г)-2-(2-ами.но-4-тиазолил)-2-(1-дифенилметоксикарбонил- 1-метилпропорксиимино)уксусную кислоту, получают 80 мг (выход 21,0%) целевого соединения

ЙК-спектр(КВг), см-- : 1770, 1660, 1580, 1595, 1395, 1270, 1245, 1050.

ЯМР (ДМСО-а сГ, ч, на млн: 0,88 (ЗН, t, Гц)-, 1,40 (3H,S)i 1,80

(2Н, q, J V Гц)-, 3,,25 (1Н, m)i 4,3 -v5,2 (3H,m), 6,80 (1Н, S),7,2 (2H,.BrS)i 11,7 (1Н, d, Гц).

Пример 27. (3S, 4R)-(-)-3- (г)-2-(2-Амино-4-тиазолил)-2-(1-карбокси-1-циклопропоксиимино)ацетамидо 2-4-фторметш1-2-оксо-1-азетидинсульфоксиал кксло-га.

Используя в качестве исходного соединения (Е)-2-(2-амино-4-тиазолш1)-2-(1-трет-бутоксикарбонш1-1-цикдопропоксиимино)-уксусную кислоту, проводят процесс таким же образом, как в примере 24, путем кристаллизации нерастворимого этилацетата из смеси 95%-ного этанола и метиленхлорида, взятых в соотношении 1:2, и получают 390 мг (выход 36,0%) целевого соединения. Температура плавления 163-195°С -27,0 (, Н,0), Ж-спектр (КВг), 1750, 1670, 1630, 1570, 1250, 1240, 1200 1050. ЯМР (дасо-df,) сГ, ч. на млн: 1,3 -1,5 (4Н, т); 3,7 4,1 (1Н.,га 4,3-5,1 (ЗН,т), 7,1 (1H.S)- 9,45 (1Н, d, Гц. Найдено,%: С 34,25| Н 2,98-, N 15,29i S 14,30. . : -C,jH,FN,-OgS2. Рассчитано, %: С 34,59; Н 3,13j N 15,51; S 14,21. Соединения формулы (l) или их фармацевтиче.ски приемлемые соли мо гут быть использованы для профилак тики или лечения бактериальных инфекций. Предлагаемые соединения могут применяться в чистом виде либо в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носите лем орально или парентерально. Для таблеток и капсул обычно при меняют гуммиарабик, желатин, сорбитол, трагакант, поливинил пирролидон, лактозу, сукрозу, пшеничный крахмал, фосфат кальция, глицин сте арат магния, тальк, полиэтиленгли,.коль, окись кремния, лаурилсульфат натрия и так-далее. Для жидких препаратов обычно применяют сироп сорбитола, метилцеллюлозу, глюкозу, сироп сукрозы, желатин, гидроксизтилцеллюлозу, карбоксиметйлцеллюлозу, гель стеара та алюминия, съедобные масла, леци тин, сорбитан моноолеат, гуммиараби миндальное масло, кокосовое масло, масляные сложные зфиры, пропиленгли коль, этиловый спирт, метил парагидроксибензоат, пропионовую кислот и сорбиновую кислоту. Суппозитории могут содержать обычные суппозиторные. основы, такие как масло какао и глицериды. Антибактериальная композиция по изобретению может применяться орал но в различных формах, таких как капсулы,таблетки, гранулы, жидкие препараты, суспензии, эмульсии, сиропы или эликсиры, а также парен терально, например в виде инъекций суппозиториев и внешних или локаль ных агентов, таких как масляные ма 311,крЕг-м, примочки, покрывающие агенты, порошки и капли. Содержание соединения формулы (I) или его соли в КОМПОЗИ1ЩИ составляет 0,199 вес.%. Доза соединения формулы (I) или его соли может варьироваться в зависимо-ти от состояния пациента, типа контролируемых бактерий и так далее. Средняя разовая доза составляет 50; 100; 250 или 500 мг и, как установлено, эффективна при лечении инфекций, вызванных многими патогенными бактериями. Дневная доза обычно составляет 1-1000 мг и более. Антибактериальная композицияэффективна при леченииИ профилактике таких бактериальных инфекций, как гематосепсис, бронхит, пневмония, легочный абсцесс, перитонит, пиелонефрит, цистит, уретрит, холецистит, инфекции в матке (например,эндометрит и миометрит), вторичные инфекции после язв, ожогов и хирургических операций, который вызваны гранположительными бактериями, такими как Е. CoEi, KCebsieKCa, Serratia, Enterobacter, Sagmonegfa, Pseudoliionas и Proteus. В таблице представлены минимальные ингибирующие концентрации некоторых активных соединений по изобретению (соединения А-Р). В. таблице условно обозначены следующие соединения:калий (3S, 4R)-(-)-3-(Z)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксиимииоацетамидо3-4-фторметил-2-оксо 1-азетидинсульфонат (А); калий (3S, 4R)-(-)-3-(Z)-2-(2-амино-4-тиа золил)-2-э то ксииминоацетамидо3-4-фторметил-2-оксо-1-азетидинсульфонат (В); калий (3S, 4R)-(-)-3-(Z)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2-карбоксиметоксииминоацетамидо }-4-фторметил-2-аксо-1-айетидинсульфонат (C)j . калий (3S, 4R)-(-)-3-(Z)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2-(1 -карбокси-1 -метилэтоксиимино)ацетамидо -5-фторметил-2-оксо-1-азетидинсульфонат(D); калий (3S, 4R)-(-)-3-C(Z)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2-бензилоксииминоацетамидо -4-фторметид-2-оксо-1-азетидинсульфонат (Е); калий (3S, 4R)-(-)-3-(Z)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2-(1-карбоксил-1-циклобутоксиимино)-ацетамидоJ-4-фторметил-2-оксо-1-азетидинсульфонат (F) i

23

калий (3S, 4R)-(-)-3-C(Z)-(2-амино-4-тиазолил)-2-(1-карбокси-1-циклопентоксиимино)ацетамидоJ-4-фторметил-2-оксо-1-аз етидинсульФат (G)}

.калий (3S, 4R)-(-)-3-(Z)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2-н-пропоксииминоацетамидо -4-фторметил-2-оксо-1-азетидинсульфонат (Н) -,

калий. (3S, 4R)-(-)-3-(Z)-(2-амино-4-тиазолил)-2-изопропоксиими ноацётамидо 3-4-фторметил-2-оксо-1-азетидинсульфонат ( I)J

калий (3S, 4R)-(--)-3-(Z)-2-амино-4-тиазолш11-2-(-пропенилокси имино)ацетамидоЗ-4-фторметил-2-оксо -1-азетидинсульфонат (J)j

-калий (3S, 4R)-(-r)(Z)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2-(2-пропинилоксиимино.) ацетамидо )-4-фторметш1-2-ОКСО-1-азетидинсульфонат (К);

калий. (3S, 4R)-(-)-3-t(Z)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2-цианометоксииминоацетамидо -4-фторметил-2-оксо-1-азетидинсульфонат (L);

калий (3S, 4R)-(-)-3-C(Z)-2-(2-амино-4-тиазолш1)-2-циклопентилАнтибактериальнаяИспытуемые бактерии

ABCDЕрТс1 Escherichia NIHJ rO,05 0,05 0,2 K8ebsieC a pneumoniae D-11 0,05 U,05 0,2 Serratia marcescens IAM-1223 0,1 0,05 0,1 Interobacter aerogenes lAM-12348 0,1 0,1 SagmoneBKa paratyphi A-1015 0,05 0,05 0,05 Pseudomonas aeru 25 25 25 ginosa D-15 Pseudomonas aeru- ginosa A-9930 25 25 25 Aeinetobacter IAM-12087 12,5 25 25

1959082 4

оксииминоацетамидо -4-фторметил-2- -оксо-1-азе,тидинсульфонат (М),

калий (3S, 4R)-(-)-3-(Z)-2-(2/ -(2-амино- 4-тиазолил)-2-феноксиими 5 ноацетамидо }-4-фтopмeтшI-2-oкco-1-aзeтидинcyльфoнaт CN)

калий (3S, 4R)-(-)-3-C(Z)-2-(2-амино-4-тиазолш1)-2-(1-карбокси-1-метилщ)опоксиимино)ацетамидо -410 -фторметил-2-оксо-1-азетидинсульфонат (О) -,

(3S, 4R)-(-)-(Z)-2-(2-aMHHO-4гтиазолил)-2-(1-карбокси-1-циклопропоксиимино)ацетамидо -4-фторме15 тил-2-оксо-1-азетидинсульфоновая кислота.

В качестве контрольного известного соединения использовали азтреонам: 20О

С-,-CNHv.vCHj

N

al

II

N СН,

I

iH,N

е

0-с-соон

о

SOj t . снз ток 10

Н активность соединений, число клеСРи /мл питательного агара :0,05 0,2 0,05 0,05 0,05 :0,05 ,05, 0,05 1,56 0,05 0,78 :0,05 :Q,05 0,05 0,1 6,25 0,05 0,1 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 12,5 256,25 6,25 25 6,25 7251,56 1,56 25 25 725 25 25 25 Proteus vu garis 0,1 rO,05 0,1 A-9438 I Proteus mirabi is 0,05 ;0,05 0,05 A-9554 Proteus morganii 6,25 12,5. 6,25 A-9553 ABcaJigenes faeca ic ATCC-8750 12,5 12,5 725 Staptiyfocbccus 25 25 25 aureus 209-P StaphyJococcus epiderraidis 25 6,25 25 IAM-12012 Sarcina utea 6,25 1,56 725 PCI-1001 BaciBSus subtigis 25 6,25 25 PCI-219

Escherichia

cogi NIHJ XU,05 0,05 0,05

KEebsieefa

pneumoniae

D-11 ,0,1 -0,1

Serratia marcescans IAM-1223 -CO,05 0,05 0,1

Interobacter aerogenes :

IA I-12348 0,2 -0,1

Продолжение таблицы

0,1 rO,05 0,2 0,05 0,05 40,05

0,05 0,05 0,05

0,2 0,1 0,39 0,05 0,05 0,05

6,25 0,2 1,56 1,56 :0,05 0,1 /0,05 0,05 .0,05 0,05 6,25 ,05 .0,05 0,1 12,5 252512,5 1,56 25 25 725 25 25 25 6,25 25 25 6,25 25 1,56 12,5 0,39 25 12,3 1,56 25 3,13 25 12,5 6,25

27119590828

--Продолжение таблицы