R - С,-С4 алкил, аллил, бензил, карбокси-С,,-Сз-алкил, низший алкоксикарбонил-С,, алкил, нитробензилоксикар- бонил-С,,-С3-алкил;
4)группа общей формулы
fVCH-СОТШI
RIS
де R16 гидроксил, сульфо, карбоксил или защищенный карбоксил,
5)группа общей формулы
R,g-CH2CONHде R,. циано, триэтилсилилметил, тиенил или тетразолил,
6)группа общей формулы
R« xJ
Л J-CH2C0NH-tMU
Re sx
lM-CH-C0NH 6 P-OC2H5 OC2H5
де Re - амино- или защищенная аминогруппа, R - I) группа формулы
-COQg,
де Q5 - С,-С4-алкокси, нитробензил- окси, гидроксил, С -С -алк- оксикарбонил-С,-Сд-алкокеи, 2) группа общей формулы
я
с-(снг)п-к
ч
при пЮ, Rg и RJ - одинаковые или различные, каждый водород или низший алкил; R - водород, С -С -алкил, гало - ген, циано, гидроксил, кар- бамоилокси, С -С -алкил- сульфонилокси, гидроксисуль- фонилокси, амино, азидо,
С -С4 алкоксикарбонил, С,-С4-алкилтиопиридино, С С алкилкарбонилокси, га- ло-С,-С -алкилкарбонилокси, С -С -алкил-З-тетразолил- тио, бензоилокси, С ,,-С -алкил карбонил амино, бензоил- амино, трифторацетамидо, С -С .- ал кил сульфо нил- С, -С,,- алкоксикарбониламино п-нит- робензилоксикарбониламино или группа формулы
-oco-x -q ,
де X -Q - группы,
а) ТГ- (водород или заме- -ff щенная группа)
О- низший алкил,.
U-N
i С
r«V
СН3
в)
д
при , RЈ и RJ - водород, R +- фенил, 3) группа формулы
-CON
аз ъ
где Q3 и Q - или оба водород, или
Q3 - водород, a Q4 - С,-С4 алкил, С -С -алкокси, фенил, защищенный карбокси, С,-С -алкил, карбокси-С -С4- алкил или сульфо;
4)С -С -алкилкарбонил;
5)стирил
6)п-галогенофенил,
или vsx. солей щелочных металлов, или сложных эфиров, отличающий- с я тем,что соединение общей формулы
H2N
О
/-к-$о3н
где R имеет указанные значения, подвергают ацилированию с последующим удалением, в случае необходимости, карбокси- или аминозащитных групп, и выделением целевого продукта в свободном виде, или в виде солей щелочного металла, или сложных эЛиров.
Способ заключается в том, что соединение структурных химических формул подвергают ацилированию с последующем удалением, в случае необходимости, карбокси- или аминозащитных групп и выделением целевого продукта в свободном виде, или сложных эфиров.
Изобретение относится к получению новых производных 1-сульфо-2-оксо- азетидина или их солей щелочных металлов, или сложных эфиров, обладающих антимикробной и -лактамаза- ингибиторной активностями.
Целью изобретения является создание на основе известных методов способа получения новых соединений 2- оксоазетидинового ряда, обладающих ценными фармакологическими свойствами при низкой токсичности.
|
Пример 1, (1) К раствору
278 мг метилового эфира цис-3-бен- зилоксикарбоксамидо-2-оксоазетидин- 4-карбоновой кислоты в 2,8 мл N,N - диметилформамида добавляли 320 мг комплекса пиридин - серный ангидрид, затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней Далее к реакционной смеси добавляли 120 мг комплекса пиридин - серный ангидрид, после чего перемешивание продолжали еще в течение 1 Дня. К реакционной смеси добавляли 50 мл эфира, полученные в результате порошкообразные твердые вещества собирали фильтрацией и промывали эфиром. Порошкообразный продукт растворяли в 5 мл воды и раствор пропускали через колонку со смолой Доуэкс 50 W (Na-форма). Лиофилизат эффлюента (вытекающего потока) растворяли в небольшом объеме воды, после чего подвергали хроматографической очистке на колонке с Амберлитом ХАД-П, В результате лиофилизации очищенного таким образом продукта получали цис- З-бензилоксикарбоксамидо-4-метокси- карбонил-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия.
Вычислено, %: С 39,19; Н 3,79; N 7,03
0
5
0
5
0
5
0
Cl3Hl3N2NaO,
нгЯ
Найдено, %: С 39,04; Н 3,99; N 7,26
(2) К раствору 190 мг моногидрата цис-З-бензилоксикарбоксамидо-4- метоксикарбонил-2-оксоаэетидин-1- сульфоната натрия в 10 мл воды добавляли 190 мг 10%-ного палладия на угле, после чего проводили каталитическое восстановление в течение 1 ч при температуре окружающей среды и нормальном давлении. Реакционную смесь пропускали через слой цеолита для того, чтобы отфильтровать катализатор. Фильтрат лиофилизировали, получая цис-3-амино-4-метоксикарбонил-2- оксоазетидин-1-сульфонат натрия.
Вычислено, %: С 21,98; Н 3,68; N 10,25
C5HTN2Na06-l,5H20
Найдено, %: С 22,10; Н 3,69; N 10,48
(3) В смеси 20 мл воды и 20 мл тетрагидрофурана растворяли 950 мг цис-З-бензилоксикарбоксамидо-4-мет- оксикарбонил-2-оксоазетидин-1-суль- фоната натрия, полученного на стадии (1), после чего добавляли 950 мг 10%-ного палладия на угле. Полученную смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 1 ч после чего катализатор отфильтровывали и промывали 40 мл смеси вода - тетрагидрофуран (1:1). Фильтрат и промывные жидкости объединяли, при охлаждении льдом и перемешивании добавляли 504 мг кислого карбоната натрия и 1,55 г 2-(2-хлор- ацетакидо-4-тиазолил)-(Z)-2-(1-метил-1)-п-нитробензилоксикарбонил (этилоксиимино)ацетилхлорида-НС1. Смесь перемешивали при охлаждении льдом в течение 40 мин и затем концентрировали при пониженном давлении Остаток хроматографировали на колонке с Амберлитом ХАД-11 и лиофилизиро вали с образованием цис-3-(2-)-(2- хлорацетамидо-4-тиазолил(-2-)1-метил- 1-(п-нитробензилоксикарбонил) этилоксиимино(ацетамидо)-4-метокси- карбонил-2-оксоазетидин-1-сульфона- та натрия(син-изомер в виде бесцветного порошка).
Вычислено, %: С 36,01; Н 3,68; N 10,96
CgjH- ClN NaO S2-ЗН20 Найдено, %: С 36,09; Н 3,36; N 11,06
(4) В 30 мл воды растворяли 1,158 г цис-3-(2-)2-хлорацетамидо-4- тиазолил(-2-)1-метил-1-(п-нитробен- зилоксикарбонил)этилоксиимино (ацет- амидо)-4-метоксикарбонил-2-оксоазе- тидин-1-сульфоната натрия (син-изомер) , при охлаждении льдом и при перемешивании добавляли 241 мг моно- метилдитиокарбамата натрия. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего добавляли еще 241 мг монометилдитиокар-. бамата натрия. Смесь дополнительно перемешивали в течение 1 ч. Затем реакционную смесь промывали эфиром и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонке с Амберлитом ХАД-И и лиофи- лизировали с образованием цис-3-(2-) 2-амино-4-тиазолил(-2-)1-метил-1-(п- нитробензилоксикарбонил)этилоксиимино (ацетамидо)-4-метоксикарбонил- 2- оксоазетидин-1-сульфоната натрия (син-изомер) в виде бесцветного порошка .
Вычислено, %: С 37,01; Н 3,84; S 12,33
C H2lN6Na012S2-2,5H30 Найдено, %: С 36,99; Н 3,87; S 12,34
(5) В смеси 25 мл воды и 25 мл тетрагидрофурана растворяли 500 мг цис-3-(2-)2-амино-4-тиазолил(-2-)1- метил-1-(п-нитробензилоксикарбонил) этилоксиимино(ацетамидо)-4-метокси- карбонил-2-оксоазетидин-1-сульфоната натрия (син-изомер),после чего добавляли 500мг 10%-но го палладия на угле.
Полученную смесь -перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 1 ч. После добавления 25 мл водного раствора кислого карбоната натрия (62 мг) катализатор отфильтровывали и фильтрат промывали этилацетатом и концентрировали при пониженном давлении. Остаток
хроматографировали на колонке с Амберлитом ХАД-11 и лиофилизировали с образованием динатриевой соли цис-3- (2-)2-амино-4-тиазолил(-2-)1-метил- 1-карбоксиэтилоксиимино(ацетамидо)5 4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1- сульфокислоты (син-изомер).
Вычислено, %: С 28,24; Н 3,89; N 11,76
смН,,01в82.4НгО
Найдено, %: С 28,26; Н 3,68;
N 11,62
(6) В 4 мл холодной воды растворяли 85 мг динатриевой соли цис-3- (2-)2-амино-4-тиазолил(-2-)1-метил5 1-карбоксиэтилоксиимино(ацетамидо)- 4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1- сульфокислоты (син-изомер) и раствор хроматографировали на колонке с До- уэксом 50 W (Н-форма) (10 мл), при0 чем элюирование проводили водой. Фракции, поглощающие в УФ-области, объединяли и концентрировали при пониженном давлении, а остаток хроматографировали на колонке с Сефадек5 сом LH-20 и лиофилизировали с образованием цис-3-(2-)2-амино-4-тиазо- лил(-2-)1-метил-1-карбоксиэтилоксиимино (ацетамидо)-4-метоксикарбонил- 2-оксоазетидин-1-сульфокислоты (син0 изомер) в виде бесцветного порошка.
Вычислено, %: С 32,28; Н 4,18; N 13,45
C,4H,7N50,0 Sz- 2,3H20 Найдено, %: С 32,38; Н 4,11;
5 N 13,20
Пример2. (1) Таким же образом, как в примере 1 (1) и (3), получали цис-3-(2-)2-хлорацетамидо-4- тиазолил(-2-метоксииминоацетамидо)0 4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1- сульфонат натрия (син-изомер).
(2) При охлаждении льдом и перемешивании 23,85 мг монометилдитиокар- бамата натрия добавляли к 2 мл водного раствора, содержащего 85 мг натрий цис-3-(2-)2-хлорацетамидо-4-тиа- золил(-2-метоксииминоацетамидо)-4- метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1сульфоната (сип-изомер), Перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 40 мин и добавляли 7 мг натрий монометилдитиокарбамата. Перемешивание продолжали еще в течение 30 мин. Затем реакционную смесь фильтровали и фильтрат промывали эфиром. Водный слой очищали хроматограф рованием на колонке с Амберлитом ХАД-11 и затем лиофилизировали с образованием натрий цис-3-(2-амино-4- тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо-4- метоксикарбонил-2-оксоазетидин- - сульфоната (син-изомер).
(3) В 3 мл воды растворили 300 мг лиофилизованного натрий цис-3-2-(2- аминр-4-тиазолил)-2-метоксиимино- ацетамидо-4-метоксикарбонил-2-оксо- аэетидин-1-сульфонат (син-изомер), полученного на стадии (2) и смесь перемешивали до появления помутнения с получением кристаллов. Смесь отстаивали на холоде в течение ночи и после добавления 10 мл этанола, смесь дополнительно охлаждали в течение 3 ч. Полученный кристаллический осадок извлекали фильтрованием и высушивали с получением 241 мг моногидрата вышеуказанного соединения в виде бесцветных кристаллов с т.пл. 235-245°С (разложение).
Вычислено, %: С 29,53; Н 3,15; N 15,66
C 4H1zN5NaOeS2-HaO
Найдено, Z: С 29,48; Н 3,13; N 15,54
ПримерЗ. (1) Таким же образом, как в примере 1 (I) и (3), получают натрий цис- 4-ацетоксиметил-3- (2-)2-хлорацетамидо-4-тиазолил(-2- метоксииминоацетамидо)-2-оксоазети- дин-1-сульфонат (син-изомер)
(2) При охлаждении льдом и перемешивании 41 мг натрий монометилди- тиокарбамата добавляли к 4 мл водного раствора, содержащего 150 мг натрий цис-4-ацетоксиметил-З-(2-)2- хлорацетамидо-4-тиазолил(-2-меток- - сииминоацетамидо)-2-оксоазетидин-1- сульфоната (син-изомер).Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и добавляли 10 мг натрий монометилдитиокарбамата. Перемешивание продолжали еще в течение 30 мин и реакционную смесь фильтро- вали. Затем фильтрат промывали эфиром и водный слой очищали на хроматогра- фической колонке с Амберлитом ХАД-11
и затем лиофилизировяли г образованием натрий цис-4-ацетоксиг етил-3-(2-) 2-амино-4-тиазолил(-2-метоксиимино- ацетамидо)-2-оксоазетидин-1-сульфоната (син-изомер).
П р и м е р 4. Согласно способу ацилировання, описанному в примере I (3), получали натрий цис-3-бензил- оксикарбоксамидо-4-(1-метил-5-тетра- золилтиометил)-2-оксоазетидин-1 - сульфонат.
ПримерЗ. (1) Таким же образом, как в примере 1 (1) и (3), получают цис-3-(2-)2-хлорацетамидо-4- тиазолил(-2-метоксииминоацетамидо)- 4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1 - сульфонат натрия (анти-изомер).
(2) При охлаждении льдом и перемешивании 21 мг монометилдитиокарбамата натрия добавляли к 2 мл водного раствора, содержащего 85 мг натрий цис-3-(2-)2-хлорацетамидо-4-тиа- золил(-2-метоксииминоацетамидо)-4- метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1- сульфоната (анти-изомер). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и добавляли еще 7 мг монометилдитиокарбамата натрия. Перемешивание продолжали в течение 1 ч, реакционную смесь фильтровали и фильтрат промывали эфиром. Водный слой очищали хроматографированием на колонке с Амберлитом ХАД-11 и лиофилизировали с образованием цис-3- (2-)2-амино-4-тиазолил(-2-метокси- иминоацетамидо)-4-метоксикарбонил- 2-оксоазетидин-1-сульфоната натрия (анти-изомер).
Примерб. По способу, описанному в примере 1 (1) и (3), получали цис-4-метоксикарбонил-З-фенил- ацетамидо-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия.
Пример. Таким же образом, как в примере 1 (1) и (3), получали цис-4-ацетамидометил-З-фенилацетами- ДО-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия.
Примерв. (1) Таким же образом, как в примере 1 (1) и (3), получали цис-3-(2-)2-хлорацетамидо- 4-тиазолил( -2-этоксииминоацетамидо)- 4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин- - сульфонат натрия (син-изомер).
(2) К-раствору 110 мг цис-3-(2-) 2-хлорацетамидо-4-тиазолил(-2-эток- сииминоацетамидо)-4-метоксикарбо- нил-2- оксоазетидин-1-сульфоната натрия (син-изомер) в 8 мл воды добавляли при охлаждении льдом 30 мг мо- нометилдитиокарбамата натрия. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем добавляли еще 10 мг монометил- дитиокарбамата натрия. После перемешивания смеси в течение 1 ч полученную в результате реакционную смесь подвергали фильтрации и фильтрат промывали эфиром. Воднь й слой очищали на хроматографической колонке с Ам- берлитом ХАД-11 и затем лиофилизиро- вали с образованием цис-3-(2-)2-ами- но-4-тиазолил(-2-этоксииминоацетами- до)-4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин- 1-сульфоната натрия (син-изомер). Вычислено, %: С 30,06; Н 3,78; N 14,61
CwHwNffNaOeS2.2H20 Найдено, %: С 30,33; Н 3,53; N 14,76
П р и м е р 9. Тем же способом, что и в примере 1 (1) и (3), получа- ли цис-3-(2-)2-хлорацетамидо-4-тиа золил(-2-)п-пропоксиимино(ацетамидо) 4 метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1- сульфонат натрия (син-изомер).
(2) Тем же способом, что и в при- мере 8 (2), получали цис-3- (2-)2- амино-5-тиазолил(-2-)п-пропоксиими но(ацетамидо)-4-метоксикарбонил-2- оксазетидин-1-сульфонат натрия (син- изомер) .
Вычислено, %: С 31,64; Н 4,09; N 14,19
CwHie N5Na06S2 2H O Найдено, %: С 31,70; Н 3,81; N 14,43
Пример 10. (1) Тем же способом, что и в примере 1 (1) и (3), получали цис-3-(2-)2-хлорацетамидо- 4-тиазолил(-2-изопропоксииминоацет- амидо)-4-метоксикарбонил-2-оксоазе- тидин-1-сульфонат натрия (син-изомер
(2) Тем же способом, что и в примере 8 (2), получали цис-2-(2-)-2- амино-5-тиазолил(-2 изопропоксиими- ноацетамидо)-4-метоксикарбонил-2- оксоазетидин-1-сульфонат натрия (син-изомер).
Вычислено, %: С 31,64; Н 4,09; N 14,19
CttHttN5NaOS2 2Hap
Найдено, %: С 31,92; Н 3,85; N 14,37
Пример 11. (1) Тем же способом, что и в примере 1 (1) и (3),
Q 5 0
5
0
0
5
Q
5
5
получали цис-3-(2-)2-хлорацетамид 6- 4-тиачолил(-2-)п-бутоксиимино(ацет- амидо)-4-метоксинарбонил-2-оксоазе- тидин-1-сульфонат натрия (син-изомер).
(2) Тем же способом, ч го в примере 8 (2), получали цис-3-(2-)2-ами- но-4-тиазолил(-2-)п-бутоксиимино (ацетамидо)-4-метоксикарбонил-2-ок- соазетидин- 1-сульфона1 натрия(син- изомер) ,
Вычислено, %: С 33,13; Н 4,37; N 13,80
С ,4 Н (4 N6 NaOs S2 2Н20
Найдено, %: С 33,01; Н 4,10; N 13,85
Пример 12. (1) Тем же способом, что в примере 1 (1) и (3), получали цис-3-(2-)2-хлорацетамидо-4- тиазолил(-2-бензилоксииминоацетами- до)-4-метоксикарбонил-2-оксоазети- дин-1-сульфонат натрия (син-изомер).
(2) Тем же способом, что в примере 8 (2), получают цис-3-(2-)2- хлорацетамидо-4-тиазолил(-2-бензшг оксииминоацетамидо)-4-метоксикарбо- нил-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (син-изомер).
(2) Тем же способом, что в примере 8 (2), получают цис-3-(2-) но-5-тиазолил(-2-бензилоксиимино- ацетамидо)-4-метоксикарбонил-2-оксо- азетидин-1-сульфонат натрия (син- изомер) .
Вычислено, %: С 37,70; Н 3,72; N 12,93
Сп Н,ь N5NaOgS2- 2H40
Найдено, %: С 37,26; Н 3,37; N 12,93
Прим ер 13. (1) Тем же способом, что в примере 1 (1) и (3), получали цис-3-(2-)5-хлор-2-хлорацет- амидо-4-тиазолил(-2-метоксииминоаце - амидо)-4-метоксикарбонил-2-оксоазе- тидин-1-сульфонат натрия (син-иэо- мер).
(2) Тем же способом, что в примере 8 (2), получали цис-3-(2-)2-ами- но-5-хлор-4-тиазолил(-2-метоксиими- ноацетамидо)-4-метоксикарбонил-2-ок- соазетйдин-1-сульфонат натрия (син- изомер) .
Вычислено, %: С 26,43; Н 3,02; N 14,01
С,« НЧ4 ClNsNaOgSj H-jO
Найдено, %: С 26,11; Н 3,15; N 14,13
Пример 14. (1) Тем же способом, что в примере 10 (1) и (3), получали цис-3-(2-)2-хлорацетамидо-4- тиазолил(-2-метоксииминоацетамидо)- 4-(п бутоксикарбонил)-2-оксоазети- дин-1-сульфонат натрия (син-изомер).
(2) Тем же способом, что в примере 8 (2), получали цис-3-(2-)2-ами- но-4-тиазолил( -2-метоксииминоацетами до)-4-(п-бутоксикарбонил)-2-оксо- азетидин-1-сульфонат натрия (син-изомер) .
Вычислено, %: С 34,35; Н 4,11; N 14,30
См Н,,, N5NaOgS,-HeO
Найдено, %: С 34,51; Н 4,07; N 14,42
Пример 15. (1) Таким же способом, как в примере 1 (1) и (3), получали транс-3-(2-)2-хлорацетами- до-4-тиазолил(-2-метоксииминоацетами до)-4-метоксикарбонил-2-оксоаэети- дин-1-сульфонат натрия (син-изомер).
(2) В 2 мл воды растворяли 50 мг транс-3-(2-)2-хлорацетамидо-4-тиазо- лил(-2-метоксииминоацетамидо)-4-мет- оксикарбонил-2-оксоазетидин-1-суль- фоната натрия (син-изомер), полученного на стадии (1), после чего до- бавляли 15 мг монометилдитиокарбама- та натрия при охлаждении смесью воды со льдом и при перемешивании. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и после добавления 15 мг монометил- дитиокарбамата натрия смесь перемешивали еще в течение 30 мин. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат промывали эфиром. Водный слой хрома- тографировали на колонке с Амберли- том ХАД-11 и лиофилизировали с образованием транс-3-(2-)2-амино-4-тиа- золил(-2-метоксииминоацетамидо)-4- метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1- сульфаната натрия (син-изомер).
Пример 16. (1) Таким же образом, как в примере 1 (1) и (3), получали цис-3-(2-)2-хлорацетамидо-. 4-тиазолил(ацетамидо)-4-метоксикар- бонил-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия.
(2) Тем же способом, что описан в примере 8 (2), получали цис-3-(2-) 2-амино-4-тиазолил(ацетамидо)-4-мет- оксикарбонил-2-оксоазетидино-1- сульфонат натрия 0
Вычислено, %: С 29,70; Н 3,24; N 13,85
|0
15
20
25 30 „ 40 5
е
С„ Н, N4Na07S7- 2H50
0
у Ч 1 - - д . . - f - . t
Найдено, %: С 2-9,98; Н 3,49; N 13,53
Пример 17. Таким же образом, как в примере 1 (1) и (3), получали цис-3-(Д-2-)4-(н-бутил)-2,3-диоксо- 1-пиперазинкарбоксамидо(-2-фенилацетамидо) -4-метоксикарбонил-2-оксоазе- тидин-1-сульфонат натрия.
Пример 18. Тем же способом, что в примере 1 (1) и (3), получали цис-3-(Д-2-)4-(н-бутил)-2,3-диоксо- 1-пиперазинкарбоксамидо -2-(2-тие- нил)ацетамидо -4-матоксикарбонил-2- оксоазатидин-1-сульфонат натрия.
Пример 19. Тем же способом, что в примере 1 (1) и (3), получали цис-3-(Д-2-)4-(н-октил)-2,3-диоксо- 1-пиперазинкарбоксамидо -2-(-2-тие- нил)ацетамидо -4-метоксикарбонил-2- оксоазетидин-1-сульфонат натрия.
П р и .м е р 20. Таким же способом, как в примере 1 (1) и (3), получали
транс-3-(Д-2-)4-(н-октил)-2,3-диок- со-1-пипераэинкарбоксамидо Ј-2-(2-ти- енил)ацетамидо -4-метоксикарбонил-2- оксоазетидин-1-сульфонат натрия.
Пример 21. (1) Таким же способом, как в примере 1 (1) и (3), получали цис-4-ацетамидометил-3-(2-) 2-хлорацетамидо-4-тиазолил(-2-меток- сииминоацетамидо)-2- оксоазетидин-1 - сульфонат натрия (син-изомер).
(2) Тем же способом, что в примере 8 (2), получали цис-4-ацетамидо- метил-3-(2-)2-амино-4-тиазолил(-2- метоксииминоацетамидо)-2-оксоазети- дин-1-сульфонат натрия (син-изомер).
Вычислено, %: С 30,13; Н 4,00; N 17,56
C 1HJ5N6Na07S4-2K50
Найдено, %: С 30,43; Н 4,12; N 17,34
Пример 22. (1) Тем же способом, что описан в примере 1 (2) и (3), получали цис-4-бензамидометил- 3-(2-)2-хлорацетамидо-4-тиазолил(-2- метоксииминоацетамидо)-2-оксоазети- дин-1-сульфонат натрия (син-изомер).
(2) Тем же способом, что в примере 8 (2), получали цис-3-(2-)-2-ами- но-4-тиазолил(-2-метоксииминоацетами- до)-4-бензамидометил-2-оксоазетидин- 1-сульфонат натрия (син-изомер).
Вычислено, %: С 37,78; Н 3,92; N 15,55
CH7H rN6Na07S z- 2HaO
Найдено, %: С 37,51; Н 3,73; N 15,67
Пример 23. (1) Тем же способом, что в примере 1 (1) и (3), полу чали цис-3-(2-)2-хлорацетамидо-4- тиазолил/-)-2-метоксииминоацетами- до/-4-(2-)2-хлорацетамидо-4-тиазолил (г)-2-метоксииминоацетоксиметил 1-2- оксоазетидин-1-сульфонат натрия.
(2) К раствору 221 мг цис-3-(2-) 2-хлорацетамидо-4-тиазолил/-)-2- метоксииминоацетамидо f-4-(2-)2-хлор- ацетамидо-4-тиазолил /-(Е)-2-метокси- иминоацетоксиметил j-2-оксоазетидин- 1-сулъфоната натрия в 10 мл воды добавляли при охлаждении льдом .85 мг монометилдитиокарбамата натрия при перемешивании. Смесь перемешивали пр комнатной температуре в течение 1ч, после чего добавляли 40 мг монометилдитиокарбамата натрия. Смесь перемешивали при комнатной температуре еще в течение 1 ч. Реакционную смесь промывали этилацетатом и эфиром в указанном порядке и после чего смесь концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали на хромато- графической колонке с Амберлитом ХАД-11, получая цис-3-(2-)2-амино-4- тиазолил-(г)-2-метоксииминоацетамидо
(-4-(2-)2-амино-4-тиазолил)-(г)-2- метоксииминоацетоксиметил)-2-оксоазе тидин-1-сульфонат натрия.
Вычислено, %: С 30,09; Н 3,63;, N 17,55
C,6H 7NgNa09S3 3H40
Найдено, %: С 30,18; Н 3,51; N 17,68
П р и м е р 24. (1) В 20 мл мети- ленхлорида растворили 708 мг 1-метил Ш-те тр аз ол-5-илтиоук сусной киелоты. При охлаждении льдом добавили 805 мг тионилхлорида и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1ч. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растворили в 10 мл метиленхло- рида.
В смеси 50 мл тетрагидрофурана, 50 мл метиленхлорида и 0,5 мл пиридина растворили 1 г цис-3-(п-нитро- бензилоксикарбоксамидо)-4-гидрокси- метил-2-оксоазетидина. Затем при ком натной температуре по каплям добавили хлорид кислоты, полученный выше. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч и экстрагиро
N
N
тем
вали смесью этилацетат - теграгидро- фуран (3:1), Экстракт промывали 3 н. соляной кислотой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (силикагель 140 г, элюент:этилацетат и затем смесь этилацетат - метанол (8:1) и затем (4:1))с получением 1,52 г цис-3-(п-нитробензилоксикарб- оксамидо)-4-( 1-метил-1Н-тетраэол-5- ил)тиоацетоксиметил-2-оксоазетидина. Этот продукт сульфировали по способу примера 1 (1) с получением цис-3- (п-нитробензилоксикарбоксамидо)-4- (1-метил-1Н-тетразол-5-ил)тиоацеток- симетил-2-оксоазетидин-1-сульфоната натрия.
Вычислено, %: С 33,63; Н 3,17; 17,16
C 6H46N7NaO«,Sfi.H40
Найдено, %: С 33,42; Н 3,05; 17,17
(2) В смеси 20 мл тетрагидрофура- |на и 20 мл воды растворили 1,02 г натрий цис-3-(п-нитробензилоксикарб- оксамидо)-4-(1-метил-1Н-тетразол-5- ил)тиоацетоксиметил-2-оксоазетидин- 1-сульфоната, после чего добавили 1 г 10%-ного палладия на угле. Смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 5ч, Катализатор отфильтровывали, фильтрат доводили до нейтралности водным раствором бикарбоната натрия и дважды промывали этилацетатом. К водному слою добавляли 30 мл тетрагидрофурана и при охлаждении льдом добавили 356 мг бикарбоната натрия и затем 1,16 г 2-(2-хлорацет- амидо-4-тиазолил)-2-(1-метил-1-бенз- гидрилоксикарбонилэтилоксиимино)аце- тилхлорида гидрохлорида. Смесь перемешивали при охлаждении льдом в течение 1 ч и после добавления 475 мг монометилдитиокарбамата натрия смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смес дважды промывали эфиром и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с Амберлитом ХАД-2 (элюент:вода, 20%-ный этанол и за-ный этанол), далее лиофилизо- вали с получением натрий цис-3-(2)2- амино-4-тиазолил(-2-)1-метил-1-бенз- гидрилоксикарбонил-этилоксиимино(- ацетамидо)-4-(1-метил-1Н-тетразол-5ил)тиоацртокоим«м ил-2-оксоазетицин- I-сульфоната (син-изомер).
В 2,5 мл аничола суспендировали 545 MI вышеуказанного продукта и при охлаждении до добавили 12 мл трифторуксусной кислоты. Смесь перемешивали при (10) - (12)° С в течение 30 мин, после чего добавили 40 мл эфира и 20 мл гексана. Полученный твердый осадок трижды промывали порциями по 60 мл эфира и затем растворили в 40 мл воды. После добавления бикарбоната натрия смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали хроматографией на колонке с Амберлитом ХДЦ-2 (элюент:вода) и лиофилизовали с получением цис-3- (2-)2-амино-4-тиазолил(-2-)1-метил- 1-карбоксиэтилоксиимино(ацетамидо)- 4-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил)тиоацет- оксиметил-2-оксоазетидин-1-сульфоки- слоты динатриевой соли (син-изомер).
Пример 25. (1) Согласно способу, описанному в примере 24, получали цис-3-(2-)2-хлорацетамидо-4- тиазолил(-2-)метоксииминоацетамидо (-4-)2-тиенилацетоксиметил(-2-)оксо- азетидин-1-сульфонат натрия (син- изомер) .
(2) Тем же способом, что в пример 8 (2), получали цис-3-(2-)2-амино-4- тиазолил(-2-метоксииминоацетамидо)-4 (2-тиенилацетоксиметил)-2-оксоазети- дин-1-сульфонат натрия (син-изомер).
Пример 26. (1) Согласно способу примера 24 получали цис-3-(2-) 2-хлорацетамидо-4-тиазолил(-2-меток- сииминоацетамидо)-4-(1-метил-1Н-тет- разол-5-илтиометил)-2-оксоазетидин-1 сульфонат натрия (син-изомер).
(2) Тем же способом, что в примере 8 (2), получали цис-3-(2-)2-ами- но-4-тиазолил(-2-метоксииминоацетами- до)-4-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил- тиометил)-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (син-изомер).
Вычислено, %: С 26,46; Н 3,52; N 23,15
CH,(,Na06S3 2,5H20
Найдено, %: С 26,46; Н 3,59; N 22,70
Пример 27. (1) Согласно способу примера 24 получали цис-3-(2-) 2-хлорацетамидо-4-тиазолил(-2-меток- сииминоацетамидо)-4-метилтиометил-2- оксоазетидин-1-сульфонат натрия (син изомер) .
0
5
0
5
0 N
5
0
5
0
5
(2) Тем же способом, что в примере 8 (2) получают цис-3-(2-) 2-амино- 4-тиазолил(-2-метоксииминоацетамидо)- 4-метилтиометил-2-оксоазетидин-1- сульфонат натрия (син-изомер).
Пример 28. (1) Тем же способом, что в примере 1 (1) и (3), получали цис-3-(2-)2-хлорацетамидо-4- тиазолил(-2-метоксииминоацетамидо)-4- метил-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (син-изомер).
(2) Тем же способом, что в примере 8 (2), получали цис-3-(2-)2-ами- но-4-тиазолил(-2-метоксииминоацет- амидо)-4-метил-2-оксоазетидин-1- сульфонат натрия (син-изомер).
Пример 29. (1) Таким же способом, как в примере I (1) и (3), получали цис-3-(2-(2-хлорацетамидо- 4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо)- 4-(4-хлорфенил)-2-оксоазетидин-1- сульфоната натрия (син-изомер).
(2) Тем же способом, что в примере 8 (2), получают цис-3-(2-)2-ами- но-4-тиазолил(-2-метоксииминоацет амидо)-4-(4-хлорфенил)-2-оксоазети- дин-1-сульфонат натрия (син-изомер).
Вычислено, %: С 33,61; Н 3,57; 13,07
Н ,5ClN5Na06S7 ЗН40
Найдено, %: С 33,57; Н 3,27; 12,77
Пример 30. (1) Тем же способом, что в примере 1 (1) и (3), получали цис-3-(2-)2-хлорацетамндо-4- тиазолил(-2-метоксииминоацетамидо)- 4-(К,К-диметилкарбамоил)-2-2-оксоазе- тидин- 1 -сульфонат натрия (син-изомер) .
(2) Тем же способом, что в примере 8 (2), получали цис-3-(2-)2-ами- но-4-тиазолил(-2-)2-амино-4-тиазо- лил(-2-метоксиимино аце тамидо)-4-(N, №-диметилкарбамоил)-2-оксоазетидин- 1-сульфонат натрия (син-изомер).
П р и м е р 31. Тем же способом, что в примере 1 (I) и (3), получали цис-3-(2-тиенилацетамидо)-4-метокси- карбонил-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия.
П р и м е р 32. Таким же способом, как в примере 1 (1) и (3), получали цис-3-(1Н-тетразол-1-ил-ацет- амидо)-4- метоксикарбонил-2-оксазети- дин-1-сульфонат натрия.
П р и м е р 33. Тем же способом, что в примере 1 (1) и (3), получали
N
цис-3-(1-этил-I,4-дигидро 7-метил- 4-оксо-1,8-нафтилидин-З-илкарбонил- амино)-4-метоксикарбонил-2 оксоазе- тидин- l-сульфонат натрия при уело-1 вии, что время реакции было сокращено до 1 ч.
П р и м е р 34. Таким же способом что в примере 1 (1) и (3), получали цис-3-(2-окси-2-фенилацетамидо)-4- метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1- сульфонат натрия в виде смеси диасте- реоизомеров.
II р и м е р 35. Таким же способом, как в примере I (О и (3), получали динатриевую соль цис-3-(Д-2 сульфо-2-фенилацетамидо)-4-метокси- карбонил-1-сульфо-2-оксоазетидина в виде смеси диастереомеров.
Пример 36. () Тем же способом, что в примере 1 (1) и (3), получали цис-3-(2-бензилоксикарбонил- 2-фенилаце т амидо)-4-меток сикарбо нил- 2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия в виде смеси диастереомеров.
Вычислено, %: С 48,84; Н 4,10; N 5,42
С5, H19NQNa09S H40
Найдено, %: С 48,60; Н 4,25; N 5,63
(2) К 6 мл 80%-ного раствора этанола добавляли 106 мг цис-3-(2-бен- зилоксикарбоиил-2-фенилацетамидо)-2- метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1- сульфоната натрия, 106 мг 5%-ного палладия на угле и 16,8 мг кислого карбоната натрия и полученную смесь тщательно перемешивали в атмосфере водорода в течение 3,5 ч при окружающей температуре и при атмосферном давлении. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали на хроматографической колонке с Амберлитом ХАД-11, после чего проводили диофилизацию с образованием ди- натриевой соли цис-3-(2-карбокси-2- фенилацетамидо)-4-метоксикарбонил- 1-сульфо-2-оксоазетидина в виде смеси диастереомеров.
Вычислено, %: С 34,08; Н 3,88; N 5,68
C H40NeNa09S-3,5H,0
Найдено, %: С 34,40; Н 4,13; N 5,97
П р и м е р 37. Таким же образом, как в примере 1 (1) и (3), получали цис-З-цианометилкарбоксамидо-4-метOKCHKap6oHHn-2-OKt;oa3eTHflHH-1 -суль- фонат натрия.
Пример 38. (1) Таким же образом, как в примере 1 (1) и (3), получали цис-3- 2(2-хлорацетамидо-4- тиазолил)-2-метоксикарбонилметилокси- иминоацетамидо -4-метоксикарбонил-2- оксоазетидин-1-сульфонат натрия (синQ изомер).
(2) Тем же способом, что в примере 8 (2), получали цис-3- 2-(2-амино- 4-тиазолил)-2-метоксикарбонилметилок- сииминоацетамидо -4-метоксикарбонил2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (син-изомер).
Вычислено, %: С 29,83; Н 3,47; N 13,38
C H NgNaOioS, 2H70
0 Найдено, %: С 30,14; Н 3,52; N 13,48
и м е р 39. (1) Таким же образом, как в примере 1 (1) и (3), получали цис-3- 2-(2-хлорацетамидо-4-5 тиазолил)-2-(п-нитробензилоксикарбо- нилметилоксиимино)ацетамидо -4-мет- оксикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфо- нат натрия (син-изомер).
(2) Тем же способом, что в приме0 ре 8 (2), получали цис-3- 2-(2-ьами- но-4-тиазолил)-2-(п-нитробензилокси- карбонилметилоксиимино)ацетамидоЗ 4- метоксикарбонил-2-оксоаз етидин-1- сульфонат натрия (син-изомер).
5 Вычислено, %: С 35,40; Н 3,28; N 13,04
С19 H 7N6Na01Q Б,- 2НаО Найдено, %: С 35,45; Н 3,22; N 12,83
0 (3) В смеси 25 мл воды и 25 мл тетрагидрофурана растворяли 500 мг цис-3- 2-(2-амино-4-тиазолил)-2-(п- нитробензилоксикарбонилметилоксиими- но)ацетамидо -4-метоксикарбонил-25 оксоазетидин-1-сульфоната натрия (син-изомер), после чего добавляли 500 мг 10%-ного палладия на угле Смесь перемешивали в атмосфере водорро- да в течение 1 ч. После добавления
25 мл водного раствора кислого карбоната натрия (66 мг) катализатор удаляли фильтрацией. Фильтрат промывали 30 мл этилацетата и концентрировали до объема в 10 мл при понижен5 ном давлении. Концентрат хроматогра- фировали на колонке с Амберлитом , | ХАД-11 и элюирование проводили водой. Первую фракцию объемом в 130 мл отбрасывали, а следующую фракцию объемом в 40 мл лиофилизировали с образованием динатриевой соли цис-3- 2- (2-амино-4 тиачолил)-2-карбоксилме тилоксииминоацртамидо -4-метоксикар- бонил-2-оксоазетидин-1-сульфокислоты (син-изомер).
Вычислено, %: С 26,67; Н 2,98; N 12,96
C fH N5NaaO 0 Sfl-2,5H20
Найдено, %: С 26,63; Н 3,02; N 12,93
Пример 40. (1) Тем же способом, что в примере 1 (1) и (3), получали цис-З-Г2-(2-хлорацетамидо-4- тиазолил)-2-аллилоксииминоацетами- до7 4-метоксикарбонил-2-оксоазети- дин-1-сульфонат натрия (син-иэомер).
(2) Тем же способом, что в приме- 20 ре 8 (2), получали цис-3- 2-(2-ами- но-4-тиазолил)-2-аллилоксииминоацет- амидо -4-метоксикарбонил-2-оксоазе- тидин-1-сульфонат натрия (син-изомер) .
Вычислено, %: С 32,36; Н 3,55; N 14,52
C H NjNaOgS -l.SH.jO
Найдено, %: С 32,47; Н 3,75; N 14,46
П р и м е р 41. (1) Тем же способом, что и в примере 1 (1) и (3), получали цис-3- 2-(2-хлорацетамидо- 4-тиазолил)-2-метоксииминоацетами- до -4-хлорметил-2-оксоазетидин-1- сульфонат натрия (син-изомер).
(2) Тем же способом, что в примере 8 (2), получали цис-3- 2-(2-ами- но-4 тиазолил)-2-метоксииминоацетами- до -4-хлорметил-2-оксоазетидин-1- 40 сульфонат натрия (син-изомер).
Вычислено, %: С 26,35; Н 3,32; N 15,36
CwH«ClN5Na06Sft-2H,jO
Найдено, %: С 26,31; Н 3,18; N 15,33
Пример42. (1) Тем же способом, что в примере 1 (1) и (3), получали цис-3- 2-(2-хлорацетамидо-4- тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо - 4-метилсульфонилоксиметил-2-оксоазе- тидин-1-сульфонат натрия (син-изомер) .
(2) Тем же способом, что и в приПример 43. (1) Тем же способом, что в примере 1 (1) и (3), получали цис-3-12-(2-хлорацетамидо-4- Ю тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо -4- бензоилоксиметил-2-оксоазетидин-1- сульфонат натрия (син-изомер).
(2) Тем же способом, что в примере 3 (2), получали цис-3- 2-(2-ами- 15 но-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетами- до -4-бензоилоксиметил-2-оксоазети- дин-1-сульфонат натрия (син-изомер).
Вычислено, %: С 38,34; Н 3,60; N 13,15
C rH46N5NaOgS 2 1,5НгО
Найдено, %: С 38,23; Н 3,53; N 13,15
При-мер 44. (1) Тем же способом, что и в примере 1 (1) и (3), 25 получали цис-3- 2-(2-хлорацетамидо- 4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо|- 4-ацетил-2-оксо-азетидин-1-сульфонат натрия (син-изомер).
(2) Тем же способом, что в приме- 30 ре 8 (2), получали цис-3- 2-(2-ами- но-4-тиазолил)-2-метоксииминоацет- амидо -4-ацетил-2-оксоазетидин-1- сульфонат натрия (син-изомер).
П р и м е р 45. Таким же способом 25 как в примере 1 (1) и (3), получали динатрий цис-3- 2-(2-хлорацетамидо- 4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо - 4-сульфонатооксиметил-2-оксоаэетидин- 1-сульфонат (син-изомер).
Пример 46. По способу примера 1 (1) и (3) получали натрий цис-3 2-(2-хлорацетамидо-4-тиазолил)-2- метоксииминоацетамидо -4-(2-метил- сульфонилэтоксикарбониламинометил)- 45 2-оксоазетидин-1-сульфонат (син-изомер) .
Пример 47. (1) Способом приме ра 1 (1) и (3) получали натрий цис1- (2-хлорацетамидо-4-тиазолил)-2- г« метоксииминоацетамидо -4-трифтораце- тиламинометил-2-оксоазетидин-1-сульфонат (син-изомер).
(2) Способом примера 8 (2) получали натрий цис-3- 2-(2-амино-4-тиамере 8 (2), получали цис-3- 2-(2-ами-55 золил)-2-метоксииминоацетамидо-4- но-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетами- трифторацетиламннометил-2-оксоаэети- до -4-метилсульфонилоксиметил-2-ок- соазетидин-1-сульфонат Натрия (син- изомер) ,
дин-1-сульфонат (син-изомер).
Вычислено, %: С 26,19; Н 3,30; N 15,27
0
0
Вычислено, %: С 25,63; Н 3,52; N 13,59
С44 H 4N9Na09S3-2H.jQ
Найдено, %: С 2r),64; H 3,41; N 13,56
Пример 43. (1) Тем же способом, что в примере 1 (1) и (3), получали цис-3-12-(2-хлорацетамидо-4- тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо -4- бензоилоксиметил-2-оксоазетидин-1- сульфонат натрия (син-изомер).
(2) Тем же способом, что в примере 3 (2), получали цис-3- 2-(2-ами- 5 но-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетами- до -4-бензоилоксиметил-2-оксоазети- дин-1-сульфонат натрия (син-изомер).
Вычислено, %: С 38,34; Н 3,60; N 13,15
C rH46N5NaOgS 2 1,5НгО
Найдено, %: С 38,23; Н 3,53; N 13,15
При-мер 44. (1) Тем же способом, что и в примере 1 (1) и (3), 5 получали цис-3- 2-(2-хлорацетамидо- 4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо|- 4-ацетил-2-оксо-азетидин-1-сульфонат натрия (син-изомер).
(2) Тем же способом, что в приме- 0 ре 8 (2), получали цис-3- 2-(2-ами- но-4-тиазолил)-2-метоксииминоацет- амидо -4-ацетил-2-оксоазетидин-1- сульфонат натрия (син-изомер).
П р и м е р 45. Таким же способом, 5 как в примере 1 (1) и (3), получали динатрий цис-3- 2-(2-хлорацетамидо- 4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо - 4-сульфонатооксиметил-2-оксоаэетидин- 1-сульфонат (син-изомер).
Пример 46. По способу примера 1 (1) и (3) получали натрий цис-3 2-(2-хлорацетамидо-4-тиазолил)-2- метоксииминоацетамидо -4-(2-метил- сульфонилэтоксикарбониламинометил)- 5 2-оксоазетидин-1-сульфонат (син-изомер) .
Пример 47. (1) Способом примера 1 (1) и (3) получали натрий цис1- (2-хлорацетамидо-4-тиазолил)-2- « метоксииминоацетамидо -4-трифтораце- тиламинометил-2-оксоазетидин-1-сульфонат (син-изомер).
(2) Способом примера 8 (2) получали натрий цис-3- 2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо-4- трифторацетиламннометил-2-оксоаэет
дин-1-сульфонат (син-изомер).
Вычислено, %: С 26,19; Н 3,30; N 15,27
C H F3NeNa07S(2 -
Найдено, %: С 25,30; Н 3,07; N 15,05
П р и м е р 48. Способом примера 1 (1) и (3) получали цис-3- D-2-(4- этил-2,3-диоксо-1-пиперазинкарбокс- амидо)-2-фенилацетамидо1 4-метокси- карбонил-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия.
П р и м е р 49. Способом примера 1 (1) и (3) получали натрий цис-3- D-2-(4-этил-2,3-диоксо-1-пиперазин- карбоксамидо)-2-фенилацетамидо -4- ацетоксиметил-2-оксоазетидин-1-суль- фонат.
П р и м е р 50. По способу, примера 1 (1) и (3) получали натрий цис- 3-JD-2- 3- Фуран-2- альдоимино)-2-ок- со-1-имидазолидинкарбоксиамидо -2-фе нилацетамидо| -4-метоксикарбонил-2- оксоазетидин-1-сульфонат.
Пример 51. По способу примера 1 (1) и (3) получали Ь- и о(-фор- мы цис-3-{в-2- 3-(тиофен-2-альдими- но)-2-оксо-1-имидазолидинкарбоксами- доЗ-2-фенилацетамидо -4-метоксикар- бонил-2-оксоазетидин-1-сульфоната натрия.
Пример 52, Таким же образом, как в примере 1 (1) и (3), получали натрий цис-3- 2-(2-метил-4-тиазолил) 2-метоксииминоацетамидо -4-метокси- карбонил-2-оксоазетидин-1-сульфонат (син-изомер).
Пример 53. (1) Таким же способом, как в примере 1 (1) и (3), получали натрий цис-3- 2-(2-хлорацет амидо-4-тиазолил)-2-диэтилфосфонацет амидоЗ 4-метоксикарбонил-2-оксоазе- тидин-1-сульфонат.
(2) Способом примера 8 (2) получали натрий дис-ьЗ- 2-(2-амино-4-тиа- золнп)-2-диэтилфосфонацетамидо1-4- метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1- сульфонат.
Вычислено, %: С 30,11; Н 4,33; N 10,03
Найдено, %: С 30,39; Н 4,14; N 10,20
П р и м е р 54. Способом примера 1 (1) и (3) получали натрий цис-3- (2-триэтилсилилэтилкарбоксамидо)-4- метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1- сульфонат.
Пример 55, (1)По способу примера 1 (1) и (3) получали натрий
.
5
0
5
0
5
и
5
цис-3- 2-(2-амино-4-т иазолил)-2- метоксииминоацетамидо -4-(2-Ленил- этил)-2-оксоазетидин-1-сульфонат (син-изомер).
(2) По способу примера 8 (2) получают натрий цис-3-Г2-(2-амино-4- тиазолил)-2-метоксииминоапетамидо - 4-(2-фенилэтил)-2-оксоазетидин-1- сульфонат (син-иэомер).
Вычислено, %: С 39,22; Н 4,45; N 13,46
C17H(gNgNa06S2-2V22H ;0
Найдено, %: С 39,55; К 4,21; N 13,47
П р и м е р 56. По способу примера 1 (1) и (3) получали натрий цис- (2-гидрокси-4-тиазолил)-2-мет- оксииминоацетамидо}-4-метоксикарбо- нил-2-оксоазетидин-1 -сульфонат (син-изомер) .
П р и м е р 57. (1) По способу примера 1 (1) и (3) получали следующие соединения: син- и анти-иэомеры натрий цис-3- 2-(2-хлорацетамидо-4- тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо - 4-этоксикарбонил-2-оксоазетидин-1- сульфонат.
(2) По способу примера 8 (2) получали следующие соединения: син- и анти-изомеры натрий цис-3- 2-(2- амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацет- амидо -4-этоксикарбонил-2-оксоазети- дин-1-сульфоната.
Вычислено, %: С 29,50; Н 3,92; N 14,33
,Hi4N5NaOgS4-2,5Н,0 . .
Найдено, %: С 29,39, 29,84; N 3,71, 3,88; N 14,09, 14,17.
Пример 58. (1)По способу примера 1 (I) и (3) получали натрий цис-3- 2-(2-хлорацетамидо-4-тиазо- лил)-2-метоксииминоацетамидо}-4-фе- нилкарбамоил-2-оксоазетидин-1-сульфонат (син-изомер).
(2) По способу примера 8 (2) получали натрий цис-3- Г2-(2-амино-4- тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо1 4-фенилкарбамоил -2-оксоазетидин-1- сульфонат (син-изомер).
Пример 59. (1)По способу примера 1 (1) и (3) получали натрий цис-3- 2-(2-хлорацетамидо-4-тиазо- лил)-2-метоксииминоацетамидо -4 это1 - сикарбонилметилоксикарбонил-2-оксоазетидин- 2-сульфонат (син-изомер).
(2) По способу примера 8 (2) получали натрий цис-3-Ј2-(2-амино-4- тиаэолил)-2-метоксииминоацетамидо74-этоксикарбонилметилоксикарбонил-2-оксоазети,гин- 1-сульфонат (син-изомер) .
Вычислено, %: С 31,29; Н 3,75;
N 13,03
C14H16N5Na010 SQ 2H70
Найдено, %: С 31,38; Н 3,65; N 12,95
Пример 60. (1) Таким же спо- собом, как в примере 1 (1) и (3), получали транс-3- 2-(2-хлорацетами- до-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетами- до}-4-ацетоксиметил-2-оксоазетидин- сульфонат натрия (син-изомер).
(2) По способу примера 8 (2) получали натрий транс-3- 2-(2-амино-4- тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо1 4-ацетоксиметил-2-оксоазетидин-1- сульфонат (син-изомер).
Вычислено, %: С 30,64; Н 3,64; N 14,89
(MjH NjNaOjSe- 1,5H20
Найдено, %: С 30,66; Н 3,65; N 14,94
При мер 61. (1) Таким же образом, как в примере 1 (1) и (3), получали натрий цис-3- 2-(2-хлорацет- амидо-4-тиаз о лил)-2-ме то к сиимино аце т- амидсГ) -4-метилкарбамоил-2-оксоазети- дин-1-сульфонат (син-изомер).
(2) По способу примера 8 (2) получали натрий цис-3- 2-(2-амино-4- тиазолил)-3-метоксииминоацетамидо -4- метилкарбамоил-2-оксоазетидин-1-суль- фонат (син-изомер).
Пример 62. (1)По способу примера 1 (1) и (3) получали натрий транс-3- 2-(2-хлорацетамидо-4-тиазо- лил)-2- 1-метил-1-(п-нитробензилок- сикарбонил)-этилоксиимино ацетамидо}- 4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1- сульфонат.
(2) По способу примера 1 (4) по- лучали натрий транс-3- 2-(2-амина-4- тиазолил)-2 1-метил-1-(п-нитробен- зилоксикарбонил)этилоксиимино ацетамидо} -4-метоксикарбонил-2-оксоазети- дин-1-сульфонат (син-изомер).
Вычислено, %: С 37,01; Н 3,84; N 12,33
С2 H4,NeNaO«eSu- 2,5HaO
Найдено, %: С 36,90; Н 3,78; N 12,30.
(3} По способу примера 1 (5) получали транс-3- 2-(2-амино-4-тиазо- лил)-2-(1-карбокси-1-метилэтоксиими- но)-ацетамидо -4-метоксикарбонил-2оксоазетидин-1-сульфокислоты динат- риевая соль (син-изомер).
Вычислено, %: С 27,41; Н 4,11; N 11,42
C14H 5N5Nae010S4-5HuO Найдено, %: С 27,10; Н 3,90; N 11,46
Пр-имербЗ. (1)По способу примера 1 (1) и (3) получали натрий цис-3-12-(2-хлорацетамидо-4-тиазо- лил)-2-(1-метоксикарбонил-1-метил- этоксиимино) ацетамидо.-4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин- 1-судьфонат (син-изомер).
(2) По способу примера 8 (2) получали натрий цис-3-С2-(2-амино-4-тиа- золил)-2-(1-метоксикарбонил-1-метил- этоксиимино)ацетамидо -4-метокси- карбонил-2-оксоазетидин-1-сульфонат (син-изомер).
Вычислено, %: С 32,67; Н 4,02; N 12,70 .
C1sH«N5NaP№Se-2HfiO Найдено, %: С 32,63; Н 3,96; N 12,43
Пример 64. (1)По способу примера 1 (1) и (3) получали натрий цис-3-{2-(2-хлораиетамидо-4-тиазо- лил)-2- р-метил-1-(2-триметилсилил- этоксикарбонил)этоксиимино7 ацетамидо} -4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин- 1 -сульфонат (син-изомер).
(2) По способу примера 8 (2) получали натрий цис-3-(2-(2-амино-4-тиа- золил)-2- l-метил-1-(2-триметилсилил этоксикарбонил) этоксиимино } ацетамидо 4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1- сульфо на т (син-из о мер).
Пример 65. (1)По способу примера 1 (1) и (3) получали натрий цис-3- }2-(2-хлорацетамидо-4-тиазо- лил)-2-|1-метил-1-(п-нитробензилок- сикарбонил)этилоксиимино ацетамидо - 4-карбамоил-2-оксоазетидин-1-сульфонат (син-изомер).
(2) В 20 мл воды растворили 280 мг натрий цис-3- 2-(2-хлорацет- амидо-4-тиазолил)-2- 1-метил-1-(п- нитробензилоксикарбонил)этилоксиими- но ацетамидо}- 4-карбамо ил-2-оксоаз е- тидин-1-сульфонат (син-изомер),полученного на стадии (1), и при охлаждении льдом и перемешивании добавили 104 мг монометилдитиокарбамата натрия. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь дважды промывали эфиром и затем очищали хроматографией на колонке с Амберлит ХАД-П (40 г), элюируя водой и затем 20%-ны этанолом. Фракции, включающие целевой продукт, объединяли и лиофили- зовали с получением натрий цис-3-|2- (2-амино 4-тиазолил)-2- 1-метил-1- (п-нитробензилоксикарбонил)этилокси- имино ацетамидо -4-карбамоил-2-оксо- азетидин-1-сульфоната (син-изомер).
(3)В 10 мл воды растворили 200 м натрий цис-3-j 2-(2-амино-4-тиазолил) -2- 1 -метил-1-(п-нитробензилоксикар- бонил)этилоксиимшю ацетамидоJ-4- карбамоил-2-оксоазетидин-1-сульфона- та (син-изомер), полученного в (2), после чего добавили 200 мг 10 -ного палладия на угле. Смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 1 ч. Катализатор отфильтровали и при охлаждении льдом добавили 27 мг бикарбоната натрия. Смесь перемешивали в течение 5 мин и промывали этилацетатом. К водному слою добавили 30 мл смолы Дауэкс 50 В (Н-форма), смесь перемешивали в течение 1,5 ч. Смолу отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении до половины его объема. Остаток хромато графировали на колонке с Амберлит ХАД-11 (40 г), элюируя водой и затем 15%-ным этанолом. Фракции, содержащие целевой продукт, соединяли и лио филизовали с получением цис-3- 2-(2- амино-4-тиазолил)-2-(1-метил-1-карб- оксиэтилоксиимино)ацетамидо -4-кар- бамоил-2-оксоазетидин-1-сульфоновой кислоты (син-изомер).
Вычислено, %: С 31,77} Н 3,90;
N 17,10
CiiHuNbOQS4 1 /2HQO Найдено, %: С 31,69; Н 3,90;
N 17,00
(4)Фракции, элюированные 10- 20%-ным этанолом, полученные колоночной хроматографией на Амберлит ХАД-Н в (1), лиофилизовали с получением 174 мг цис-3-{2-(2-хлорацетамидо-4- тиазолил)-2-Ј1-метил-1-(п-нитро- бензилоксикарбонил)этилоксииминоЗ ацетамидо)-4-сульфоаминокарбонил-2- оксоазетидин-1-сульфокислоты динатри евой соли (син-изомер) в виде бесцветного порошка. Аминозащищающую группу и затем карбоксилзащйщающую группу удаляли из этого продукта по способу стадий (2) и (3) соответственно с получением цис-3- 2-(2-амино0
5
0
5
0
5
0
5
0
5
4-тиазолил)-2-(1-метил-1-карбокси- этилоксиимино)ацетамидоj-4-сульфо- аминокарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфокислоты тринатриевой соли (син- изомер) .
Пример 66. (1)По способу примера 1 (1), (3) и (4) получают (2-(2-амино-4-тиазолил) метил-1-(п-нитробензилоксикарбонил) этилоксиимино |ацетамидо -4-ацетокси- метил-2-оксоаз етидин-1-сульфонат натрия (син-иаомер).
(2) По способу примера 1 (5) получали динатриевую соль цис-3- 2-(2- амино-4-тиазолил)-2-(1-метил-1-карб- оксиэтилоксиимино)ацетамидо -4-ацет- оксиметил-2-оксоазетидин-1-сульфокислоты (син-изомер).
Пример 67. (1)По способу примера 1 (1) и (3) получали цис-3- 2-(2-хлорацетамидо-4-тиазолил)-2- метоксииминоацетамидо -4-карбамоил- оксиметил-2-оксоазетидин-1-сульфонат (син-изомер).
(2) По способу примера 2 (2) получали натрий цис-3-t2-(2-амино-4- тиаэолил)-2-метоксииминоацетамидоГ}-4- карбамоилоксиметил-2-ок.соазетидин- 1-сульфонат (син-изомер). . Вычислено, %: С 26,50; Н 3,84; N 6,86
С1( H«N6OsScNa 3H20
Найдено, %: С 26,51; Н 3,49; N 16,42
Пр.имербв. По способу примера 1 (1) и (3) получали цис-3-бенз- илоксикарбоксамидо-4-карбамоил-2-ок- соазетидин-1-сульфоиат натрия.
Вышеуказанным способом получали транс-3-бенэилоксикарбоксамидо-4г карбамоил-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия. Этот продукт являлся гидро- скопичным порошком.
Пример 69. (1) Таким же образом, как в примере 1 (1), (3) и (4), получали транс-3-{2-(2-амино- 4-тиазолил)-2- 1 -метил-1-(п-нитробензилоксикарбонил) этилоксиимино} ацетамидо -4-карбамоил-2-оксоазети- дин-1-сульфонат натрия (син-изомер).
(2) По способу примера 1 (5) получали транс-3-t 2-(2-амино-4-тиазо- лил)-2-(1-метил-1-карбоксиэтилокси- имино)ацетамидо -4-карбамоил-2-оксо- азетидин-1-сульфокислоту (син-изомер).
Пример 70. (1) По способу примера 1 (1) и (3) получали натрий
N
N
цис-3- 2-(2-хлорэиетамидо-4-тиазолил 2- l-метил-1-(ч-нитробензилоксикар бонил)этилоксиимино ацетамидо -4- ацетамидометил-2-оксоазетидин-1-сул фонат (син-изомер).
(2)По способу примера 1 (4) получали натрий цис-3-SJ 2- (2-амино-4- тиазолил)-2- 1-метил-1-(п-нитробен- зилоксикарбонил)этилоксиимино ацетамидо -4-ацетамидометил-1-оксоазети дин 1-сульфонат (син-изометил).
Вычисленоi %: С 37,55; Н 4,29; N 13,94
C,2Ha4N7011 Sg. 3HU0
Найдено, %: С 37,56; Н 4,12; N 14,03
(3)По способу примера 1 (5) получали цис-3- 2-(2-амино-4-тиазолил 2-(1-метил-1-карбоксиэтилоксиимино) ацетамидо -4-ацетамидометил-2-оксо- азетидин-1-сульфокислоту (син-изоме
Вычислено, %: С 33,51; Н 4,69; 16,64
C H20N6OqSQ.2V2HaO
Найдено, %: С 33,70; Н 4,75; 15,33
Пример 71. (1)По способу примера 1 (1) и (3) получали натрий цис-3- 2-(2-хлорацетамидо-4-тиазо- лил)-2-Ј1-метил-1-(п-нитробензилокс карбонил)этилоксиимино ацетамидо -4 изопропил-2-оксоазетидин-1-сульфона (син-изомер).
(2)По способу примера 1 (4) получали натрий цис-3- 2-(2-амино-4- тиазолил)-2- 1-метил-1-(п-нитробен- зилоксикарбонил)этилоксиимино ацетамидо -4-изопропил-2-оксоазетидин-1 сульфонат (син-изомер).
Вычислено, %: С 40,24; Н 4,45;
N 12,80
C H NfcNaOflj Su 2HaO Найдено, %: С 40,10; Н 4,22;
N 12,69
(3)По способу примера 1 (5) получали цис-3- 2-(2-амино-4-тиазолил 2-(1-метил-1 карбоксиэтилоксиимино) ацетамидо -4-изопропил-2-оксоазети- дин-1-сульфокислоту (син-изомер).
Вычислено, %: С 34,81; Н 5,26; N 13,53
C,5Ha,N5OgSa 3HaO
Найдено, %: С 34,51; Н 4,96; N 13,25
Пример 72. (1) По способу примера 1 (1) и (3) получали натрий цис-3- 2-(2-хлорацетамидо-4-тиазо- .лил)-2-t1-метил-1-(п-нитробензилокт
20
25
8429428
гикарбонил)этилоксииминп .щетамидо - 4-метилкарбамоил-2-оксо.тзетидин-1- сульфонат (син-изомер).i
(2) По способу примера 1 (4) получали натрий цис-3-52-(2-амино-4 тиазолил)-2- 1-метил-1-(п-нитробен- 3HnoKCHKap6oHHn)3THnoKCHHMHHo ацетамидо -4-метилкарбамоил-2-оксоазети 10 дин-1-сульфонат (син-изомер).
Вычислено, %: С 37,55; Н 3,90; N 14,59
2H50
Найдено, %: С 37,54; Н ,3,80; 15 N 14,63
(3) По способу примера 1 (5) получали цис-3- 2-(2-амино-4-тиазолнл)- 2-(1-метил-1-карбоксиэтилоксиимино) ацетамидо -4-метилкарбамоил-2-оксо- азетидин-1-сульфокислоту (син-изомер).
Вычислено, %: С 32,11; Н 4,42; N 16,05
C H NfrCVV
Найдено, Z: С 32,39; Н 4,30; N 15,87
Пример 73. По способу примера 1 (1) и (3) получали натрий-3- 2-(2-хлорацетамидо-4-тиазолил)-2- метоксииминоацетамидо -4-метокси- 30 карбонилметил-2-оксоазетидин-1-суль- фонат (син-изомер).
Вышеуказанный продукт обрабатывали по способу примера 8 (2) для удаления аминозащищающей группы. По 35 этой методике получали натрий 3- 2- (2-амино-4-тиазолил)-2-метоксиимино- 34eTaMHfloJ -4--метоксикарбонилметил-2- оксоазетидин-1-сульфонат (син-изомер).
Вычислено, %: С 30,06; Н 3,78; 40 N 14,Ы
C1lHHN5Na08R2 2H70
Найдено, %: С 30,13; Н 3,71; N 14,43
Пример 74. (1) Применяли ме- 45 тодику примера 1 (1) для сульфирования транс-З-азидо-4-метоксикарбонил- метил-2-оксоазетидина, полученного в ссылочном примере 178, получая транс-З-азидо-4-метоксикарбонилметил- 5о 2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия.
(2) В 5 мл М,1Я-диметилформамида растворили 266 г натрий транс-3-ази- до-4-метоксикарбонилметил-2-оксо- азетидин-1-сульфоната, после чего до- 55 бавили 150 мг 10%-ного палладия на угле. Смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 45 мин. Катализатор отделяли фильтрованием и промывали 5 мл
1Я,М-диметилформамидя. Фильтрат и промывочный раствор соединяли, после чего добавляли 284 мг 2-(2-хлорацет- амидо-4-тиазолил)2- l-метил-1-(трет- бутоксикарбонил) этилоксиимино уксусной кислоты, 110 мг моногидрата гидроксибензотриазола и 150 мг ди- циклогексилкарбодимида. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч и затем отстаивали при 5ЙС в течение ночи. После добавления 20 мл воды нерастворимую часть отделяли фильтрованием и промывали 5 мл воды. Фильтрат и промывочный раствор соединяли и добавляли натрий моно- метилдитиокарбамат. Проводили, реакцию этой смеси по способу примера 8 (2) с получением натрий транс-3-2- (2-амино-4-тиазолил)-2- 1-метил-1- (трет-бутоксикарбонил)этилоксиимино ацетамидоЗ-4-метоксикарбонилметил-2- оксоазетидин-1-сульфоната (син-изо- мер).
При охлаждении и перемешивании 84 г вышеуказанного продукта добавили к 2 мл трифторуксусной кислоты и смесь перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток растворили в 5 мл воды и очищали хроматографией на колонке с Амберли- том ХАД-2 элюент:вода и затем 10%-ный этанол) и затем на колонке с Сефадэкс ЛХ-20 (элюентгвода).
Полученный лиофилизат растворяли в 5 мл воды и перемешивали с 2 г смолы Дауэкс 50 В (Н-форма)в течение 10 мин. Смолу отфильтровывали и фильтрат лиофилизовали с получением транс-3- 2-С2-амино-4-тиазолил)-2- (1-метил-1-карбоксиэтилоксиимино) ацетамидо -4-метоксикарбонилметил-2- оксоазетидин-1-сульфокислоты (син- изомер).
Пример 75. (1)По методике примера 1 (I) получали цис-3-бензил- оксикарбоксамидо-4-метоксиаминокарбо нил-2-оксоаэетидин-1-сульфонат нат- РИЯ.
Вычислено, %: С 36,97; Н 4,06; N
,/«
н,о
9,95
CeHMN3NaOgS,l
Найдено, %: С 36,99; Н 4,06; N 9,97
(2) По способу примера 1 (3) и (4 получали натрий цис-3- 2-(2-амино-4- тиазолил)-2--Ј 1-метил-1-(п-нитробен0
5
0
,/
нго
чилоксикарбонил) этилоксиимино ацет- амидо -4-метоксиаминокарбонил-2-ок- соазетидин-1-сульфонат (син-изомер),
(3) По способу примера 65 (3) получают цис-3- 2-(2-амино-4-тиазо- лил)-2-(1-метил-1-карбоксиэтилоксиимино )ацетамидо|-4-ме токсиаминокар- бонил-2-оксоазетидин-1-сульфокислоту
(син-изомер).
Вычислено, %: С 31,23; Н 4,12; N 15,61
C44H17N60« S4-2
Найдено, %: С 31,06; Н 3,96; N 15,40
Пример 76. (1)По способу примера 1 (1) и (3) получали натрий цис-3- 2-(2-хлорацетамидо-4-тиа- золил)-2-(1-метил-1-бензгидрилокси- карбонилэтилоксиимино)ацетамидо -4- карбамоилоксиметил-2-оксоаэетидин-1 сульфонат (син-изомер).
(2) По способу примера 1 (4) получали натрий цис-3- 2-(2-амино-4-тиа- золил)-2-(1-метил-1-бензгидрилокси- карбонилэтилоксиимино)ацетамидо -4- карбамоилоксиметил-2-оксоазетидин-1- сульфонат (син-изомер).
0 (3) К 1 мл анизола добавляли 250 мг натрий цис-3- 2(2-амино-4- тиазолил)-2-(1-метил-1-бенэгидрил- оксикарбонилэтилоксиимино)ацетами- до| -4-карбамоилоксиметил-2-оксоазе5 тидин-1-сульфоната (син-изомер) и при перемешивании при -20°С добавили по каплям 5 мл трифторуксусной кислоты. Смесь перемешивали при -15°С в течение 30 мин, после чего добавили
0 Ю мл эфира и 10 мл петролейного эфира. Полученный порошок отделяли центрифугированием и растворяли в воде. К раствору прибавляли смолу Дауэкс 50 В (Н-форма), после чего
5 перемешивали. Смолу отфильтровывали и фильтрат концентрировали и очищали хрома то графически с, использованием Амберлита ХАД-2 (элюент:вода, 100 мл, 10%-ный этанол, 100 мл, 30%-ный этанол, 100 мл и затем 40%-ный этанол, 50 мл), фракции 30 и 40%-ного этанола лиофилизовали с получением цис-3-Ј2- (2-амино-4-тиа- золил)-2-(1-метил-1-карбоксиэтилок5 сиимино)ацетамиде -4-карбамоилокси- метил-2-оксоазеткдин-1-сульфокислота (син-иэомер).
По спо.собу вышеуказанных примеров получены следующие соединения:
Динатриевая соль цис-3-12-(2-ами- но-4-тиазопил)-2-карбоксиметилокси- иминоцетамидо -4-ацетоксиметил-2- оксоазетидин-1-сульфокислоты (син- изомер);
Динатриевая соль цис-3- 2-(2-ами- но-4-тиазолил)-2-(1-метил-1-карбокси- этилоксиимино)ацетамидо -4-ацетами1)цис-3- БЬ-2-(2-Аминотиазол-4- ил)-2-аминоацетамидо -4-метоксикар- бонил-2-азетидион-1-сульфонат;
2)Натрий )Ь-2-(2-Аминотиа- эол-4-ил)-2-карбамоиламиноацетамидо - 4-метоксикарбонил-2-азетидион-1-сульфонат;
3)цис-3- ВЬ-2-(2-Аминотиазол-4дометил-2-оксоазетидин-1-сульфокисло- ю ил)-2-формамидоацетамидо -4-метокситы (син-изомер);
Динатриевая соль цис-3-t2-(2-ами- но-4-тиазолил)-2-карбоксиметилокси- иминоацетамидо }-4-ацетамидометил-2- оксоазетидин-1-сульфокислоты (син- изомер) ;
Динатриевая соль цис-3-12-(2-ами- но-4-тиазолил)-2-(1 метил-1-карбокси этилоксиимино)ацетамидо -4-изопропил 2-оксоазетидин-1-сульфокислоты (син- изомер) ;
Динатриевая соль цис-3- 2-(2-ами- но-4-тиазолил)-2-(1-метил-1-карбок- сиэтилоксиимино)ацетамидо -4-меток- сикарбонилметил-2-оксоазетидин-1- сульфокислоты (син-изомер);
Динатриевая соль цис-3- 2-(2-ами- но-4-тиазолил)-2-(1-метил-1-карбок- сиэтилоксиимино) ацетамидсГ -4-метил- карбамоил-2-оксоазетидин-1-сульфокислоты (син-изомер).
i
Ссылочный пример 1. При охлаждении льдом и перемешивании к раствору .2,94 т цис-3-амино-1-(2,4-диметок- сибензил)-2-оксоазетидин-4-карбоновой кислоты метилового сложного эфира в 12 мл метиленхлорида добавили 6,7 мл пропиленоксида и затем 3,24 г карбо- бензоксихлорида. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Растворитель отгоняли в вакууме, затем к остатку добавляли эфир и осажденные кристаллы отбирали фильтрованием с получением цис-3-бензилоксикарбоксами- до-1-(2,4-диметоксибензил)-2-оксо- азетидин-4-карбоновой кислоты метилового сложного эфира, т.пл. 115- П6°С.
%: С 61,67; Н 5,65;
Вычислено, N 6,54
Найдено, %: С 61,64; Н 5,67; N 6,49
Пример 77. Используя методику предыдущих примеров, были получе- .ны следующие соединения:
1)цис-3- БЬ-2-(2-Аминотиазол-4- ил)-2-аминоацетамидо -4-метоксикар- бонил-2-азетидион-1-сульфонат;
2)Натрий )Ь-2-(2-Аминотиа- эол-4-ил)-2-карбамоиламиноацетамидо - 4-метоксикарбонил-2-азетидион-1-сульфонат;
3)цис-3- ВЬ-2-(2-Аминотиазол-4карбонил-2-азетидинон-1-сульфонат;
4) Натрий цис-3- DL-2-(2-амино- тиазол-4-ил)-2-ацетамидоацетамидоТ 4- метоксикарбонил-2-азетидинон-1-сульфонат;
5)цис-3- DL-2-(2-Аминотиазол-4- ил)-2-метансульфониламиноацетамидо - 4-метоксикарбонил-2-азетидинон-1- сульфонат;
6) цис-3- пЬ-2-(2-Аминотиазол-4- ил)-2-бензоиламиноацетамидо -4-мет- оксикарбонил-2-азетидиноН-1-сульфонат;
7)цис-3-1В1-2-(2-Аминотиазол-4- ил)-2-п-толуолсульфониламиноацетамидо -4-метоксикарбонил-2-азетидинон-1-сульфонат;
8)цис-3- С1-2-(2-Аминотиазол-4- ил)-2-(2-метоксиацетамидо)ацетамидо 4-метоксикарбонил-2-азетидион-1-сульфонат;
9)Натрий цис-3- пЬ-2-(2-амино- тиазол-4-ил)-2-метоксикарбоннлами- ноацетамидо -4-метоксикарбонил-2азетидинон-1-сульфонат;
10)цис-3-{1)Ь-2-(2-Аминотиаэол- 4-ил)-2-(1-метил-1-карбоксиэтилкар- бониламино)ацетамидо|-4-метоксикар- бонил-2-азетидинон-1-сульфоновой кислоты Динатриевая соль;
11)Динатриевая соль цис-3- JJDL- 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(карбокси- этилкарбониламино)ацетамидоЗ 4-мет- оксикарбонил-2-аэетидинон-1-сульфо-
новой кислоты;
12)Динатриевая соль цис-3- DL-2- (2-аминотиазол-4-ил)-2-карбоксиэтил- карбоннламино)ацетамидо -4-метокси- карбонил 2-азетидинон-1-сульфоновой
кислоты;
13)цис-2-(2-(2-Амино-4-тиазо- лил)-2-метоксииминоацетамидоУ4- 4- нитробензилоксикарбонил)2-оксоазети- дин-1-сульфонат натрия (син-изомер).
Вычислено, %: С 34,82; Н 3,27; N 14,33
N
C,7H 5N6Na(X,e Sft 2%О Найдено, %: С 34,74; Н 3,26; 14,28.
С,0 HgNjNa OjSQ-S.SHjO
Найдено, %: С 24,00; Н 3,14; N 13,86
15)Натрий цис-3-{2-(2-амино-4- тиазолил)-2- il -метил-1-(п-нитробен- зилоксикарбонил)этилоксиимино ацет- амидо}-4-цианометил-2-оксо-азетидин- 1-сульфонат (син-изомер);
16)цис-3- 2-(2-Амино-4-тиаэо- лил)-2-метоксииминоацетамидо1-4-окси- метил-2-оксоазетидин-1-сульфонат (син-изомер);
Вычислено, %: С 27,33; К 3,21;
N 15,94
С,0 H N5Na07S4«2H70
Найдено, %: С 27,16; Н 3,44; N 15,70
17). цис-3-С2-(2-Амино-4-тиазолил) 2-метоксииминоацетамидо -4-аминоме- гал-2-оксоазетндин-1-сульфоновой кислоты (син-изомер).
Вычислено, %: С 28,98; Н 4,38; N 20,28
C«H«4N604Se 2HaO
Найдено, %: С 29,29; Н 4,31; N 20,19
18). цис-3- 2-(2-Хлорацетамидо-4- тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо.- 4-азидометил-2-оксоазетидин-1-сульфо- нат натрия (син-изомер).
Вычислено, %: С 26,75; Н 2,99; N 20,79
С 4Н 4С1М8Ма078й-2НгО
Найдено, %: С 26,59; Н 2,90; N 20,80
19)цис-3-Бензилоксикарбоксамидо- 4-пиридиниометил-2-оксоазотидин-1- сульфонат в виде бесцветного порошка.
Вычислено, %: С 49,87; Н 4,67; N 10,26
С„гН„На0.8
Найдено, %: С 49,66; Н 4,50; N 10,20
20)цис-3- 2-(2-Хлорацетамидо-4- тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо -4- хлорацетоксиметил-2-оксоазетидин-1- сульфонат натрия (син-изомер).
Вычислено, %: С 28,48; Н 2,73;
N 11,86
С14 Нм ClaN5NaOgS2 2НгО Найдено, %: С 28,49; Н 2,77;
N 11,44
0
5
0
5
0
5
0
5
5
21)Натрий цис-3- 2-(2-амино-4- тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо - 4-(п-нитробензилоксикарбониламиноме- тил)-2-оксоазетидин-1-сульфонат (син- изомер) .
Вычислено, %: С 34,62; Н 3,72;
N 15,70
,sN7NaO,,0 S{|-2,5H«20 Найдено, %: С 34,53; К 3,52;
N 15,70
22)fo- и Ы-формы натрий цис-3- бензилоксикарбоксамидо-4- l-(Z)-6eH- зилоксикарбонилэтил аминокарбонил-2- оксоазетидин-1-сульфоната.
)-форма.
Вычислено, С 47,65; Н 4,54; N 7,58
C H NsNaOgS. 1,5HU0
Найдено, %: С 47,55;Н 4,53; N 7,44
Ј -форма.
Вычислено, %: С 47,65; Н 4,54; N 7,58
CuQHjaNjNaOqS l ,5H20
Найдено, %: С 47,51; Н 4,45; N 7,47
23)(Ь и о(-формы цис-3- 2-(2-ами- но-4-тиазолил) (1 -метил-1 -карбокси- этилоксиимино)ацетамидо1 4- l-(Z)- кар боксиэтилЗаминокар| онил-2-оксо- азетидин-1-сульфокислоты (син-изомер).
24)Натрий цис-3-12-(2-хлорацет- амидо-4-тиазолил)-2-метоксииминоацет- амидоЗ-4-(Е)-стирил-2-оксоазетидин-4- сульфоната (син-изомер).
Вычислено, %: С 37,22; Н 3,95; . N 11,43
C H ClNsNaOfSu SH O
Найдено, %: С 37,09; Н 3,82; N 11,44
В таблице приведены минимальные ингибирующие концентрации (МИК) некоторых типичных соединений (I).
Методика.
Минимальные ингибирующие концентрации определяли методом разбавления на агаре. 1,0 мл водного раствора испытуемых соединений с последова- тельным разбавлением переливали в чаши Петри, затем в эти чаши приливали 9,0 мл триптиказного соевого агара и смесь перемешивали. На смешанной агаровой пластине проводили одну полную петлю (около 10ЯС У/мл) бактериальной суспензии испытуемого микроорганизма. После инкубирования при 37 °С в течение ночи низшую концентрацию испытуемых соединений, которые ЯРНО вызывают полное ингиби- рование роста испытуемого микроорганизма, принимали за минимальную ин- гибирующую концентрацию.
Известное соединение (стандартное соединение) ОСОСНэ Я 000
т-1000
NH
| Annalen der Chemie, 1974, 540. |
