Способ получения 1-сульфо-2-оксоазетидиновых производных или их солей,или сложных эфиров Советский патент 1988 года по МПК C07D205/08 

где R,. - циано, триэтилсилилметил,

тиенил, тетразолил или группа общей формулы

I JL

где Rp аминогруппа или аминогруппа защищенная такой группой, как хлорацетил } (6) R группа общей формулы

.S.

Ti

IS-L-CH-CONH 0 Р-ОС2Н5

ОСгН5

где RJ имеет указанные значения,

(7)R, - аминогруппа ,

(8)R, - аминогруппа, защищенная такой группой, как бензилокси карбонил и фенилацетил,

(9)R 1 - азидо,

(1)R - группа формулы

COOQ S

где Qt метокси, п-нитробензилокси, гидрокси или этоксикарбонил метокси,

(2)R - группа общей формулы

n t

-C-(CH2)n-R 4

it

RS

де R.,,и RI« одинаковые или различные водород или низший алкил;

п 0 или 1 j

R я - водород,низпшй алкил, фенил, галоген, циано, карба- моилокси, гидроксил, низший алкилсульфонил- окси, гидроксисульфо- нилокси, амино, азидо, низший алкоксикарбонил, низший алкилтио, пири- динил, низший алкилкар- бонилокси, галоген-низший алкилкарбонилокси, низший алкилтетразолил- тио, бензилокси, бензо- иламино, низший алкил- карбониламино, трифтор- ацетамино, низший ал- килсульфонил, низйий алкоксикарбониламино,

п-нитробензилоксикар- бониламино, ( или группа формулы

-OCO-X,-Q,

де . - тиенил-2-метил, ипи 1-ме- тилтетразолил-5-тиоиетил, или группа общей формулы

-Re

r-У

II y-0-HU3u/uu(Alk)

де Rg имеет указанные значения (3) R - группа формулы -CON

-Q3

Gl4

где РЗ и Q4 - независимо друг от друга каждый водород Рши низший алкил, или, когда РЗ водород, то Q4 низший алкокси, фенил, бензилоксикарбо- нил (низший) алкнл, карбоксинизший алкил или сульфо;

(4)R - aцeтилi

(5)R - стирил ,

(6)R - n-галогенфенил,

или их солей, или сложных эфиров, о тличающийся тем, что соединение общей формулы II

1

AV

.

Q

где R и R имеет указанные значения или его соль или сложный эфир, подвергают сульфированию с последующим удалением в случае необходимости, защитных групп и выделением целевого продукта в свободном виде, или в виде солей, или сложных эфиров.

2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю- щ и и с я тем, что в качестве сложного эфира соединения общей формулы II используют его силиловый сложный эфир общей формулы

-

Ч,

О

.

.-N-Si-93

2

R и R имеет указанные значения; У и У - соответственно низший (С ,-С )-алкил, фенил, бензил, низшая -алкоксигруппа , у - трет-бутил или изопропил.

10

15

20

Изобретение относится к получению новых 1-сульфо-2-оксиазетидиновых производных, или их солей, или сложных эфиров, обладающих высокой антимикробной и fb-лактамазаингибиторной активностью.

Целью изобретения является разработка способа получения новых соединений, обладающих ценными физиологическими свойствами повышенного действия.

Пример 1. (1) К раствору 201,9 мг метилового эфира цис-3- 2- -(2-хлорацетамидо-4-тиазолш:)-2-мет- оксииминоацетамидоJ-2-оксоазетидин- -4-карбоновой кислоты (син-изомер) в 3,5 мл М,К-диметилформамида добавляли 159,2 мг комплекса пиридин-серный ангидрид и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 дн. После этого добавляли еще 80 мг комплекса пиридин-серный ангидрид и перемешивание продолжали в течение 2 дн. К реакционной смеси добавляли 50 мл эфира в результате чего нерастворимые вещества затвердевали. Верхний эфирный слой декантировали и добавляли еще эфир с це- .лью промывки нерастворенных веществ. Эфирный слой снова декантировали и оставпшеся нерастворенные твердые вещества растворяли в 5 мл воды. Полученный в результате раствор фильтровали, фильтрат пропускали через колонку со смолой Дауэкс 50 W (в нат- риевой форме). Лиофилизат растворяли в минимальном количестве воды, затем очищали, хроматографированием на колонке с Амберлитом ХАД-И и снова лиофилизировали с получением натрий цис-3-Г2-(2-хлорацетамидо-4-тиазо- лип)-2-метоксииминоацетамидо.-4-мет- оксикарбонил-2-оксоазетидин-1-суль- фоната (син-изомер).

25

30

40

ли эфиром. Водный слой очищали хроматографированием на колонке с Амберлитом ХАД-11 и затем лиофилизировали с образованием натрий цис-3- 2-(2- -амино-4-тиазолил) -2-меток :иимино- ацетамидо}-4-метоксикарбонил-2-оксо- азетидин-1-сульфоната (син-изомер),

(3) В 3 мл воды растворили 300 мл лиофилизованного натрий цис-3-Г2-(2- -амино-4-тиазолил)-2-метоксиимино- ацетамидо -4-метоксикарбонил-2-оксо - азетидин-1-сульфоната (син-изомер), полученного на стадии (2), и смесь перемешивали в течение некоторого времени, после чего появилось помутнение и образовались кристаллы. Смесь отстаивали на холоде в течение ночи и после добавления 10 мл этанола смесь дополнительно охлаждали в течение 3 ч. Полученный кристаллический осадок извлекали фильтрованием и высушивали с получением 241 мг моногидрата вьш1еуказанного соединения в виде бесцветных кристаллов с т.пл. 235-245 0 (разложение).

см : 1785, 1750, 1690.

Вычислено,%: С 29,53; Н N 15,166,

CnH -jNjNaOjSi. ,

Найдено,%: С 29,48j Н 3,13, N 15,54.

Пример 2. (1) К раствору 418 мг цис-4-ацетоксиметил-3-С2-(2- -xлopaцeтaмидo-4rтиaзoлил)-2-мeтoкcи- иминoaцeтaмидo -2-оксоазетидина (син- -изомер) в 3 мл Н,Н-диметилформамида добавляли 318 мг комплекса пиридин- серный ангидрид и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Добавляли еще 159 мг комплекса пиридин - серный ангидрид, и перемешивание продолжали еще в течение 48 ч, затем добавляли еще 159 мг комплекса и перемешивание дополни(2) При охлал дении льдом и переме-45 тельно продолжали в течение 70 ч. За0

5

0

5

0

0

ли эфиром. Водный слой очищали хроматографированием на колонке с Амберлитом ХАД-11 и затем лиофилизировали с образованием натрий цис-3- 2-(2- -амино-4-тиазолил) -2-меток :иимино- ацетамидо}-4-метоксикарбонил-2-оксо- азетидин-1-сульфоната (син-изомер),

(3) В 3 мл воды растворили 300 мл лиофилизованного натрий цис-3-Г2-(2- -амино-4-тиазолил)-2-метоксиимино- ацетамидо -4-метоксикарбонил-2-оксо - азетидин-1-сульфоната (син-изомер), полученного на стадии (2), и смесь перемешивали в течение некоторого времени, после чего появилось помутнение и образовались кристаллы. Смесь отстаивали на холоде в течение ночи и после добавления 10 мл этанола смесь дополнительно охлаждали в течение 3 ч. Полученный кристаллический осадок извлекали фильтрованием и высушивали с получением 241 мг моногидрата вьш1еуказанного соединения в виде бесцветных кристаллов с т.пл. 235-245 0 (разложение).

см : 1785, 1750, 1690.

Вычислено,%: С 29,53; Н N 15,166,

CnH -jNjNaOjSi. ,

Найдено,%: С 29,48j Н 3,13, N 15,54.

Пример 2. (1) К раствору 418 мг цис-4-ацетоксиметил-3-С2-(2- -xлopaцeтaмидo-4rтиaзoлил)-2-мeтoкcи- иминoaцeтaмидo -2-оксоазетидина (син- -изомер) в 3 мл Н,Н-диметилформамида добавляли 318 мг комплекса пиридин- серный ангидрид и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Добавляли еще 159 мг комплекса пиридин - серный ангидрид, и перемешивание продолжали еще в течение 48 ч, затем добавляли еще 159 мг комплекса и перемешивание дополни5 тельно продолжали в течение 70 ч. За

1. Способ получения 1-сульфо-2- -оксоазетидиновых производных общей формулы I Я1R , SOsH где (1) R,| - группа формулы О CONHНзС СгН5

шивании 23,85 мг монометилдитиокар- бамата натрия добавляли к 2 мл водного раствора, содержащего 85 мг натрий цис-3- 2-(2-хлорацетамидо-4-тиа- золил)-2-метоксииминоацетамидо -4- -метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1- -сульфоната (син-изомер). Перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 40 мин и добавляли еще 7 мг монометилдитиокарбамата натрия. Перемешивание продолжали еще в течение 30 мин. Затем реакционную смесь фильтровали и фильтрат промыватем к реакционной смеси добавляли эфир, что приводило к отвердеванию нерастворимых веществ. Эфир декантировали и добавляли еще одну порцию эфира для промывания нерастворимых веществ, которые затем собирали фильтрацией. Собранные кристаллы растворяли в 5 мл воды и раствор фильтровали. Фильтрат пропускали через колонку со смолой Дауэкс 50 W (натриевая форма). Лиофилизат с колонки растворяли в 5 мл воды, затем очищали на хромато графической колонке с Амберлитом ХАД-11 и лиофилизиро- вали с образованием натрий цис-4- -ацетоксиметил-3-Г2-(2-хлорацетами- до-4-тиазолил)-2-метоксииминоацета- мидо -2-оксоазетидин-1-сульфоната (син-изомер).

(2) При охлаждении льдом и перемешивании 41 мг натрий монометилди- тиокарбамата добавляли к 4 мл водного раствора, содержащего 150 мг натрий цис-4-ацетоксиметил-3- 2-(2-хлор- ацетамидо-4-тиазолш1)- 2-метоксиимино- ацетамидо -2-оксоазетидин-1-сульфо- ната (син-изомер). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и добавляли еще 10 мг натрий монометилдитиокарбамата. Перемешивание продолжали еще в течение 30 мин и реакционную смесь фильтровали. Затем фильтрат промывали эфиром и водный слой очищали на хроматогра- фической колрнке с Амберлитом ХАД-11 и затем лиофилизировали с образованием натрий цис-4-ацетоксиметил-З- -12-(2-амино-4-тиазолил)-2-метокси- иминоацетамидо -2-оксоазетидин-1- -сульфоната (син-изомер).

Пример 3,К раствору 150 мг цис-3-бензш1Ьксикарбоксамидо-4-(1- -метш1-5-тетразолилтиометил)-2-оксо- азетидина в 2 мл Ы,М-диметилформами- да добавляли J37 мг комплекса пиридин - серньш ангидрид и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Добавляли еще 70 мг комплекса пиридин - серный ангидрид и перемешивание продолжали еще в течение 2 ч. Затем к реакционной смеси добавляли эфир, что приводило к отвердеванию нерастворимых веществ. Эфир декантировапи и добавляли еще одну порцию эфира с целью промывания нерастворимых веществ, которые затем собирали фильтрацией.

Собранные кристаллы затем растворяли в 15 мл воды и фильтровали. Фильтрат пропускали через колонку со смолой Дауэкс 50 W (Na-форма). Лиофи- лизат растворяли в 5 мл воды, очищали на хроматографической колонке с Амберлитом ХАД-11 и затем лиофилизировали с образованием натрий цис- -3-бензилок сикарбоксамидо-4-( 1-метш1- -5-тетразолилтиометил)-2-оксоазети- дин-1-сульфоната.

Пример 4. (1)К раствору 202 мг метилового эфира цис-3-С2-(2- хлорацетамидо-4-тиазолил)-2-метокси

0

5

0

5

0

5

0

5

иминоацетамидо -2-оксоазетидин-4- -карбоновой кислоты (анти-изомер) в 3,5 мл N,N-димeтилфopмaмидa добавляли 159 мг комплекса пиридин - серный ангидрид и смесь пepeмeш шaли при комнатной температуре в течение 4 дн. Добавляли еще 80 мг комплекса пиридин - серный ангидрид и перемешивание продолжали в течение дня. После этого добавляли 50 мл эфира, в результате чего образовались сиропообразные нерастворимые вещества. Верхний слой декантировали и добавляли еще одну порцию эфира для промывания нерастворимых веществ. Эфирный слой снова декантировали и оставшиеся сиропообразные нерастворимые вещества растворяли в 6 мл воды. После фильтрации фильтрат пропускали через колонку со смолой Дауэкс 50 W (Na-форма) . Лиофилизат с колонки растворяли в минимальном количестве воды, затем очищали хроматографированием на колонке с Амберлитом ХАД-11 и лиофилизировали с образованием цис-3-Г2-(2- -хлорацетамидо-4-тиазолил)-2-меток- сииминоацетамидо-4-метоксикарбонил - -2-оксоазетидин-1-сульфоната натрия (анти-изомер).

(2) При охлаждении льдом и перемешивании 21 мг монометилдитиокарба мата натрия добавляли к 2 мл водного раствора, содержащего 85 мг натрий цис-3- 2-(2-хлорацетамидо-4-тиа- золил)-2-метоксииминоацетамидо -4- -метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1- -сульфоната (анти-изомер). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и добавляли еще 7 мг монометилдитиокарбамата натрия. Перемешивание продолжали в течение 1 ч, реакционную смесь фильтровали и фильтрат промывали эфиром. Водный слой очищали хроматографированием на колонке с Амберлитом ХАД-11 и лиофилизировали с образованием цис-3- 2- -(2-амино-4-тиазолш1)-2-метоксиимино- аце тамидо -4-ме токсикарбо нил-2-ок со- азетидин-1-сульфоната натрия (анти- изомер) .

Пример 5оК раствору 112 мг метилового эфира цис-3-фенилацетами- до 2-оксоазетидин-4-карбЬновой кислоты в 3,5 МП Ы,Р -диметилформамида добавляли 159 мг комплекса пиридин - , серный ангидрид, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 дн. Добавляли еще 80 мг комплекса пиридин - серный ангидрид и перемешивание продолжали в течение

1дня. После этого добавляли 50 мл эфира, что вызывало образование сиропообразного осадка. Эфир декантировали и добавляли еще одну порцию эфира для про1«з1вания сиропообразного осадка. Эфир снова декантировали и осадок растворяли в 5 мл воды. После фильтрации раствора фильтрат пропускали через колонку со смолой Дауэкс 50 W (Na-форма). Лиофилизат с колонки растворяли в минимальном количестве воды и затем очищали на хромато- графической колонке с Амберлитом ХАД-11 и лиофилизировали с образованием цис-4-метоксикарбонил-З-фенил- -ацетамидо-2-оксоазетидин-1-сульфона та натрия.

Пример 6. К раствору 30 мг цис-4-ацетамидометил-З-фенилацетами- до-2-оксоазетидина в 0,7 мл Ы,Н-ди- метипформамида добавляли 52 мг комплекса пиридин - серный ангидрид и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 69 ч После этого к реакционной смеси добавляли 35 мл эфира, в результате чего получали сиропообразный осадок. Эфир декантировали и очередную порцию эфира добавляли для промывания осадка. Эфир снова декантировали и оставшийся сирообразный осадок растворяли в 1 мл воды. После фильтрации раствора фильтрат пропускали через колонку со смолой Дауэкс 50 W (Na- форма) . Лиофилизат с колонки растворяли в минимальном количестве и затем очищали хроматографированием на колонке с Амберлитом ХАД-II и лио филизировали с образованием цис-4- -ацетамидометил-З-фенилацетамидо-2- -оксоазетидин-1-сульфата натрия.

Пример 7. (1)К раствору 250 мг метилового эфира цис-3- 2-(2- -хлораце тамидо-А-тиазолил)-2-этокси- иминоацетамидо -2-оксоазетидин-4- -карбоновой кислоты (син-изомер) в

2мл Ы,К-диметш1формамида добавляли 190,4 мг комплекса пиридин - серный ангидрид и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч К смеси затем добавляли 95 мг комплекса серный ангидрид - йиридин, после чего перемешивание продолжали

в течение 24 ч. После добавления 20 мл эфира к смеси нерастворимые соединения отвердевали. Верхний эфирны

слой отбрасывали. К остатку добавляли 20 мл свежего эфира с тем, чтобы промыть твердое вещество. Аналогичную процедуру повторяли и эфирный слой отбрасывали, а нерастворимое твердое вещество суспендировали в 20 мл вода. К суспензии добавляли 12 мл смолы Дауэкс 50 W (Na-форма) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2ч. Смолу удаляли фильтрацией и фильтрат лиофилизировали. Полученный в результате порошок раство-- ряли в 20 мл воды, после чего подвергапи очистке на хроматографической колонке с Амб.ерлитом КАД-11. Очи- щенньй таким образом продукт лиофилизировали с образованием цис-3-С2-(2- -хлорацетамидо-4-тиазолил)-2-этоксииминоацетамидо -4-метоксикарбонил-2--оксоазетидин-1-сульфоната натрия (син-изомер).

Зачислено,%: С 30,25; Н 3,45 N 12,60.

Найдено,%: С 30,01; Н 3,46; N 12,46.

(2) К раствору 110 мг цис-3-С2-(2- -хлорацетамидо-4-тиазолш1)-2-этокси- иминоацетамидо -4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфоната натрия (син-изомер) в 8 мл воды добавляли при охлаждении льдом 30 мг мономе- тилдитиокарбамата натрия. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем до

бавляли еще 10 мг монрметилдитиокар- бамата натрия. После перемешивания смеси в течение 1 ч полученную в результате реакционную смесь подвергали фильтрации и фильтрат промывали эфиром. Водный слой очищали на хрома- то графической колонке с Амберлитом ХАД-11 и затем лиофилизировали с образованием цис-3-Г2-(2-амино-4-тиазо г лил)-2-этоксииминоацетамидо -4-мет- оксикарбонил-2-оксоаэетидин-1-суль- фоната натрил (син-изомер).

Вычислено,%: С 30,06; Н 3,78; N 14,61.

CnHnNffNaOgSj 2Н,0 Найдено,%: С 30,33; Н 3,53; N 14,76.

Пример 8. (1) Тем же способом, что и в примере 7 (1), получали цис-3-С2-(2-хлорацетамидо-4-тиазо- лнл)-2-(и-пропоксиимино)ацетамидо - -4-метоксикарбоншг-2-оксоазетидин- -1-сульфонат натрия (син-изомер).

Вычислено,%: С 33,18- И 3,34; N 12,90.

С 1/2Н50

Найдено,%: С 33,19; Н 3,51, N12,93.

(2) Тем же способом, что и в примере 7 (2) получали цис-3- 2-(2-ами- но-4-тиазолил)-2-(н-пропоксиимино)- -ацетамидо -4-метоксикарбонил-2-ок- соазетидин-1-сульфонат натрия (син- изомер).

Вычислено,%: С 31,64; Н 4,09 N 14,19.

Ci H NyNaOgS.

2Н20

Найдено,%: С 31,70-, Н 3,81; N 14,43.

Пример 9. (1) Тем же способом, что и в примере 7(1), получали цис-3- 2-(2rxлopaцeтaмидo-4-тиaзo- лил)-2-изoпpoпoкcииминoaцeтaмидoJ-4- -мeтoкcикapбoнил-2-oкcoaзeтидин-1- -сульфонат натрия (син-изомер).

Вычислено-,%: С 31,61; Н 3,71; N 12,29.

C jHj ClNjNaOj

Найдено,%: С 31,58; Н 3,65; N12,28.

(2) Тем же способом, что и в примере 7(2), получали цис-3- 2-(2- -амино-4-тиазолил)-2-изопропокси- иминоацетамидо -4-метоксикарбонил-2- -эксоазетидин-1-сульфонат натрия (син-изомер).

Вычислено,%: С 31,64; Н 4,09; N 14,19.

NjNaOgS j-

Найдено,%: С 31,92; Н 3,85; N 14,37.

Пример 10. (1) Тем же способом, что и в примере 7(1), получали цис-3- 2-(2-хлорацетамидо-4- -тиазолил)-2(н-бутоксиимино)ацетами доЗ-4-метоксикарбонил-2-оксоазети- дин-1-сульфонат натрия (син-изомер)

Вычислено,%: С 32,91,- Н 3,97; N 11,99.

С j(H f ClNsNaOjS 2Н 0

Найдено,%: С 32,58; Н 3,80; N 11,83.

(2) Тем же способом, что в примере 7(2), получали цис-3- 2-(2-ами- но-4-тиазолил)-2-(н-бутоксиимино)- -ацетамидо 4-метоксикарбонил-2-оксо азетидин-1-сульфонат натрия (син- изомер) .

Вычислено,%: С 33,13; Н 4,37; N 13,80.

Ci,HiiN5NaOgSa-2HaO

N

N

5

0

5

Найдено,%: С 33,01; Н 4,10; N 13,85.

Пример 11. (1) Тем же способом, что в примере 7(1), получали цис-3-f2-(2-xлopaцeтaмидo-4-тиaзo- лил)-2-бeнзилoкcииминoaцeтaмидo -4- -мeтoкcикapбoнил-2-oкcoaзeтидин1- -сульфонат натрия (син-изомер)„

Вычислено,%: С 38,03; Н 3,19,

11,67.

С,5Н pClNjNaOgS,-Н20

Найдено,%: С 38,07,- Н 3,27;

11,72.

(2) Тем же способом, что в примере 7(2), получали цис-3- 2-(2-aминo- -4-тиaзoлил)-2-бeнзилoкcииминoaцeт- aмидo -4-метоксикарбонил-2-оксоазе- тидин-1-сульфонат натрия (син-изомер)

Вычислено,%: С 37,70; Н 3,72; N 12,93.

C TH NsNaOgS ,-2Н20

Найдено,%: С 37,26; Н 3,37; N 12,93.

Пример 12. (1) Тем же способом, что в примере 7(1), получали цис-З-С 2-(5-хлор-2-хлорацетамидо-4- -тиазолил}-2 метоксииминоацетамидо - -4-метоксикарбонил-2-оксоазетйдин-1- 0 -сульфонат натрия (син-изомер).

Вычислено,%: С 27,09; Н 2,80-, N 12,15.

CjjH jCl NjOflSjNa 2Н20

Найдено,%: С 27,42 Н 2,80; N 12,39.

(2) Тем же способом, что в примере 7(2), получали цис-З-С2-(2-амино- -5-хлор-4-тиазолил)-2-метоксиимино- ацетамидо -4-метоксикарбонил-2-оксо- азетидин-1-сульфонат натрия (син-изомер) .

Вычислено,%: С 26,43; Н 3,02; N 14,01.

С Н ,4ClN5NaOjS7-2H20

Найдено,%: С 26,11; Н 3,15; N 14,13.

Пример 13. (1) Тем же способом, что в примере 7(1) получали цис-3-.2-(-хлорацетамидо-4-тиазолил)- -2-метоксииминоацетамидо -4-(н-буток- сикарбонил)-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (син-изомер).

Вычислено,%: С 33,95, Н 3,74; N 12,37.

gClNjNaOjS -HjO

Найдено,%: С 33,79; Н 3,79; N 12,39.

(2) Тем же способом, что в примере 7(2), получали цис-3- 2-(2-амино5

0

5

5

N

N

-4-тиазолил) - 2-ме токсиимино аце тами- доЗ-4-(н-бутоксикарбонил)-2-оксоазе- тидин-1-сульфонат натрия (син-изомер)

Вычислено,%: С 34,35; Н 4,11; 14,30.

Cj HjgNyNaOgS -H O

Найдено,%: С 34,51; Н 4,07-, 14,42.

Пример 14, (1) К раствору 180 мг метилового эфира транс-3- 2- -(2-хлорацетамидо-4-тиазолил)-2-мет- оксииминоацетамидо -2-оксоазетидин- -4-карбоновой кислоты (син-изомер) в 1,8 мл N,N-димeтшlфopмaмидa добавляли 142 мл комплекса пиридин - серный ангидрид и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре Через 2 и 4 дня добавляли порции по 142 мг комплекса пиридин - серный ангидрид и полученную смесь перемешивали всего в течение 6 дн. К реак- ционной смеси добавляли 50 мл эфира. Эфирный слой удаляли декантацией. Эту операцию повторяли трижды. Полученное в результате сиропообразное вещество, нерастворимое в эфире, растворяли в небольшом количестве воды и раствор пропускали через колонку со смолой Дауэкс 50 W (Na-фор- ма). Лиофипизат растворяли в небольшом объеме воды, затем очищали на хроматографической колонке с Амберли- том ХАД-11 и лиофилизировали, получая транс-3- 2-(2-хлорацетй 1Идо-4- -тиазолш1)-2-метоксииминоацетамидо - -4-метоксикарбонш1-2-оксоазетидин-I- -сульфонат натрия (син-изомер).

(2) В 2 мл воды растворяли 50 мг транс-3- 2-(2-хлорацетамидо-4-тиазо- лил)-2-метоксииминоацетамидо -4-мет- оксикарбонш1-2-оксоазетидин-1-суль- фоната натрия (син-изомер), получен-; кого на стадии (1), после чего добавляли 15 мг монометилдитиокарбама10

15

20

Пример 15. (О К раствору 320 мг метилового эфира цис-3-Г2- -(2-хлорацетамидо-4-тиазолил)ацетами до -2-оксоазетидин-4-карбоновой кислоты в 2 мл Ы,Ы-диметилформамида добавляли 282,2 мг комплекса пиридин - серньй ангидрид и полученную смесь перемешивали при комнатной температу ре в течение 48 ч. Добавляли еще 141 мг комплекса пиридин - серньй ангидрид и перемешивание продолжали в течение еще 24 ч. После этого добавляли 30 мл эфира и эфирный слой удаляли декантацией. Эту операцию повторяли дважды. Полученное в результате сиропообразное вещество, нерастворимое в эфире, растворяли в 10 мл воды и нерастворимые вещества удаляли фильтрацией, а фильтрат пропускали через колонку со смолой Дауэкс 50 W (в Na-форме), концентрировали при пониженном давлении до объема 10 мл и очищали на хромато- 25 графической колонке с Амберлитом ХАД-11 и лиофштизировали с получением цис-3-С2-(2-хлорацетамидо-4-тиазо- лил)ацетамидо -4-метоксикарбонил-2- -оксоазетидин-1-сульфоната натрия.

Вычислено,%: С 29,97i Н 2,93; N 11,65.

C,H ,ClN4.Na08S2- H-jO

Найдено,%: С 30,13; Н 3,29; N 12,02.

(2) Тем же способом, что описан

35 в примере 7(2), получали цис-3 2-(2-амино-4-тиазолил)ацетамидоJ-4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия.

Вычислено,%: С 29,70; Н 3,24; N 13,85.

С,о Hfl N Na07S -Нр

Найдено,%: С 29,98; Н 3,49; N .13,53.

Пример 16. К раствору 169 г

30

40

та натрия при охлаждении смесью воды 45 -формы метилового эфира цис-3-{1)-2со льдом и при перемешивании. Полу чанную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и после добавления 15 мг монометилди-; ; тиокарбамата натрия смесь перемешивали еще в течение 30 мин. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат промьтали эфиром. Водный слой хрома- тографировали на колонке с Амберли- том ХАД-11 и лиофилизировали с образованием транс-3- 2-(2-амино-4-тиа- золил)-2-метоксииминоац тамидо 3-4- -метоксикарбонил-2 оксоазетидин-1- -сульфоната натрия (син-изомер).

- 4-(н-бутил)-2,3-диоксо-1-пипе- разинкарбоксамидо -2-фенилацетат- амидо V2-oкcoaзeтидин-4-кapбoнoвoй кислоты в 1 мл К,Ы-диметклформамида

50 добавляли 114 мг комплекса пиридин серный ангидрид и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 10 и еще через 1 день добавляли порции по 57 мг комплекса

55 пиридин - серный ангидрид и смесь перемешивали всего в течение 12 дн. Затем к полученной смеси добавляли 20 мл эфира. Эфирный слой удаляли декантацией. Эту операцию повторяли

)

10

15

20

10

Пример 15. (О К раствору 320 мг метилового эфира цис-3-Г2- -(2-хлорацетамидо-4-тиазолил)ацетами- до -2-оксоазетидин-4-карбоновой кислоты в 2 мл Ы,Ы-диметилформамида добавляли 282,2 мг комплекса пиридин - серньй ангидрид и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Добавляли еще 141 мг комплекса пиридин - серньй ангидрид и перемешивание продолжали в течение еще 24 ч. После этого добавляли 30 мл эфира и эфирный слой удаляли декантацией. Эту операцию повторяли дважды. Полученное в результате сиропообразное вещество, нерастворимое в эфире, растворяли в 10 мл воды и нерастворимые вещества удаляли фильтрацией, а фильтрат пропускали через колонку со смолой Дауэкс 50 W (в Na-форме), концентрировали при пониженном давлении до объема 10 мл и очищали на хромато- 25 графической колонке с Амберлитом ХАД-11 и лиофштизировали с получением цис-3-С2-(2-хлорацетамидо-4-тиазо- лил)ацетамидо -4-метоксикарбонил-2- -оксоазетидин-1-сульфоната натрия.

Вычислено,%: С 29,97i Н 2,93; N 11,65.

C,H ,ClN4.Na08S2- H-jO

Найдено,%: С 30,13; Н 3,29; N 12,02.

(2) Тем же способом, что описан

35 в примере 7(2), получали цис-3 2-(2-амино-4-тиазолил)ацетамидоJ-4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия.

Вычислено,%: С 29,70; Н 3,24; N 13,85.

С,о Hfl N Na07S -Нр

Найдено,%: С 29,98; Н 3,49; N .13,53.

Пример 16. К раствору 169 г

30

40

45 -формы метилового эфира цис-3-{1)-245 -формы метилового эфира цис-3-{1)-2- 4-(н-бутил)-2,3-диоксо-1-пипе- разинкарбоксамидо -2-фенилацетат- амидо V2-oкcoaзeтидин-4-кapбoнoвoй кислоты в 1 мл К,Ы-диметклформамида

50 добавляли 114 мг комплекса пиридин серный ангидрид и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 10 и еще через 1 день добавляли порции по 57 мг комплекса

55 пиридин - серный ангидрид и смесь перемешивали всего в течение 12 дн. Затем к полученной смеси добавляли 20 мл эфира. Эфирный слой удаляли декантацией. Эту операцию повторяли

П

дважды. Оставшиеся нерастворенные вещества суспендировали в 25 мл во К суспензии добавляли смолу Дауэкс 50 W (Na-форма) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течние 1,5 ч. Смолу удаляли фильтраци и фильтрат лиофилизировали с образванием порошкообразного продукта, который растворяли в неббльшом объеме воды. Водный раствор очищали н хроматографической колонке с Амбер литом ХАД-11, после чего проводили лиофилизацию с получением цис-3- D (н-бутил)-2,3-диоксо-1-пипе- разинкарбоксамидо -2-фенилацетамид 4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-сульфоната натрия (р-форма).

Вычислено,%: С 43,21; Н 4,94j N11,45,

C H NjNaO pS -2Н,0

Найдено,%: С 43,10; Н 5,08 N 11,41.

Описанным выие способом получал соответствующую «/-форму соединения

Вычислено,%: С 43,21; Н 4,94 N 11,45,

,.NaO,pS 2Н 0

Найдено,%: С 43,66; Н 4,85; N 11,54.

()о 43,7° (с 0,135, ).

Пример 17. Тем же способо что R примере 16, получали /3-й с -формы цис-3-f D-2- 4- (н-бутил) -2, -диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо -2 -(2-тиенил)ацетамидо -4-метоксикар бонил-2-оксоазетидин-1-сульфоната натрия.

-форма

Вычислено,%: С 38,89-, Н 4,56; N 11,34.

C,,H N5NaO,oSi.-2H|0

Найдено,%: С 38,50, Н 4,56; N 11,30.

а -форма

Вычислено,%: С 40,06; Н 4,37; N 11,68.

CioH-i4N5NaO,oSt-H-;0

Найдено,%: С 39,64; Н 4,53-, N 11,54.

Пример 18. К раствору 261 мг fb-формы метилового эфира ци -3-5в-2- 4-(н-октил)-2,3-диоксо-1- -пиперазинк арбоксамидо -2-(2-тиени ацетамидо Ц2-оксоазетидин-4-карбон вой кислоты в 2 мл Ы,Ы-диметипформ амида добавляли 155 мг комплекса пиридин - серный ангидрид и ную смесь перемешивали при комнат

0

5

5

6962

1 2

ной температуре в течение 5 дн. К реакционной смеси добавляли 20 мл эфира и эфирный слой удаляли декантацией. Эту операцию проводили трижды. Нерастворимые в эфире твердые вещества суспендировали в 50 мл воды. К полученной суспензии добавляли смолу Дауэкс 50 W (Na-форма) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смолу удаляли фильтрацией и фильтрат лиофилизировали. Полученный в результате порошкообразный продукт растворяли в небольшом объеме воды и раствор очищали на хроматографической колонке с Амберлитом ХЛД-11 и лиофилизировали с получением цис-3- В-2- 4-(н-ок- тил)-2,8-диоксо-1-пиперазинкарбокс- Q амидо -2-(2-тиенил)ацетамидо -4-мет- оксикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфо- ната натрия (jj-форма).

Вычислено,%: С 42,79; Н 5,39} N 10,40.

C24H3 N5NaO,, 2Н20

Найдено,%: С 42,98; Н 5,64; N 10,64.

Аналогичным способом получали соответствующую й/-форму.

Вычислено,%: С 42,79 Н 5,39; N 10,40.

.С Н 3 NgNaO,oS2-2H20

Найдено,%: С 42,64; Н 5,51; N 10,62.

Пример 19„ К раствору 330 мг р,-формы метилового эфира транс-3- П-2- 4-(н-октил)-2,3-диоксо- -1пиперазинкарбоксамидо -2-(2-тие- нил)ацетамидо -2-оксоазетидин-4-кар- боновой кислоты в 2 мл М,Н-диметил- формамида добавляли 196 мг комплекса пиридин - серньм ангидрид и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре. На третий и четвертый день добавляли порциями по 98 мг комплекс пиридин - серньш ангидрид и реакционную среду перемешивали всего в течение 4 дн. К полученный реакционной среде добавляли 20 мл эфира и эфирный слой удаляли декантацией. Эту операцию проводили дважды. К полученному в результате вязкому веществу, нерастворимому в эфире, добавляли 15 мл воды и 15 мл смолы Дауэкс 50 W (Na-форма) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Смолу удаляли фильтрацией и фильтрат лиофилизировали с образованием порошкообразного продукта, кото0

5

0

5

0

5

рый растворяли в небольшом количестве воды. Водный раствор очищали на хроматографической колонке с Амберли том ХДЦ-П, после чего проводили лио филизацию с образованием транс-3- D- (н-октил)-2,3-диоксо-1-пипера- зинкарбоксамидо -2-(2-тиенил)ацетами до1-4-метоксикарбонил-2-оксоазети- дин-1-сульфоната натрия (/5-форма).

Аналогичным образом получали соответствующую «(-форму.

Пример 20. К раствору 625 м цис-4-ацетамидометил-3- 2-(2-хлораце тамидо-4-тиазолил)-2-метоксиимино- ацетамидо -2-оксоазетидина (син-изо- мер) в 6 мл N,N-димeтилфopмaмидa добавляли 477 кг комплекса пиридин - серный ангидрид и смесь перемешивали при 27-28 с в течение 28 ч. К реакционной смеси добавляли 90 мл эфира и эфирньй слой удаляли декантацией. Эту операцию проводили дваждьг. Оставшееся сиропообразное вещество растворяли в 90 мл воды. К раствору добавляли 70 мл смолы Дауэкс 50 W (Na- форма) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3ч. Смолу удаляли фильтрацией, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и концентрат очищали на хрома тографической колонке с Амберлитом ХАД-11, после чего проводили лиофи- лизацию с образованием цис-А-ацета- мидометил-3-С2-(2-хлорацетамидо-4- -тиазолил)-2-метоксияминоацетамидо - -2-оксоазетидин-1-сульфоната натрия (син-изомер).

Ш,1числено,%: С 29,82i Н 3,75; N 14,90.

С,4Н iiClN NaOgS; -2,5HiO

Найдено,%: С 29,83; Н 3,69; N .15,01.

(2) Тем же способом, что 6 примере 7(2), получали цис-4-ацетамидоме- тил-3-С2-(2-амино-4-тиазолил)-2-мет- оксиимийоацетамидо -2гоксоазетидин- -1-сульфонат натрия (син-изомер)

Вычислено,%: С 30,13, Н 4,00f N 17,56.. .

CiT,H,5N Na07Si-2%0

Найдено,%: С 30,43; Н 4,12; N 17,34.

Пример 21. (1) Тем же способом, что описан в примере 20(1), получали цис-4-беизамидометил-3-С2- -(2-хлорацетамидо-4-тиазолил)-2-мет оксииминоацетамвдо 5-2-оксоазетидин- -1-сульфонат натрия (син-изомер).

Вычислено,%: С 36,99; Н 3,59 N 13,62.

fgClN NaOeS2-2H O

Найдено,%: С 36,94-, Н 3,49; N t3,29.

(2) Тем же способом, что в примере 7(2), получали цис-З-С2-(2-амино- -4-тиазолш1)-2-метоксииминоацетами- До1-4-бензамидометил-2-оксоазетидин- -1-сульфонат натрия (син-изомер).

Вычислено,%: С 27,77i Н 3,92; N 15,55.

CI,H ,N Na07Sj-2H20 Найдено,%: С 37,51; Н 3,73 N 15,67.

Пример 22. (1) Тем же способом, что в примере 20(1), получали цис-3-12-(2-хлораце тамидо-4-тиазо- лил)-(г)-2-метоксииминоацетамидо}-4- -С2-(2-хлорацетамидо-4-тиазолил)-(г)- -2-метоксииминоацётоксиметш1 -2-ок- соазетидин-1-сульфо11ат натрия.

Вычислено,%: С 29,67 Н 2,36j N 13,84.

(jCljNgNaOi Sg AHiO

Найдено,%: С 29,53; Н 3,11; N 13,83.

(2-) К раствору 221 мг цис-3-С2- -(2-хлорацетамидо-4-тиазолш1)-(Z)- -2-метоксийминоацетамидо -4- 2-(2- -хлорацетамидо-4-тиазолил)-(г)-2- -метоксииминоацетоксиметил -2-оксо- азетидин-1-сульфоната натрия в 10 мл воды добавляли при охлаждении льдом 85 мг монометшщйтиокарбамата натрия при перемешивании. Смесь перемешивали при комнатной температуре в

40

течение 1 .ч, после чего добавляли 40 мг монометилдитиокарбамата натрия Смесь перемешивали при комнатной температуре еще в течение 1 ч. Реакционную смесь промывали этилацетатом и эфиром в указанном порядке, после чего концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали на хроматографической колонке с Амберлитом ХАД-11, после чего проводили лиофили зацию с образованием цис-3-С2-(2-ами - . но-4-тиазолил)-(г)-2-метоксииминоаце тамидо -4- 2-(2-амино-4-тиазолил- -(2)-2-метоксииминоацетоксиметил- - -2-оксоазетидин-1-сульфоната натрия.

йлчислено,%: С 30,09; Н 3,63; 55 N 17,55.

iNjNaOgS j-3HiO Найдено,%: С 30,18; Н 3,51,- N 17,68.

15

Пример 23. (1) Тем же способом, что в примере 19, получали цис- 2- (2-хлорацетамидо-4-тиазолил) - -2-метоксииминоацетамидо -4-(2-тие- нш1ацетоксиметил)-2-оксоазетидин-1- -сульфонат натрия (син-изомер).

(2) Тем же способом, что в примере 7(2), получали цис-3-С2-(2-амино- -4-тиазолил)-2-метоксиим ноацетами- до -4-(2-тиенилацетоксиметш1)-2-ок- соазетидин-1-сульфонат натрия (син- изомер) .

Вычислено,%: С 34,22- Н 3,59} N 12,47.

CjjH,N5NaOgS,

Найдено,,: С 34,42-, Н 3,23; N 12,30.

Пример 24. (1) Тем же способом, что в 19, получали цис- (2-хлорацетамидо-4-тиазолил)- -2-метоксииминоацетамидо -4-(1-метил -1Н-тетразол-5-ил-тиометил)-2-оксо- азетидин-1-сульфонат натрия (син-изомер) .

(2) Тем же способом, что в примере 7(2), получали цис-3- 2-(2-амино- -4-тиазолил)-2-ме ток сиимино аце тами- (1-метш1-1-тетразол-5-ил-тио- метил)-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (син-изомер).

Вычислено,%: С 26,46i Н 3,52,- N 23,15.

С аН NgNaC S -2,

Найдено, С 26,46, Н 3,59; N 22,70.

Пример 25. (1) Тем же способом, что в примере 7(1), получали цис-3- 2-(2-хлорацетамидо-4-тиазо- лил)-2-метоксииминоацетамидо j-4-ме- тилтиометил-2-оксоазетидин-1-сульфо- нат натрия (син-изомер).

(2) Тем же способом, что в примере 7(2), получали цис-3- 2-(2-амино- -4-тиазолш1)-2-метоксииминоацетамидо -4-метилтиоме тил-2-оксоазетидин- -1-сульфонат натрия (син-изомер).

Пример 26. (1) Тем же способом, что в примере 7(1), получали цис-3- 2-(2-хлорацетамидо-4-тиазо- лил)-2-метоксииминоацетамидо -4-ме- тил-2-оксоа зетидин-1 -сульфонат нат1

(2) Тем же способом, что в приме ре 7(2), получали цис-3- 2-(2-амино -4-тиазолил)-2-(2-амино-4-тиазолил) -2-меток сиимино аце тамидо -4-(N,Nрия (син-изомер).

(2) Тем же способом, что в приме- 55 -даметилкарбамоил)-2-оксоазетидин- ре 7(2), получали цис-3- 2-(2-ами--1-сульфонат натрия (син-изомер).

но-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетами-Пример 29. (1) К раствору

до1-4-метш1-2-оксоазетидин-1-су1Гьфо-278 мг метилового эфира цис-3-беннат натрия (син-изомер).зилоксикарбоксамидо-2-оксоазетидин1396962

16

Пример 27. (1) К раствору 500 мг цис-3- 2-(2-хлорацетамидо-4- -тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо11- -4-(4-хлорфенил)-2-оксоазетидина (син-изомер) в 12 мл N,N-димeтил- формамида добавляли 353 мг комплекса пиридин - серный ангидрид и полученную смесь оставляли стоять при

комнатной температуре на 18 дн. К реакционной смеси добавляли 150 мл эфира и верхний эфирный слой отбрасывали. К остатку добавляли 30 мл воды, 30 мл зтилацетата и 10 мл тетрагидрофурана и полученную смесь встряхивали. Органический слой повторно экстрагировали 30 мл воды. Водные слои объединяли и к ним добавляли 20 мл смолы Дауэкс 50 W (Naформа), после чего смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смолу адаляли фильтрацией, фильтрат концентрировали при пониженном давлении на бане, температура которой не превышала . Концентрат очищали на хроматографи- ческой колонке с Амберлитом ХДЦ-11, после чего проводили лиофилизацию с образованием цис-3- 2-(2-хлорацетамидо-4-тиазолил)-2-метоксиимино- аце тамидо 1-4- (4-хлорфенил) -2-оксо- азетидин-1-сульфоната натрия (син- изомер) .

(2) Тем же способом, что в примере 7(2), получали цис-3- 2-(2-амино- 4-тиазолил)-2-метоксииминоацетами- (4-хлорфенил)-2-оксоазетидин- -1-сульфонат натрия (син-изомер).

Вычислено,%: С 33,61; Н 3,57; N 13,07.

С jH ,ClNjNaO S,

Найдено,%: С 33,57; Н 3,28; N 12,77.

Пример 28.(1) Тем же спо- собом, что в примере 7(1), получали цис-3-С2-(2-хлорацетамидо-4-тиазолил) -2-ме токсииминоаце тамидо J-4- -(Н,Н-диметш1карбамоил)-2-оксоазе- тидин-1-сульфонат натрия (син-изо- мер).

(2) Тем же способом, что в примере 7(2), получали цис-3- 2-(2-амино- -4-тиазолил)-2-(2-амино-4-тиазолил)- -2-меток сиимино аце тамидо -4-(N,N

-4-карбоновой кислоты в 2,8 мл N,N- -диметилформамида добавляли 320 мг комплекса пиридин - серный ангидрид и затем смесь перемешивали при ком- натной температуре в течение 28 дн. Далее к реакционной смеси добавляли 120 мг комплекса пирвдин - серный ангидрид, после чего перемешивание продолжали еще в течение одного дня. К реакционной смеси добавляли 50 мл эфира, полученные в результате порошкообразные твердые вещества собирали фильтрацией и промьшали эфиром. По- рошкообразньй продукт растворяли в 5 мл воды и раствор пропускали через колонку со смолой Дауэкс 50 W (Na- форма). Лиофилизат растворяли в небольшом объеме воды, после чего подвергали хроматографической очистке на колонке с Амберлитом ХДЦ-11. В результате лиофилизации очищенного таким образом продукта получали цис- -З-бензилоксикарбоксамидо-4-метокси- карбонш1-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия.

Вычислено,%: С 39,19-, Н 3,79, N 7,03.

C,,H 5N NaOgS HjO

Найдено,%: С 39,04 Н 3,99; N 7,26.

(2) К раствору 190 мг цис-3-бен- зилоксикарбоксамидо-4-метоксикарбо- нил-2-оксоазетидин-1-сульфоната натрия (моногидрат) в 10 мл воды добавляли 190 мг 10%-ного палладия на угле, после чего проводили каталити- .ческое восстановление в течение 1 ч при температуре окружающей среды и нормальном давлении. Реакционную смесь пропускали через слой целита для того, чтобы отфильтровать катализатор. Фильтрат лиофилизировали с образованием цис-З-амино-4-меток- сикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфона та натрия.

Вычислено,%: С 21,98; Н 3,68; N 10,25.

Cj-H NiNaOtS 1,5 Н 20

Найдено,%: С 22,10; Н 3,69i. N 10,48.

Пример 30. Тем же способом, что в примере 19, получали цис-3- -(2-тиенидацетамидо)-4-метоксикарбо- нш1-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия.

Пример 31. К раствору 380 м метилового эфира цис-3-(1Н-тетразол- -1-ацетамидо)-2-оксоазетидин-4-кар

5

0

боновой кислоты в 3 мл N,N-димeтШI- формамида добавляли 807 мг комплекса пиридин - серный ангидрид. Смесь перемешивали при 70 С в течение 4 ч, после чего добавляли 50 мл эфира. Эфирньш слой отбрасывали. К остатку добавляли еще 50 мл эфира. Такую операцию проводили дважды. Нерастворимые вещества растворяли в 5 мл воды и водный раствор пропускали через

колонку с 40 мл Амберлита 1R-120 (ЗОзКа-форма), после чего осуществляли очистку на хроматографической колонке с Амберлитом ХАД-11. Желаемые фракции лиофилизировали, после чего проводили очистку на хроматографической колонке с Сефадексом LH-20, затем снова проводили лиофилизацию с обр азов анием цис-3-(1Н-тетразол-1- -ил-ацетамидо)-4-метоксикарбонил-2- -оксоазетидин-1-сульфоната нат рия.

Вычислено,%: С 26,01; Н 3,28; N 22,76.

5

0

5

0

N

N

CgHgN NaOyS 1,5НгО Найдено,%: С 25,89 Н 3,25; N 22,72.

Пример 32, Тем же способом, что в примере 31, ползгчали цис-3- -(1-этил-1,4-дигидро-7-ме тш1-4-оксо- -1,В-нафтш1Идин-3-изокарбониламино)- -4-метоксикарбонш1-2-рксоазетидии-1- -сульфонат натрия, но время реакции было сокращено до 1 ч.

&,1числено,%: С 42,68-; Н 4,00; 11,71.

7N4NaOjS Найдено,%: С 42,62; Н 4,28; .

Пример 33. К раствору 409 мг метилового эфира цис-3-(2-хлораце- токси-2-фенилацетамидо)-2-оксоазети- дин-4-карбоновой кислоты в 2 мл N,N- -диметилацетамида добавляли 549 мг

5 комплекса пиридин - серный ангидрид.

и смесь перемешивали при 70 С в тече- ние 1 ч. К смеси добавляли 50 мл эфира, после чего проводили перемешивание и эфирный слой отбрасывали.

0 Эту операцию проводили дважды. К

оставшимся нерастворимым твердым веществам добавляли 15 мл Ш водного раствора кислого карбоната натрия с получением раствора. Этот раствор пес ремешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, реакционный раствор пропускали через колонку с 40 мл смолы Амберлит 1R-120 (ЗОзНа-форма). :Желаемые фракции дважды очищали на

10

15

хроматографической колонке с Амбер- литом ХАД-11 и затем подвергали хроматографической очистке на колонке с Сефадексом LH-20, Очищаемый продукт лиофилизировали с получением цис-3-(2-окси-2-фенилацетамидо)-4- -метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1- -сульфоната натрия в виде смеси диа- стереоизомерово

Вычислено,%: С 40,11; Н 3,62; N 7,02.

С,,Н ,,N.2NaOgS -О.ЗНгО

Найдено,%: С 39,93; Н 3,94, N 7,19.

Пример 34, К раствору 209 мг натриевой соли метилового эфира цис-3-(В-2-сульфо-2-фенилацет- амидо)-2-оксоазётидин-4-карбоновой кислоты в 1j5 мл N,N-димeтютфopмамида добавляли при охлаждении льдом 1,2 мл комплекса серный ангидрид - Н,Ы-диметилформамид (1,2 М) при перемешивании и смесь оставляли выстаиваться на 24 ч при . К реакционной 25 смеси добавляли 0,5 мл пиридина, полученную смесь перемешивали в течение 3 мин, после чего добавляли 30 мл эфира. Эфирный слой отбрасывали и снова добавляли 30 мл эфира, после чего эфирный слой отбрасывали. Оставшиеся твердае вещества растворяли в 2 мл 1М водного раствора кислого карбоната натрия полученный раствор пропускали через колонку со смолой

20

30

(2) К 6 мл 80%-ногб раствора эт нола добавляли 106 мг цис-3-Г2-бен зилоксикарбонил-2-фенилацетамидо)-4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-сульфоната натрия, 1Ю6 мг 30%-ног палладия на угле и 16,8 мг кислого карбоната натрия. Полученную смесь тщательно пер емешивали в атмосфере водорода в течение 3,3 ч при темпе ратуре окружающей среды и атмосфер ном давлении. Реакционную смесь фи ровали, фильтрат концентрировали п пониженном давлении. Концентрат оч щали на хроматографической колонке с Амберлитом ХАД-11, после чего пр водили лиофипизацию с образованием динатриевой соли цис-3-(2-кapбoкcи -фeнилaЦeтaмидo)-4-мeтoкcикapбoнил -1-сульфо-2-оксоазетидина в виде смеси диастереоизомеров.

Вычислено,%: С 34,08; Н 3,88; N 3,68.

C 4H iNjNa09-3,

Пайдено,%: С 34,40; Н 4,13; N 5,97.

Пример 36. К раствору 360 мг метилового эфира циc-3-циaн мeтилкapбoкcaмидo-2-oкcoaзeтидин-4 -карбоновой кислоты в 3 мл N,N-дим тилформамида добавляли 480 мг комп лекса пиридин - серньй ангидрид и смесь перемешивали, после чего выдерживали при комнатной температур в течение 6 дн. К реакционной смес

Амберлит 1R-120 (SOjNa-форма) и затем 35 добавляли 20 мл эфира, после чего

подвергали хроматографической очистке на колонке с Амберлитом ХАД-11 и Сефадекс LH-20, после чего проводили лиофилизадию с образованием динатриевой соли цис-3-(D-2-сульфо- -2-фенш1ацетамидо)-4-метоксикарбо- нил-1-сульфо-2-оксоазетидина в виде смеси диастереоизомеров.

Вычислено,%: С 28,32; Н 3,87; N 3,12.

,,3H20

Найдено,%: С 28,64; Н 3,61; N 3,00.

Пример 33. (1) Тем же способом, что в примере 31, получали цис- -3-(2-бензилоксйкарбонил-2-фенил- аде там идо) -4-ме токсикарбонил-2-оксо- азетидин-1-сульфонат натрия в виде смеси диастереоизомеров.

Вычислено,%: С 48,84; Н N 3,42.

4,10,

„N NaOgS

HjO

Найдено,%: С 48,60; Н 4,23; 3,63.

5

5

0

0

(2) К 6 мл 80%-ногб раствора этанола добавляли 106 мг цис-3-Г2-бен- зилоксикарбонил-2-фенилацетамидо) i -4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин1- -сульфоната натрия, 1Ю6 мг 30%-ного палладия на угле и 16,8 мг кислого карбоната натрия. Полученную смесь тщательно пер емешивали в атмосфере водорода в течение 3,3 ч при температуре окружающей среды и атмосферном давлении. Реакционную смесь фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали на хроматографической колонке с Амберлитом ХАД-11, после чего проводили лиофипизацию с образованием динатриевой соли цис-3-(2-кapбoкcи-2- -фeнилaЦeтaмидo)-4-мeтoкcикapбoнил- -1-сульфо-2-оксоазетидина в виде смеси диастереоизомеров.

Вычислено,%: С 34,08; Н 3,88; N 3,68.

C 4H iNjNa09-3,

Пайдено,%: С 34,40; Н 4,13; N 5,97.

Пример 36. К раствору 360 мг метилового эфира циc-3-циaнo- мeтилкapбoкcaмидo-2-oкcoaзeтидин-4- -карбоновой кислоты в 3 мл N,N-димe- тилформамида добавляли 480 мг комплекса пиридин - серньй ангидрид и смесь перемешивали, после чего выдерживали при комнатной температуре в течение 6 дн. К реакционной смеси

смесь перемешивали и эфирный слой отбрасывали. К остатку снова добавяли 10 мл эфира, после чего смесь перемешивали и эфирный слой отбрасывали. Оставшийся маслянистый продукт растворяли в 10 мл воды. К водному раствору добавляли 10 мл смолы Дауэкс 30 W (Na-форма) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смолу удаляли фильтрацией и фильтрат промывали четыре раза порциями воды по 10 мл. Фильтрат и промывные жидкости объединяли и лиофилизировали. Лиофилизированный таКИМ образом продукт растворяли в небольшом объеме воды и очищали на хроматографической колонке с Амберлитом ХДД-Ц, затем на колонке, с Сефадексом LH-20, после чего лиофилизировали с образованием цис-3-цианометил- карбоксамидо-4-метоксикарбонш1-2- -оксоазетидин-1-сульфоната натрия. Пример 37. (1) К раствору 341 мг п-нитробензилового эфира цис -3-С2-(2-хлорацетамидо-4-тиазолил)- -2-метоксииминоацетамидо -2-оксоазе- тидин-4-карбоновой кислоты в 3 мл Н,Ы-диметилформамида добавляли 258 мг комплекса пиридин - серный ангидрид и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 63 ч К полученной смеси затем добавляли 103 мг комплекса пиридин - серный ангидрид, после чего перемешивание продолжали еще в течение 38 ч. К реакционной смеси добавляли 45 мл эфира и эфирньй слой удаляли декантацией. Эту операцию проводили дважды. Оставшееся сиропообразное вещество суспендировали в 45 мл воды. К суспензии добавляли 20 мл смолы Дау- экс 50 W (Na-форма) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Смолу удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали на хроматографической колонке с Амберлитом ХАД-11, после чего проводили лиофилизацию с образованием бесцветного порошка. Этот порошок растворяли в 16 мл воды, после чего добавляли 68 мг монометилдитиокарба- мата натрия при охлаждении льдом и перемешивании. Полученную смесь перемешивали еще в течение 1 ч при комнатной температуре, после чего дополнительно добавляли 69 мг монометил- дитиокарбамата натрия. Полученную смесь перемешивали еще в течение 1 ч после чего промывали этилацетатом. Водный слой очищали хроматографиро- ванием на колонке с Амберлитом ХАД-1 после чего проводили лиофилизацию с образованием цис-3- 2-(2-амино-4-тиа золил)-2-метоксииминоацетамидо -4- -(4-нитробензилоксикарбонил)-2-оксо- азетидин-1-сульфоната натрия (син- изомер).

Вычислено,%: С 34,82; Н 3,27,- N 14,33.

Найдено,%: С 34,74; Н 3,26 N 14,28.

(2) В смеси, состоящей из 10 мл тетрагидрофурана и 10 мл воды, растворяли 155 мг цис-3- 2-(2-амино-4- -тиазолил)-2-метоксииминоацетамкдо - -4-(4-нитробензилоксикарбоннл)-2- -оксоазетидин-1-сульфоната натрия (син-изомер). К полученному раствору добавляли 145 мл 10%-ного палладия на угле и смесь подвергали каталити0

0

ческому восстановлению при температуре окружающей среда), нормальном давлении и при перемешивании. Через 3 ч к реакционной смеси добавляли 10 мл водного раствора 25 мг кислого карбоната натрия. Катализатор удаляли фильтрацией и фильтрат промывали этилацетатом и концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали на хроматографической колонке с Амберлитом ХАД-11, после чего его лиофилизировали с образованием динат- риевой соли цис-3- 2-(2-амино-4-тиа- 5 золил)-2-метоксииминоацетамидо -4- -карбокси-1-сульфо-2-оксоазетидина (син-изомер).

Вычислено,%: С 24,00; Н 3,22 N 14,00.

N5Na OgS2-3,5H70 Найдено,%: С 24,00; Н 3,14; N 13,86.

Пример 38. (1) В 7 мл N,N- -диметилформамида растворяли 462 мг 5 цис-3- 2-(2-хлорацетамидо-4-тиазо- лил)-2-метоксикарбонилметилоксиими- ноацетамидо}-2-оксоазетидин-4-карбок- силата (син-изомер), при охлаждении при -.78 С добавляли раствор комплекса серный ангидрид - N,N-димeтилфopм- амид (3 ммоль). Полученную смесь перемешивали при в течение 18 ч, после чего добавляли пиридин (3 ммоль) и смесь дополнительно перемешивали в течение 1 ч. После добавления 100 мл эфира выкристаллизовывались нерастворимые вещества. Маточную жидкость отбрасывали и кристаллы промывали дважды порциями эфира по 30 мл. Кристаллы растворяли в 10 мл воды и после добавления 23 мл смолы Дауэкс 50 W (Na-форма) полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смолу фильтровали и к фильтрату добавляли 300 мл воды. Полученную в результате суспензию хроматографировали на Амберлите ХАД-11, после промывания колонки 350 мл воды .проводили злюи- рование 15%-ным раствором этанола. Элюат (200,мл) концентрировали при пониженном давлении и лиофилизировали с образованием 420 мг бесцветного порошка. Такой порошковый продукт повторно хроматографировали на колон 5 ке с Амберлитом ХАД-11. Колонку промывали 1 л воды и проводили элюиро- вание 100 мл 15%-ного раствора этанола. Элюат концектрировапи при пони0

0

5

женном давлении и лиофилизировали с образованием бесцветного порошка цис-3-f2-(2-хлорацетамидо-4-тиазо- ( лил)-2-метоксикарбонилметилоксиимино- ацетамидо -4-метоксикарбонил-2-оксо- азетидин-1-сульфоната натрия (син- изомер).

Вычислено,%: С 29,58, Н 3,31; N 11,50,

С ,j. Н yClNjNaO 11 В -2 ,5HjO

Найдено,%: С 29,49; Н 3,30j N 11,56.

(2) Тем же спосббом, что в примере 7(2), получали цис-3- 2-(2-амино- -4-тиазолил)-2-метоксикарбонилметил- оксииминоацетатамиДо -4-метоксикар- бонш1-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (син-изомер).

Вычислено,%: С 29,83; Н 3,47; N 13,38. .

Ci,,H N5NaO,oS:i-2H OНайдено,%: С 30,14; Н 3,52,- . N 13,48.

10

оксиимино)-ацетамидо -4-метоксикар

бонил-2-оксоацетидин-1-сульфрната

натрия (син-изомер).

Вычислено,%: С 35,22; Н 3,38;

N 11,74.

С,1,Н ,5S2 3H,0 Найдено,%: С 34,86; Н 3,22;

N 11,48.

(2)Тем же способом, что в прим ре 7(2), получали цис-3-Г2-(2-амин -4-тиазолил)-2-(п-нитробензилоксик бонилметшюксиимино) ацетамидо J-4- -мeтoкcикapбoнил-.2-oкcoaзeтидин-1- g -сульфонат натрия (син-изомер).

Вычислено,%: С 35,40; Н 3,28J

N 13,04.

,S.j-2Hv,0 Найдено,%: С 35,45; Н 3,22,

N 12,83.

(3)В смеси, состоящей из 25 мл воды и 25 мл тетрагидрофурана, рас воряли 500 мг цис-3- 2-(2-амино-4- -тиазолил)-2-(п-нитробензилоксикар

20

Пример 39. (1) В 20 мл сухо- 25 бонилметилоксиимино)ацетамидо -4го К,Ы-диметилформамида растворяли 1,35 г цис-3-С2-(2-хлорацетамидо-4- -тиазолил)-2-(п-нитробензилоксикарбо- нилметилоксиимино)ацетамидо 3-4-мет- оксикарбонил-2-оксоазетидина (син- изомер) и при охлаждении до 78 С добавляли 4,11 мл раствора комплекса серньй ангидрид - К,Ы-диметилформ- амид (1,69 М)о Полученную смесь перемешивали при в течение 72 ч, после чего добавляли 0,57 мл пиридина и смесь перемешивали еще в течение 1ч. После добавления 500 мл эфира смесь выдерживали в холодильнике в течение ночи„ Верхний эфирньш слой отбрасывали, остаток промывали дважды порциями эфира по 50 мл. После добавления 50 мл воды сиропообразная нерастворимая фракция частично растворялась с образованием вязкого продукта. К этому продукту добавляли 50 мл смолы Дауэкс 50 W (Na-форма), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Маточную суспензию после удаления смолы ( V 200 мл) хроматографировали на колонке с Амберлитом ХАД-11, после промьгоания колонки 1 л воды проводили элюирование с помощью 200 мл 30%- ного раствора этанола. Элюат концентрировали при пониженном давлении и лиофилизировали с образованием цис- (2-хлорацетамидо-4-тиазолщ1)- -2-(п-нитробензилоксикарбонш1метш1

оксиимино)-ацетамидо -4-метоксикарбонил-2-оксоацетидин-1-сульфрната

натрия (син-изомер).

Вычислено,%: С 35,22; Н 3,38;

N 11,74.

С,1,Н ,5S2 3H,0 Найдено,%: С 34,86; Н 3,22;

N 11,48.

(2)Тем же способом, что в примере 7(2), получали цис-3-Г2-(2-амино- -4-тиазолил)-2-(п-нитробензилоксикар- бонилметшюксиимино) ацетамидо J-4- -мeтoкcикapбoнил-.2-oкcoaзeтидин-1- g -сульфонат натрия (син-изомер).

Вычислено,%: С 35,40; Н 3,28J

N 13,04.

,S.j-2Hv,0 Найдено,%: С 35,45; Н 3,22,

N 12,83.

(3)В смеси, состоящей из 25 мл воды и 25 мл тетрагидрофурана, растворяли 500 мг цис-3- 2-(2-амино-4- -тиазолил)-2-(п-нитробензилоксикар0

0

5

0

-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1- -сульфоната натрия (син-изомер), после чего добавляли 500 мл 10%-ного палладия на угле. Смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 1 ч. После добавления 25 мл водного раствора кислого карбоната натрия (66 мг) катализатор удаляли фильтрацией. Фильтрат промывали 30 мл этил- ацетата и концентрировали до объема в 10 мл при пониженном давлении. Концентрат хроматографировали на колонке с Амберлитом ХАД-11, элюирование проводили водой. Первую фракцию объемом,. 130 мл отбрасывали, а следующую за ней фракцию объемом 40 мл лиофилизировали с получением динатриевой соли цис-3- 2-(2-амино- -4-тиазолил)-2-карбоксиметш1окси- иминоацетамидоЭ 4-метоксикарбонил- -2-оксоазетидин-1-сульфокислоты (син- изомер) .

Вычислено,%: С 26,67-, Н 2,98; N 12,96.

C,,OieS2-2,5HtO

Найдено,%: С 26,63; Н 3,02i N 12,93.

П р им е р 40. (1) В 3 мл N,N- -диметилформамида растворяли 550 мг цис-3-{2-(2-хлорацётамидо-4-тиазо- лил)-2- 1-метил-1-(п-нитробензилок- сикарбонил)э тило к сиимин о J аце тамидо - -4-метоксикарбонил-2-оксоазетидина (син-изомер) и при охлаждении до

0

25

добавляли 1,6 мл раствора комлекса серный ангидрид - М,Н-диметил формамид (1,69 М). Полученную смесь перемешивали При 3-5°С в течение 24 ч, после чего добавляли 0,22 мл пиридина. После добавления 75 мл эфира отделялся сиропообразный продукт, эфирньш слой отбрасывали, нерастворимый в эфире сироп промывали дважды порциями эфира по 50 мл и суспендировали в 25 мл воды. После добавления 20 мл смолы Дауэкс 50 W (Na-форма) полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Смолу отфильтровывал и фильтрат концентрировали при по ниженном давлении. Остаток хромато- графировали на колонке с Амберлитом ХДЦ-11 и лиофилиэировали с образованием бесцветного порошка цис-3- 2- -(2-хлорацетамидо-4-тиазолш1) -ме тил-1-(п-нитроб ензилоксйкарбонил этилоксиимино ацетамидо -4-метокси- карбонил-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (син-изомер).

Вычислено,%: С 37,79; Н 3,31j N 11,50.

jiClN NaO jS -H O

Найдено,%: С 37,50; Н 3,42, N 11,69.

(2) В 30 мл воды растворяли 1,158 F цис-3- 2-(2-хлорацетамидо- -4-тиазолил)-2- 1-метил-1-(п-нитро- бензилоксикарбонил)этилоксиимино - ацетамидоJ-4-мeтoкcикapбoнил-2-oкco- aзeтидин-1-cyльфoнaтa натрия (син- изомер) , при охлаждении льдом и при перемешивании добавляли 241 мг мономе тилдитиокарбамата натрия. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего добавляли еще 241 мг монометилдитиокарбамата натрия. Смесь дополнительно перемешивали в течение 1 ч. Затем реакционную смесь промывали эфиром и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонке с Амберлитом ХАД-11 и лиофи- лизировали с образованием цис-3- 2- -(2-амино-4-тиазолил)-2- 1-метил-1- -(п-нитробензилоксикарбонил)этилок- сиимино -ацетамидо J-4-метоксикарбо- нил-2-оксоазетидин-1-сульфоната нат- |рия (син-изомер) в виде бесцветного порошка.

Вычислено,%: С 37,01, Н 3,84 N 12,33.

CaiHaiN4NaOi Sv2,5HiO

1396962

26

Найдено,%: С 36,99; Н 3,87; N 12,34.

(3)В смеси 25 мл воды и 25 мл тетрагидрофурана растворяли 500 мл цис-3-f2-(2-амино-4-тиазолнл)-2-f1- -метил-1-(п-нитробензилоксикарбонил)- этилоксиимино ацетамидо -4-метокси- карбонил-2-оксоазетидин-1-сульфоната

0 натрия (син-изомер), после чего добавляли 500 мг 10%-ного палладия на угле. Полученную смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 1 ч. После до5 бавления 25 мл водного раствора кислого карбоната натрия (62 мг) катализатор отфильтровьшали и фильтрат промывали этилацетатом и концентрировали при пониженном давлении. Остаток

0 хроматографировали на колонке с Амберлитом ХАД-11 и лиофилизировали с образованием динатриевой соли цис-3- (2-амино-4-тиазолил)-2-(1-метил- -1-карбоксиэтнлоксиимино)-ацетамидо 5 -4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин- -1-сульфокислоты (син-изомер).

Вычислено,%: С 28,24; Н 3,89; N 11,76.

Ci4H iyNsNaiO,oS -4H20 Найдено,%: С 28,26; Н 3,68,- N 11,62.

(4)В 4 мл холодной воды .растворяли 85 мг динатриевой соли цис-3- 2- -(2-амино-4-тиазолил)-2-(1-метил-1- -карбоксиэтилоксиимино)ацетамидо -4- -метоксикарбонил-2-ок.соазетидин-1-сульфокислоты (син-изомер, раствор хроматографировали на колонке со смолой Дауэкс 50 W (Н-форма) (10 мл), причем элюирование проводили водой. Фракции, поглощающие в УФ-области, объединяли и концентрировали при пониженном давлении, а остаток хроматографировали на колонке с Сефадексом . LH-20 и лиофилизировали с образованием цис-3-Г2-(2-амино-4-тиазолил)- -2-(1-метил-1-карбоксиэтилоксиимино)- ацетамидо -4-метоксикарбонш1-2-оксо- азетидин-1-сульфокислоты ( син-изомер)

в виде бесцветного порошка.

° Вычислено,%: С 32,28 Н 4,18; N 13,45.

C,,,3HiO ч Найдено,%: С 32,38; Н 4,11; N 13,20.

Пример 41. (1) Тем же способом, что в примере 7(1), получали цис-3-Г2-(2-хлорацетамидо-4-тиазо- лил)-2-аллилоксиимИноацетамидо}-40

5

0

-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1- -сульфонат натрия (син-изомер),

Вычислено,%: С 32,23; Н 3,25- N 12,53.

С,Н jsClNjNaOjS -I.

Найдено,%: С 32,43 Н 3,30; N 12,59.

(2) Тем же способом, что в примере 7(2), получали цис-3-С2-(2-амино- -4-тиазолил)-2-аплилокс ииминоацетами до -4-ме ток сикарбонил-2-аксоазе ти- дин-1-сульфонат натрия (син-изомер).

Вычислено,%: С 32,36; Н 3,55,- N 14,52.

C jH NjNaO, ,5H,0

Найдено,%: С 32,47; Н 3,75; N 14,46.

Пример 42. (1) Тем же способом, что ив примере 7(1), получали цис-3- 2-(2-хлорацетамидо-4-тиазо- лил)-2-метоксииминоацетамидо1-4- -(хлорметил)-2-оксоазетидин-1-суль- фонат натрия (син-изомер).

Пример 45. (1) Тем же с бом, что в примере 2(1), получал цис-3-С2-(2-хлорацетамидо-4-тиаз лил)-2-метоксииминоацетамидо -4зоилоксиметил-2-оксоазетидин-1-с

(2) Тем же способом, что в приме- 25 натрия (син-изомер). ре 7(2), получали цис-3- 2-(2-амино-Вычислено,%: С 36,81; Н 3,74;

-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетами N 11,50.

до -4-хлорметил-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (син-изомер). Вычислена,%: С 26,35; Н 3,32;

N 15,36.

С,„И i ClN5NaOjS -2H O Найдено,%: С 26,31; Н 3,18

N 15,33.

N 11,50.

С H,ClNjNaOgS -3H20 Найдено,%: С 36,91; Н 3,63; 30 N 11,38.

(2) Тем же способом, что в примере 2(2), получали цис-3- 2-(2-амино- -4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо -4-бензош1оксиметш1-2-оксоазети-Пример 43. (1) Тем же спосо- .jg дин-1-сульфонат натрия (син-изомер).

бом, что в примере 7(1), получали цис-3-Г2-(2-хлорацетамидо-4-тиазо- лш1)-2-метоксииминоацетамидо -4-ме- тилсульфонилоксиметш1-2-оксоазети- дин-1-сульфона-г натрия (син-изомер).

Вычислено,%: С 26,28; Н 3,24; N 11,83.

Cio H jClNyNaO j S Найдено,%: С 26,54$ Н 3,26; N11,72.

(2) Тем же способом, что и в примере 7(2), получали цис -3- 2-(2-ами- но-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетами- до -4-метилсульфонилоксиметил-2гок- соазетидин-1-сульфонат натрия (син- изомер) .

Вычислено,%: С 25,63-, Н 3,52; N 13,59. .

С,, H Nff jS-i HiO

Найдено,%: С 25,64; Н 3,41; N 13,56.

Пример 44. (1) Тем же способом, что в примере 7(1), получали цис-3- 2-(2 -хлорацетамидо-4-тиазоВычислено,%: С 38,34; Н 3,60,- N 13,15.

C H N5NaOjS -1,

Найдено,%: С 38,23; Н 3,53; 40 N 13,15.

Пример 46. (1) Тем же способом, что и в примере 1(1), получали цис-3- 2-(2-хлорацетамидо-4-тиазо- лил)-2-метоксииминоацетамидоЗ-4-аце- 45 тил-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (син-изомер).

(2) Тем же способом, что в примере 7(2), получали цис-3- 2-(2-амино- -4-тиазолил)-2-метоксииминоацетами- 50 до -4-ацетил-2-оксоазетидин-1-суль- фонат натрия (син-изомер).

П р и м е р 47. В 2 мл Н,Н-диме- типформамида растворяли 172 мг цис- -3-С2-(2-хлорацетамидо-4-тиазолш1)- 55 -2-метоксииминоацетамидо}-4-оксю4е- тил-2-оксоазетидина (син-изомер), после чего добавляли 318 мг комплекса серньш ангидрид - пиридин. Смесь перемешивали при комнатной температулил)-2-метоксииминоацетамидо 3-4-ази- дометил-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (син-изомер)„

Вычислено,%: С 26,75; Н 2,99; N 20,79.

C H |:iNgNaO-,

Найдено,%: С 26,59; Н 2,90; N 20,80.

(2) Тем же способом, что в примере 7(2), получали цис-3- 2-(2-амино- -4-тиазалил)-2-метоксииминоацетами- до -4-азидометил-2-оксоазетидин-1- -сульфонат натрия (син-изомер).

Вычислено,%: С 25,98; Н 3,27; N 24 23.

C,H,NaO,S.2H,0

Найдено,%: С 26,11; Н 3,41-, N 24,34.

Пример 45. (1) Тем же способом, что в примере 2(1), получали цис-3-С2-(2-хлорацетамидо-4-тиазо- лил)-2-метоксииминоацетамидо -4бен- зоилоксиметил-2-оксоазетидин-1-сульф нат натрия (син-изомер). Вычислено,%: С 36,81; Н 3,74;

N 11,50.

С H,ClNjNaOgS -3H20 Найдено,%: С 36,91; Н 3,63; 30 N 11,38.

(2) Тем же способом, что в примере 2(2), получали цис-3- 2-(2-амино- -4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамиВычислено,%: С 38,34; Н 3,60,- N 13,15.

C H N5NaOjS -1,

Найдено,%: С 38,23; Н 3,53; N 13,15.

Пример 46. (1) Тем же способом, что и в примере 1(1), получали цис-3- 2-(2-хлорацетамидо-4-тиазо- лил)-2-метоксииминоацетамидоЗ-4-аце- тил-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (син-изомер).

(2) Тем же способом, что в примере 7(2), получали цис-3- 2-(2-амино- -4-тиазолил)-2-метоксииминоацетами- до -4-ацетил-2-оксоазетидин-1-суль- фонат натрия (син-изомер).

П р и м е р 47. В 2 мл Н,Н-диме- типформамида растворяли 172 мг цис- -3-С2-(2-хлорацетамидо-4-тиазолш1)- -2-метоксииминоацетамидо}-4-оксю4е- тил-2-оксоазетидина (син-изомер), после чего добавляли 318 мг комплекса серньш ангидрид - пиридин. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч, после чего добавляли 159 мг комплекса серный ангидрид - пиридин и смесь дополнительно перемешивали в течение 106 ч. После добавления эфира в реакционную смесь отделялся сиропообразньй продукт, Эфирный слой отбрасывали и нерастворимые вещества промывали эфиром. Эту операцию повторяли еще раз . После того, как отбрасывали эфирньй слой, нерастворимые вещества растворяли в 20 мл воды. После добавления 40 мл смолы Дауэкс 50 W (Na-форма) смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и смолу отфильтровывали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток хроматографировапи на колонке с Ам- берлитом ХАД-11 и лиофилизировали с образованием динатрий цис-3- 2-(2- -хлорацетамидо-4-тиазолил)-2-меток- сииминоацетамидоj-4-cyльфoнaтoкcимe- тил-2-oкcoaзeтидин-1-cyльфoнaтa (син изомер).

Вычислено, %: С 22, М; Н 3,09,- N 10,74.

q Hj ClNjNa O.S . 4HiO

Найдено,%: С 22,25; Н 2,92, N 10,47.

Пример 48. (1) Тем же способом, что в примере 1(1), получали цис-3- 2-(2-хлорацетамидо-4-тиазо- лшI)-2-мeтoкcииминoaцeтaмидoJ-4-xлop ацетоксиметил-2-оксоазетидин-1-суль- фонат натрия (син-изомер).

Вычислено,%: С 28,48; Н 2,73j N 11,86.

C,H Cl2NjNa09Sj-2HjO

Найдено,%: С 28,49; Н 2,77; .N 11,84.

(2) В 2 мл воды растворяли 70 мг цис-3- 2-(2-хлорацетамидо-4-тиазо- лил)-2-метоксииминоацетамидс7-4-з{лор ацетоксиметил-2-оксоазетидин-1-суль- фоната натрия (син-изомер), при охлаждении льдом и перемешивании добавляли 39 мг монометилдитио- карбамата натрия. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После добавления 10 мг мономе тилдитиокарбамата натрия смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем реакционную смесь фильтровали и фильтрат промывали эфиром. Водный слой хроматографировапи на колонке с Амберлитом ХАД-11 и лиофилизировали с образованием цис-3-Г2-(2-амино- -4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо -4-оксимс тил-2-оксоазе тидин-1- -сульфоната (син-изомер).

Вычислено,%: С 27,33; Н 3,21; N 15,94.

2Н20

Найдено,%: С 27,16; Н 3,44, N 15,70.

Пример 49. По примеру 20(1) получен натрий цис-3- 2-(2-хлорацет- амидо-4-тиазолил)-2-метоксиим1шоацет- амидо -4-(2-метилсульфонилэтоксикар- бониламинометил)-2-оксоазетидин-1- -сульфонат (син-изомер). 5Вычислено,%: С 28,22 Н 3,85;

N 12,34.

4 VlN Na%S3 3H O Найдено,%: С 28,34-, Н 3,63;

N 12,10.

0Пример 50. (1) По примеру 7(1) получен натрий цис-3-Г2-(2- -хлорацетамидо-4-тиазолш1)-2-меток- сииминоацетамидо -4-трифторацетил- аминоме тил-2-оксоазе тидин-1-сульфо- 5 нат (син-изомер).Вычислено,%: С 26,82; Н 3,05; N 13,41.

C H jClFj N NaOgS -3HjO Найдено,%: С 26,63; Н 2,85,- 0 N 12,22.

(2) По примеру 7(2) получен натрий , цис-З- 2- (2 -амино-4-тиазолш1) - -2-метоксииминоацетамидо -4-трифтор- ацетш1аминометш1-2-оксоазетидин-2- -сульфонат (син-изомер).

Вычислено,%: С 26,19, Н 3,30; N 15,27.

.З. Найдено,%: С 25,30; Н 3,07; 0 N 15,05.

Пример 5и(1)ВЗ,5мл К,Ы-диметилформамида растворили 416 мг цис-3- 2-(2-хлорацетамидо-4- -тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо 5

5

0

5

-4-(п-нитробензилоксикарбониламино- метил)-2-оксоазетидина (син-изомер), после чего добавили 239 мг комплекса серный ангидрид - пиридин. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. После добавления 119 мг комплекса серный ангидрид - пиридин смесь дополнительно перемешивали в течение 72 ч. После добавления к реакционной смеси 55 мл эфира отделяли сиропообразный продукт. Верхний эфирный слой отбрасывали и, нерастворимую часть промьшали эфиром. Такую же методику повторили еще раз, после чего эфирньй .слой отбросили.

31

Сиропообразную нерастворимую часть суспендировали в 50 мл вода и после добавления 25 мл смолы Дауэкс 50 W (натриевая форма) ,смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смолу удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Остаток хроматографировали на колонке с Амберлитом ХАД-1

и лиофилизировали с получением 404 м бесцветного порошка. Порошок растворяли в 15 мл воды и при охлаждении льдом и перемешивании добавляли . 87 мг монометилдитиокарбамата натрия Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего добавили 5 МП воды, 6 мл тетрагид- рофурана и 87 мг монометилдитиокарбамата натрия. Смесь дополнительно перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь промывали этилацетатом, хроматографировали на колонке с Амберлитом ХАД -И и лиофилизировали с получением натрий цис-3-Г2-(2-амино- -4-тиазолил)-2-ме ток сиимин оаце тами- (п-нитробен зилоксикарбонилами- нометил)-2-оксоазетидин-1-сульфоната (син-изомер)..

Вычислено-,%: С 34,62; Н 3,72; N 15,70.

C,gHfjN7Na0 pS.;-2,5HjO

Найдено,%: С 34,53; Н 3,52,- N 15,70.

.(2) В смеси 15 мл ВОДЕ. и 15 мл тетрагидрофурана растворили 203 мг натрий цис-3- 2-(2-амино-4-тиазо- лил)-2-метоксииминоацетамидо1-4-(п- -нитробензилоксикарбониламинометил)- -2-оксоазстпдин-i-сульфоната (син- изомер), после чего добавили 190 мг 10%-ного палладия на угле. Смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 3 ч. Катализатор отфильтровывали и фильтрат промь вали этил аде татом и концентрировали при пониженном давлении Остаток хроматографировали на колонке с Амберлитом ХАД-11 и лиофилизировали с получением бесцветного порошка. Порошок вновь хроматографировали на колонке с Сефадексом LH-20 и лиофилизировали с получением цис-3-Г2- - (2-амино-4 -тиазолил)-2-ме ток сиимино ацетамидо}-4-аминометил- 2-оксоазети- дин-1-сульфоновой кислоть (син-изомер) .

Вычислено,%: С 28,98; Н 4,38-; N 20,28.

32

Найдено,%: С 29,29; Н Л,31,- N 20,19,

П р и м е р 52. По примеру 16 Получены р- и о -формы натрий цис-3- (4-ЭТИЛ-2,З-диоксо-1-пиперазин- карбоксамидо)-2-фенилацетамидо7-4- -метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1 0

5

N

ft-форма Вычислено,%; 11,74.

S,H,,N,NaO,,S

Найдено,: С 40,08; Н 4,53;

С 39,94; Н 4,69;

ЗН,;0

N

С 39,94, Н

4,69;

4,42;

11,53.

о/-форма

Вычислено,%: 11,74.

.

Найдено,%: С 40,21; Н N 11,61.

Пример 53. По примеру 16 получены /ь- и л -формы натрий цис-3- (4-ЭТИЛ-2,3-диоксо-1-пипера- зинкapбoкcaмидo)-2-фeнилaцeтaмидoJ- -4-ацетоксиметил-2-оксоазетидин-1- -сульфоната.

-форма ИК с ,

.1

см : 1770, 1705, 1665, ,1500, 1240, 1045.

ЯМР (d; - DMCO, ч/млн): 1,10 (ЗН, т, J 8 Гц, CHjCHj), 1,58. (ЗН, с, COOHj), 5,14 (1Н, дц. J 6,9 Гц, Cj-H), 5,50 (1Н, д, J 7 Гц, Ph СН), 9,28 (1Н, д, J 9 Гц, CJ-NH).

в/-форма

ИК «SCcсм- : 1770, 1710, 1670, 1505, 1240, 1050.

ЯМР (dj - DMCO, ч/млн): 1,11 (ЗН, т, J 7 Гц, ), 1,86 (ЗН, с, COCHj), 4,98 (1Н, дд. J 5,9 Гц, ), 5,40 (1Н, д, J 7 Гц, PhCH), 9,22 (1Н, д, J 9 Гц, CJ-NH).

Пример 54. По примеру 16 получены /i- и 0 -формы натрий цис-3- (фуран-2-апьдоимино)-2-ок- со-1-имидазолидинкарбоксамидо J-2- -фенилаце тамидо -4-меток сикарбонил- -2-оксоазетидин-1-сульфоната.

-форма

ИКл)«, 1770, 1725, 1665, 1415, 1275, 1240.

ЯМР (df-DMCO, ч/млн): 3,10 (ЗН, с, COOCHj), 3,76 (4Н, с, NCHjCH N), 4,35, (1Н, д, J 6 Гц, ), 5,32 (1Н, дд, J 6,9 Гц, Cj-H), 5,55 (1Н, д, J 6 Гц PhCH), 9,05 (1Н,

33 д, J 6 Гц, PhCHNH), 9,25 (1Н, д,

J 9 Гц, CJ-NH).

d(-форма

ИК г)

k6r

««КС

, см- : 1770, 1725, 1415,

1275, 1240.

ЯМР (dfe-DMCO, ч/млн): 3,61 (ЗН, с, СООСН,), 3,78 (4Н, с, ) 4,46 (1Н, д, J 6 Гц, ), 5,12 (1Н, дд, J 6,9 Гц, Cj-H), 5,47 (1Н, д, Л 7 Гц, PhCH), 8,98 (Ш. д, J 7 Гц, PhCHNH), 9,32 (1Н, д, J 9 Гц, Cj-NH).

Пример 55. По примеру 16 получены р- и о(-формы натрий цис-3- -{D-2- 3-(тиофен-2-альдимино)-2-ок- со-1 -имидазолидинкарбоксамидоJ 2- -фе н илаце тамидо -4-ме ток сикарбо нил-оксоазетидин-1-сульфоната.

|9-форма

К, см : 1770, 1735, 1660, 1530, 1405, 1270, 1235.

ЯМР (d -DMCO, ч/млн): 3,11 (ЗН, с, COOCHj), 3,80 .(4Н, с, ), 4,33 (1Н, д, J 6 Гц, С4-Н), 5,30 (2Н, дд, J 6,9 Гц, Gj-H), 5,55 (1Н, д, J 7.Гц, PhOT), 8,11 (1Н, с, N-CH), 9,07 (1Н, д, J 7 Гц, PhCHNH), 9,22 (1Н, д, J 9 Гц,

CJ-NH) .

о(-форма

.. 1765, 1740, 1680, 1535, 1405, 1270, 1240.

ЯМР (d -DMCO, ч/млн): 3,62 (ЗН, с, СООСН), 3,80 (4Н, с, , 4,45 (1Н, д, J 6 Гц, ), 5,11 (1Н, дд, J 6,9 Гц, С.-Н), 5,47 (1Н, д, J 7 Гц, PhCH), 8,10 (1Н, ,с, N-CH).

Пример 56. В 10 мл метилен хлорида растворили 3-аминосоединени которое было получено из 0,8 г метил цис-3-бензилоксикарбоксамидо- -2-оксоазетидин-4-карбоксилата. При охлаждении льдом и перемешивании к раствору добавили 0,4 мл триэтил- амина, после чего добавили по капля раствор 0,6 г 2-(2-метил-4-тиазо- лил)-2-метоксииминоацетилхлорида в метиленхлориде. Смесь перемешивали при охлаждении льдом в течение 20 мин и при комнатной температуре течение 1,5 ч, К реакционной смеси добавили воду и слой метиленхлорида отделили. Этот слой сушили над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняли. Остаток охладили до -10°С и добавили расп-вор комплекса серный ангидрид - N,N-диметилформ1396962

34

амид (1,58м). Смесь отстаивали при 5 С в закрытой колбе в течение 3 дн. К реакционной смеси добавили 0,29 мл пиридина и смесь влили в 100 мл эфира, после чего перемешивали. Верхний слой отбросили и остаток растворили в 2 мл воды. После добавления 30 мл смолы Дауэкс 50 W (натриевая форма)

0 смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем смолу отфильтровали и фильтрат концентрировали до 20 мл. Концентрат хроматографировали на колонке с Ам5 берлитом ХДЦ-И и лиофилизировали с получением натрий цис-3- 2-{2-ме- тил-4-тиазолил)-2-метоксииминоацет- амидо -4-метоксикарбонил-2-оксоазе- .,тидин-1-сульфоната (син-изомер) .

0 Вычислено,%: С 31,03j Н 3,69-, N 12,06.

q,,H,3N NaOeSa-2H20 Найдено,%: С 31,10; Н 3,48; N 11,94.

5 Пример 57. (1) К 499 мг метил цис-3- 2-(2-хлорацетамидо-4-ти- азолил)-2-диэтилфосфонацетамидоЗ-2- -оксоазетидин-4-карбоксилата добавили 1 ,-9 мл комплексного раствора сер0 ный ангидрид - динетилформамид

(1,58м) при 10°С, смесь отстаивали при 5°С в закрытой колбе в течение 3 дн. К реакционной смеси добавили 0,32 мл пиридина и смесь влили в 100 мл эфира, после чего перемешивали. Верхний слой отбрасывали и остаток растворяли в 20 мл воды. После добавления 15 мл смолу Дауэкс 50 W (натриевая форма) смесь переметивалш

,. при комнатной температуре в течение 30 мин. Смолу отфильтровывали и фильтрат концентрировали до 20 мл„ Концентрат хроматографировали на колонке с Амберлитом ХАД-11 и лиофиг лизировали с получением натрий цис- (2-хлорацетамидо-4-тиазолил)-2- . -диэтилфосфонацетамидо -4-метоксикар- бонил-2-оксоазетидин-1-сульфоната.

Вычислено,%; С 30,26; И 3,34,- 0 N 8,82.

C,Ji,f:iN4NaO,iPSr2HiO

Найдено,%: С 30,19-, Н 3,64; N 8,72.

(2) По примеру 7(2) получен натрий 5 цис-3- 2-(2-аминотиазолил)-2-диэтил- фосфонацетамидоЗ-4-метоксикарбонил-2- -оксоазетидин-1-сульфонат.

Вычислено,%: С 30,11; Н 4,33,- N 10,03.

5

5

C,,,,PS,-2H20

Найдено,%: С 30,39} Н 4,14 N 10,20.

Пример 58. По примеру 57(1) получен натрий цис-3-(2-триэтилсилш этилкарбоксамидо)-4-метоксикарбонил- -2-оксоазетидин-1-сульфонат.

Вычислено,%: С 38,69; Н 6,26; N 6,45.

C /JjNaO,SSi - H,jO

Найдено,%: С 38,71} Н 6,18 N 6,36.

Пример 59. (1) По примеру 57)(1) получен натрий цис-3-С2-(2- -амино-4-тиазолш1)-2-метоксииминоаце амидо (2-фенилэтил) -2-оксоазети- дин-1-сульфонат (син-изомер).

Вычислено,%: С 37,10-, Н 4,26; N 11,39.

СДдС1Ы КаО-,82-3,5Н20

Найдено,%: С 37,00; И 3,97; N 11,64.

(2) По примеру 7(2) получен натрий цис-3- 2-(2-амино-4-тиазолил)-2- -метоксииминоацетамидо -4-{2-фенил- этил)-2-оксоазетидин-1-сульфонат (син-изомер).

Вычислено,%: С 39,22-; Н 4,45; N13,46.

С,Н NjNaOiS,-2,

Найдено,%: С 39,55; Н 4,21; N 13,47.

П р и м е & 60. По примеру 57(1) получен натрий цис-3-С2-(2-окси-4- -тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо - -4-метоксикарбонш1-2-оксоазетидин-1- -сульфонат (син-изомер).

Вычислено,%: С 28,32; Н 3,24; N 12,01,

C,iH,N Na09Si-2HiO

Найдено,%: С 28,55; Н 3,25; N 12,40.

Пример 61. (1)По примеру 7(1) Лолучены син- и анти-изомеры натрий цис-3- 2-(2-хлорацетамидо-4- -тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо - -4-этоксикарбонил-2-оксоазетидин-1- -сульфоната.

Син-изомер

Вычислено,%: С 30,24; Н 3,44; N 12,59.

,lNsffa05Si-2HaO

Найдено,%: С 30,40; Н 12,42.

Анти-изомер

Вычислено,%: С 29,29 12,20.

C jClNjNaOg Si-211 0

Найдено,%: С 29,06; Н 3,48; N 11,87.

(2) По примеру 7(2) получены син- -анти-изомеры цис-3-С2-(2-амино-4- -тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо7- -4-этоксикарбонил-2-оксоазетидин-1- -сульфоната.

Син-изомер

Вычислено,%: С 29,50; Н 3,92j N 14,33.

C,jH,NjNaO, S2-2,5H20

Найдено,%: С 29,39; Н 3,71,- N 14,09.

Анти-изомер

Вычислено,%: С 29,50; Н 3,92; N 14,38. C,rNaOjSi-2,5H.0

С 29,84; Н 3,88,

N

Найдено,%: 14,17.

Пример 62.(1)По примеру 1(1) получен натрий цис-3- 2-(2- -хлорацетамидо-4-тиазолил)-2-метокси- иминоацетамидоЗ-4-фенилкарбамоил- -2-оксоазетидин-1-сульфонат (син- изомер) .

(2) По примеру 7(2) получен натрий цис-3- 2-(2-амино-4-тиазолил)- -2-мeтoкcииминoaцeтaмидoJ-4-фeнилкap- б амоил-2-оксоазетидин-1 -сульфонат (син-изомер).

Пример 63. (1) По примеру 7(1) получен натрий цис-3- 2-( -хлорацетамидо-4-тиазолил)-2-меток- сииминоацетамидо -4-этоксикарбонил- метилоксикарбонил-2-оксоазетидин-1- -сульфонат (син-изомер).

Вычислено,Z: С 31,30; Н 11,41.

C.H ClN5NaOj S -2H2 0

Найдено,%: С 31,18; Н 3,22,- 11,44.

3,45;

N

N

(2) По примеру 7(2) получен нат- рий цис-3-12-(2-амино-4-тиазолш1)- -2-метоксииминоацетамидо -4-этокси- карбонилметилоксикарбонил-2-оксоазе- тидин-1-сульфонат (син-изомер).

Вычислено,%: С 3,29; Н 3,75-, N 13,03.

C,H jNyNaO,,S,.2HjO

Найдено,%: С 31,88; Н 3,65; N 12,95.

Пример 64. (1)ВЗмл сухо- го Н,Н-диметилформамида растворили 630 мг транс-3-f2-(2-хлорацетамидо- -4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо }-4-ацетоксиметил-2-оксоазетидина (син-изомер Раствор охладили до

-78 С, после чего добавили 2,68 мл комплексного раствора серный ангидрид - N,N-димeтилфopмaмид (1,69М). Смесь отстаивали при в течение 12. ч и при охлаждении до О С добавили 358 мг пиридина и затем 40 мл эфира. Верхний слой отбросили и осадок промыли три раза порциями по 30 мл эфира. После удаления эфира добавили 10 мл воды и 20 мл смолы Дауэкс 50 W (натриевая форма), смеСь перемешивали в течение 2 ч. Смолу отфильтровывали и фильтрат концентрировали и хроматографировали на колонке с Ам- берлитом ХАД-11 с получением транс- -3-С2-(2-хлорацетамидо-4-тиазолш1)- -2-метоксииминоацетамидо -4-ацетокси метил-2-оксоазетидин-1-сульфонат (син-изомер).

Вычислено,%: С 31,26 Н 3,19, N 13,02.

Cj H jClNyNaOgS J-H

Найдено,%: С 31,60, Н 3,41; N 12,91.

(2) По примеру 7(2) получен натри транс-3- 2-(2-амино-4-тиазолил)-2- -метоксииминоацетамидо -4-aцeтoкcи- мeтил-2-oкcoaзeтидин 1-cyльфoнaт (син-изомер).

Вычислено,%: С 30,64; Н 3,64 N 14,89.

Cj Hj jNyNaOgSi-l ,5

Найдено,%: С 30,66; Н 3,65; N 14,94.

Пример 65. По примеру 64(1) получен натрий транс-3-Г2-(2-хлор- - ацетамидо-4-тиазолил)-2-метоксиими- ноацетамидо -4-метил-2-оксоазетидин- -1-сульфонат (син-изомер).

Вычислено,%: С 28,94; Н 3,44, N 14,07.

. C,H jClNs-NaSjOv2H.O

Найдено,%: С 29,11, Н 3,48, N 14,06.

П р и м е р 66.(1) В 20 мл сухого Ы,Н-диметилформамида суспендировали 402 мг цис-3- 2-(2-хлорацетами- до-4-тиазолил)-2-метоксииминоацет- амидо -4-метилкарбамоил-2-оксоазети- дина (син-изомер), после чего добавили комплекс (320 мг) серного ангидрида и пиридина. Смесь перемешивали в течение 24 ч и после добавления 40 мл сухого. М,Н-диметилформамида и 320 мг комплекса серного ангидрида и пиридина смесь перемешивали в течение 72 ч. Реакционную смесь вливали в 500 мл эфира и нерастворимую часть

отбирали фильтрованием, промывали зфиром и суспендировали в 500 мл воды. После добавления 30 мл смолы Дауэкс 50 W (натриевая форма) суспензию перемешивали в течение 3 ч. Смолу отфильтровьтали и фильтрат лиофи- лизировали с получением бесцветного порошка. Этот порошок растворяли в воде, водный раствор хроматографировали на колонке с Амберлитом .ХДЦ-11 и лиофилизировали с получением натрий цис-3- 2(2-хлорацетамидо-4-тиа- золил)-2-метоксииминоацетамидоJ-4- 5 -метш1карбамоил-2-оксоазетидин-1- -сульфоната (син-изомер).

(2) По примеру 7(2) получен натрий цис-3- 2-(2-амино-4-тиазолил)- -2-метоксииминоацетамидо -4-метилкар- 0 бамоил-2-оксоазетидин-1-сульфонат (син-изомер).

Пример 67, (1)По примеру 40(1) получен натрий транс-3- 2- -(2-хлораце тамидо-4-тиазолил)-2-fl- 5 -метил-1-(п-нитробензилоксикарбонил)-этоксиимино ацетамидо -4-метокси- карбонил-2-оксоазетидин-1-сульфонат.

Вычислено,%: С 36,88; Н 3,50; N 11,22. 0 q,jH5flN,NaO,jS,

Найдено,%: С 37,02-, Н 3,41; N 11,54.

(2) По примеру 40(2:) получен натрий транс-3- 2-(2-амино-4-тиазолил)- тил-1-(п-нитробензилоксикар- бонил)этш1оксиимино адетамидо}-4- -метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1- -сульфонат (син-изомер).

Вычислено,%: С 37,01; Н 3,84 N 12,33.

,,5 Найдено,%: С 36,90; Н 3,78; N 12,30.

.(3) По примеру 40(3) получена динатриевая соль транс-3- 2-(2-ами- но-4-тиазолил)-2-(1-карбокси-1-ме- тилэтоксиимино)ацетамидо -4-метокси- карбонш1-2-оксоазетидин.-1 -сульфокис- лоты (син-изомер).

Вычислено,%: С 27,41j Н 4,11; N 11,42.

C,H,N5NaO,eSa-5HiO Найдено,%: С 27,10; Н 3,90; N 11,46.

Пример 68. (1)По приме- PY 38(1) получен натрий цис-3- 2- -(2-хлорацетамидо-4-тиазолнл)-2-(1- -метоксикарбонил-1-метилэтоксиими- но)ацетамидо -4-метоксикарбонил-20

5

0

-оксоазетидин-1-сульфонат (син-изо- мер) .

Вычислено,%: С 32,99-, Н 3,58; N 11,32.

,3ClNjNaO,iS7-1,5H20

Найдено,%: С 33,26; Н 3,64; N 11,14,

(2) По примеру 38(2) получен натрий цис-3- 2-(2-амино-4-гиазолил)- -2-(1-метоксикарбонил-1-метилэтокси- имино)ацетамидо -4-мeтoкcикapбoнил- -2-oкcoaзeтидин-1-cyльфoнaт (син- изомер).

й 1числено,%: С 32,07; Н 4,02,- N 12,70.

С Н,.К NaO,,Sa-2H20

Найдено,%: С 32,63; Н 3,96; N 12,43.

Пример 69. (1) По примеру 38(1) получен натрий цис-3- 2-(2- -хлорацетамидо-4-тиазолйл)-2- 1-метил- (2-триметил силилэтоксикарбонил)- этоксииминоj-ацетамидо -4-метоксикар бонш1-2-оксоазетидин-1-сульфонат (син-изомер),

(2) По примеру 38(2) получен натрий 2- (2-амино-4-тиазолш1) -2- - 1-метш1-1-(2-триметш1Силилэтокси- карбонил)этоксиимино ацетамидо -4- -ме то ксикарб он ш1-2 -о ксо а зе тидин-1 - -сульфонат. (син-изомер).

Пример 70. (1) В 2 мл сухог N,N-димeтилфof)мамида растворили 630 мг цис-3- 2-(2-xлopaцeтaмидo-4- тиaзoлил)-2- 1-метил-1-(п-нитробен- зилоксикарбонил)этилоксиимино ацет- амидо5-4-карбамоил-2-оксоазетидина (син-изомер). Затем при -78 С добавили 1,69 мл раствора комплекса серньй ангидрид - М,Н-диметилформамид (1,56М). Смесь отстаивали при 4 С в течение ночи в холодильнике. К реакционной смеси добавили 208 мг пиридина при охлаждении льдом и затем 30 мл эфира, полученный сиропообраз- ньй осадок промьшали эфиром методом декантации (20 мл 3). Осадок растворили в 15 мл воды и после добавления 15 мл смолы Дауэкс 50 W (натриевая форма) смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смлу отфильтровывали и фильтрат кон- центрирова1й€ при пониженном давлении Остаток хроматографировали на колонке с Амберлитом ХДЦ-И и элюирование осуществляли водой и 10-20%-ным этанолом с получением дисульфосоедине- ния (в стадии 4), после чего прово

дили дополнительное элюирование 40%- ным этанолом. Фракции 40%-ного этанола, содержащие целевой продукт, лиофилизировали с получением натрий цис-3-{2-(2-хлорацетамидо-4-тиазо- лил)-2- 1-метил-1-(п-нитробензилок- сикарбонил)этилоксиимино -ацетамидо }- -4-карбамоил-2-оксоазетидин-1-суль- фоната (син-изомер).

(2)В 20 мл воды растворили

280 мг натрий цис-3-{2-(2-хлорацет- амидо-4-тиазолил)-2- fl -метил-1-(п- -нитробензилоксикарбонил)этилокси5 имино ацетамидо }-4-карбамоил-2-оксо- азетидин-1-сульфоната (син-изомер), полученного в стадии (1), и при охлаждении льдом и перемешивании добавили 104 мг монометилдитиокарбамата

Q натрия. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь дважды промывали эфиром и затем очищали хроматографией на колонке с Амберлитом ХАД-11

5 ( г), элюируя водой и затем 20%- ным этанолом. Фракции, включающие целевой продукт, объединяли и лиофилизировали с получением натрий цис- -3- 2-(2-амино-4-тиазолил) -метил-1-(п-нитробензилоксикарбонил)- этилоксииминоХацетамидо|-4-карбамо- ил-2-оксоазетидин-1-сульфоната (син- изомер) .

(3)В 10 мл BOfljj растворили 200 мг натрий цис-3- 2-(2-амино-4- -тиазолил)-2- 1-метил-1-(п-нитробензилоксикарбонил) -этилоксиимино}ацетамидо -4-карбамоил-2-оксоазетидин- -1-сульфоната (син-изомер), полученного в стадии (2), после чего добавили 200 мг 10%-ного палладия на угле. Смесь перемешивали в атмосфере водоро/ а при комнатной температуре в течение 1 ч. Катализатор отфильтровывали и при охлаждении льдом добавили 27 мг бикарбоната натрия. Смесь перемешивали в течение 5 мин

и про1Ф вали этиладетатом. К водному слою добавили 30 мл смолы Дауэкс 50 W (Н-форма), смесь перемешивали в течение 1,5 ч. Смолу отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении до половины его объема. Остаток хроматографировали на колонке с Амберлитом ХАД-11 (40 г), элюируя водой и затем 15%- ным этанолом. Фракции, содержащие целевой продукт, соединяли и лиофилизировали с получением цис-3-С2-(2-ами0

0

5

0

но-4-тнаэолял)-2-(1-метил-1-карбокс этилоксиимино)ацетамидо -4-кар5амоил -2-оксоазетидин-1-сульфоновой кислоты (син-изомер).

. Вычислено,%: С 31,77; Н 3,90; N 17,10.

C,jH,,N,OgS,-1,

Найдено,%: С 31,69; Н 3,90 N 17,70.

(4) Фракции 10-20%-ного этаноль- ного зжоата, полученные колоночной хроматографией на Амберлите ХАД-11 в стадии (1), лиофилизировали с получением 174 мг динатриевой соли цис- -3-12-(2-хлорацетамидо-4-тиазолил)- -2- С1-метил-1-(п нитробензилокси- карбонил)этилoкcииминo aцeтaмидoJ- -4-сульфоаминокарбонил-2-оксоазети- дин-1-сульфокислоты (син-изомер) в виде бесцветного порошка. Аминоза- щищающая и затем карбоксилзащищающая группы удаляли из этого продукта ,как в стадиях (2) и (3) соответственно, с получением тринатриевой сол цис-3- 2-(2-амино-4-тиазолил)-2-(1 - -метил-1-карбоксиэтилоксиимино)ацет- амидо -4-сульфоаминокарбонил- -ок- соазетидин-1-сульфокислоты (син-изс- мер).

Пример 71. (1) Проводили реакцию цис-4-ацетоксиметил-З-бензил- оксикарбоксамидо-2-оксоазет дина с получением цис-3- 2-(2-хлорацетами- до-4-тиазолил)-2- С1 -метил-1-(п-нит- робензилоксикарбонил) этилоксиимино - ацетамидо |-4-ацетоксиметил-2-оксо- азетидина (син-изомер) в виде бесцветных кристаллов с т.пл. 120-123 С Указанный продукт сульфинировали по примеру 40(1). Затем, следуя методике примера 40(2), удаляли аминоза- щищающую группу с получением цис-3- (2-амино-4-тиазолил)-2- 1 -метил- -1-(п-нитробензилоксикарбонил)этшт- оксиимино ацетамидо -4-ацетокснметил -2-оксоазетидин-1-сульфоната (син- изомер) .

ИК . см : 3400, 1770, 1740, 1670.

Вычислено,%: С 38,48; Н 3,96-, N12,24.

G,N,0,S,Na- 2НгО

Найдено,%: С 38,46; Н 4,09; N 12,18.

(2) По примеру 40(3) получена, ди- натриевая соль цис-3-С2-(2-амино-4- -тиазолил)-2-(1-метил-1-карбоксиэтилоксиимино) ацетамидо 1-4-ацетоксиме

0

5

0

5

5

0

5

0

0

тил-2-оксоазетидин-1-сульфокислоты (син-изомер).

Пример 72. (1) Удаляли нозащищающую группу из цис-3-бензил- оксикарОоксамидо-4-карбамсилоксиме- тил-2-оксоазетидина, с по.ггучением соответствующего 3-аминосоединения в виде бесцветных кристаллов. Указанный продукт ацилировали с получением цис-3- 2-(2-хлорацетамидо-4-ти- азолил) -2-мeтoкcииl инoaцeтaмидoJ-4- -кapбaмoилoкcимeтил-2-oкcoaзeтидинa (син-изомер) в виде бесцветных кристаллов .

Вышеуказанный продукт сульфировали по примеру 1(1) с получением натрий цис-3- 2-(2-хлорацетамидо-4-ти- азолил)-2-метоксииминоацетамидо -4- -карбамоштоксиметил-2-оксоазетид.ин- -1-сульфоната (син-изомер).

Вычислено,%: С 27,59; Н 3,38; N 14,85.

. - 2,5Н20 Найдено,%: С 27,86; Н 3,32; N 14,73.

(2) По примеру 1(2) получен натрий цис-3-Г2-(2-амино-4-тиазолил)-2- -метоксииминоацетамидо -4-карбамоил- оксиметил-2-оксоазетидин-1-сульфонат (син-изомер).

Вычислено,%: С 26,50-, Н 3,84; N 16,86.

..Na ЗНлО Найдено,% С 26, Н 3,49; N16,42.

Пример 73. ВЗ мл сухого N, N-диме тилформ-амида растворили 1,08 г цис-3-бензилоксикарбоксамидо- -4-иодометил-2-оксоазетидина и при добавили 5,8 мл (1,56М) раствора комплекса серный анг1одрид - N,N- диметилформамид. Смесь перемешивали при в течение 17 ч, после чего добавили 0,73 мл пиридина и затем 95 мл эфира. Твердый осадок отбирали фильтрацией, промывали эфиром и суспендировали в 50 мл воды. После добавления 30 мл смолы Дауэкс 50 W (натриевая форма) суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смолу отфильтровьгоали и.фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией с использованием колонки с Амберлитом ХАД-11, причем элюи- рование осуществляли 10-20%-ным этанолом. Элюат концентрировали и лиофилизировали с получением натрий

цис-З-бензилоксикарбоксамидо-4-иодо метил-2-оксоазетидин-1-сульфоната в виде бесцветного порошка.

Вычислено,%: С 30,01; Н 2,94; N 5,83,

,, HjO

НайденоДг С 30,08; Н 2,73; N 6,06.

Пример 74. По п{)имеру 16 получен цис-3-бензилоксикарбоксами- до-4-пиридинометил-2-оксоазетидин- -1-сульфонат в виде бесцветного порошка.

Вычислено,%: С 49,87; Н 4,67,- N 10,26.

jO S

Найдено,%: С 49,66 Н 4,50; N 10,20.

Пример 75. В 12 мл сухого Н5Н-димет ш1формамида суспендировали 1,537 г цис-3-бензилоксикарбоксами- до-4-карбамоил-2-оксоазетидина и при охлаждении до добавили раствор комплекса серный ангидрид - Н,Ы-диметилформамид (10,51 ммоль). Смесь отстаивали в холодильнике в течение 3 ч при охлаждении льдом добавили 0,85 мл пиридина и затем

Указанный продукт сульфировали по примеру 40(1).с получением натрий цис-3- 2-(2-хлораце тамидо-4-тиазолил) -2- 1-ме,5ТИЛ-1-(п-нитробензилоксикар40 МП эфира. Нерастворимую часть про- Q бонил)этилоксиимино -ацетамидоj-435

мьшали порциями эфира по 50 мл и эфир отгоняли при пониженном давлении. К остатку добавили 10 мл воды и 40 мл смолы Дауэкс 50 W (натриевая форма) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смолу отфильтровьшали и фильтрат очищали хроматографией на колонке с Амт берлитом ХАД-11 (элюент-вода) и лио- филизировали с получением натрий цис-З-бензштоксикарбоксамидо-4-кар- бамоил-2-оксоазетидин-1-сульфоната.

Вышеуказанным способом провели реакцию с транс-3-бензилоксикарбокс- амидо-4-карбамоил-2-оксоазетидином с получением натрий транс-З-бензилок- сикарбоксамидо-З-карбамоил-2-оксоазе- тидин-1-сульфоната. Этот продукт является гигроскопичным порошком.

Пример 76. По примеру 0(1)

40

-ацетамидометил-2-оксоазетидин-1-сульфоната (син-изомер).

Вычислено,%: С 37,82; Н 3,84;

N 12,87.

C,H jClN NaO S -2HjO Найдено,%: С 38,04; Н 3,71;

N 12,87.

(2)По примеру 40(2) получен натрий цис-3-{2-(2-aминo-4-тиaзoлил)-2- - 1-мeтил-1-(n-нитpoбeнзилoкcикapбo- нил)этилoкcииминo aцeтaмидo -4-aцeт- амидометил-1-оксоазетидик-1-сульфо- нат (син-изомер).

Вычислено,%: С 37,55; Н 4,29; N 13,94.

Sa«nN70llSa 3HlO

Н айдено,%: С 37,56; Н 4,12;

N 14,03.

1

(3)По примеру 70(3) получена

получен натрий цис-3- 2-(2-хлорацет- 0 цис-3- 2-(2-амино-4-тиазолш1)-2-(1- амидо-4-тиазолил)-2- 1-метил-1-(п- метил-1-карбоксиэтилоксиимино)ацет-нитробензилоксикарбонил)этилоксиими- амидо -4-ацетамидометил-2-оксоазети- но ацетамиДо1|-4-карбамоил-2-оксоазе- тидин-1-сульфонат (син-изомер), Элюидин-1-сульфокислота (син-изомер).

Вычислено,%: С 33,51; Н 4,69; рование продукта через колонку с55 N 15,64.

Амберлитом ХАД-11 проводили с исполь-C j-H OgS -2 ,

зованием 40%-ного этанола. ИК- и ЯМР-спектры этого продукта идентичны

Найдено,%: С 33,70; Н 4,75; N 15,33.

спектрам продукта, полученного в примере 70(1).

Пример 77. (1) Проведено сульфирование по примеру 40(1), а затем, как в примере 40(2), хлораце- типьную группу удаляли с получением натрий транс-3-{2-(2-амино-4-тиазо- лил)-2- 1-метил-1-(п-нитробенэш1оксикарбонил)этилоксиимиио ацетамиДо -4- -карбамоил-2-оксоазетидин-1-сульфо- ната (син-изомер).

(2) По примеру 70(3) получен транс-8- 2-(2-амино-4-тиазолил)-2(1 метил-1-карбоксиэтилоксиимино)- ацетамидо -4-карбамоил-2-оксоазети- дин-1-сульфокислота (син-изомер).

Пример 78. (1) Провели реакцию цис-4-ацетамидометил-3-бензш1ок- сикарбоксамидо-2-оксоазетидина с получением цис-3- 2-(2-хлорацетами- до-4-тиаэолнп)-2- 1-метил-1-(п-нитро- бензилоксикарбонил)этилoкcииминoJ- аце тамидо J-4-аце тамидоме тил-2-о ксоазетидина (син- изомер) ,

Указанный продукт сульфировали по примеру 40(1).с получением натрий цис-3- 2-(2-хлораце тамидо-4-тиазолил)- -2- 1-ме,5ТИЛ-1-(п-нитробензилоксикар

бонил)этилоксиимино -ацетамидоj-4бонил)этилоксиимино -ацетамидоj-4

-ацетамидометил-2-оксоазетидин-1-сульфоната (син-изомер).

Вычислено,%: С 37,82; Н 3,84;

N 12,87.

C,H jClN NaO S -2HjO Найдено,%: С 38,04; Н 3,71;

N 12,87.

(2)По примеру 40(2) получен натрий цис-3-{2-(2-aминo-4-тиaзoлил)-2- - 1-мeтил-1-(n-нитpoбeнзилoкcикapбo- нил)этилoкcииминo aцeтaмидo -4-aцeт- амидометил-1-оксоазетидик-1-сульфо- нат (син-изомер).

Вычислено,%: С 37,55; Н 4,29; N 13,94.

Sa«nN70llSa 3HlO

Н айдено,%: С 37,56; Н 4,12;

N 14,03.

(3)По примеру 70(3) получена

цис-3- 2-(2-амино-4-тиазолш1)-2-(1- метил-1-карбоксиэтилоксиимино)ацетC j-H OgS -2 ,

Найдено,%: С 33,70; Н 4,75; N 15,33.

45

Пример 79. (1)В смеси 15 м тетрагидрофурана и 15 мл воды растворили 216 мг цис-З-амино-4-изопро- пил-2-оксоазеТидина, при охлаждении льдом и перемешивании добавили 438 мг бикарбоната натрия и 1,0 г 2-(2-хлорацетамидо-4-тиазолил)-2-(2) - 1-метил-1-(п-нитробензш1оксикар- бонил)этилоксиимино}ацетилхлоридгид- рохлорида. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток, встряхивали с 30 мл воды и 50 мл этилацетата. Отбирали слой этилацета та, промывали водным раствором бикарбоната натрия и затем водой и высушивали над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток растворяли в 2 мл Ы,К-диметилформамида и сульфировали по примеру 40(1) с получением натрий цис-3-{2-(2-хлор- ацетамидо-4-тиазолил)-2- 1-метил-1- -(п-нитробензилоксикарбонил)этилок- сиимино ацетамидо}-4-изопропил-2-ок- соазетидин-1-сульфоната (син-изомер)

й,1числено,%: С 39,32; Н 4,12i N 11 ,46.

Gj,HjgClN,NaO,S2-2HiO

Найдено,%: С 39,57,- Н 3,82; N11,54.

(2)По примеру 40(2) получен натрий цис-3- 2-(2-амино-4-тиазолил)-2- - 1-метил-1-(п-нитробензилоксикарбо- нил)этилоксииминоДацетамидо}-4-изо- пропил-2-оксоазетидин-1-сульфонат (син-изомер).

Вычислено,%: С 40,24; Н 4,45; N 12,80.

q Hj I Na0 pSi-2H20 . Найдено,%: С 40,10; Н 4,22 N 12,69. (3)По примеру 70(3) получена цис-3- 2-(2-аМино-4-тиазолил)-2-(1- -метил-1-карбоксиэтилоксиимияо)- ацетамидо -4-изопропил-2-оксоазети- дин-1-сульфокислота (син-изомер).

Вычислено,%: С 34,81; Н 5,26; N 13,53.

ЦуН О З г-ЗНгО

Найдено,%: С 34,51; Н 4,96.; N 13,25.

Пример 80. (1)По примеру 79(1) получен натрий цис-3-{2-(2- -хлорацетамидо-4-тиазолил)-2- 1-ме- тил-1-(п-нитробензилоксикарбонил)- этилоксиимино ацетамидо1-4-метш11396962

46

5

0

5

0

5

0

5

0

N

карбамоил-2-оксоазетидин-1-сульфо- нат (син-изомер).

Вычислено,%: С 36,92; Н 3,64; N 13,10.

C,3H,jClN,NaO,,

Найдено,%: С 36,80 Н 3,53,- N 13,15.

(2)По примеру 40(2) получен натрий цис-3- 2-(2-амино-4-тиазолил)- -2- 1-метил-1-(п-нитробензилоксикарбонил) этилоксиимино ацетамидо -4- -метилкарбамоил-2-оксоазетидин-1- -сульфонат (син-изомер).

Вычислено,%: С 37,55; Н 3,90; 14,59.

С H,NaO,,S, Найдено,%: С 37,54, Н 3,80; N 14,63.

(3)По примеру 70(3) получена цис-3- 2-(2-амино-4-тиазолш1)-2-(1- -метил-1-карбоксиэтилоксиимино)ацет- амидоj-4-мeтшткapбaмoил-2-oкcoaзeти- дин-1-cyльфoкиcлoтa (син-изомер).

Вычислено,%: С 32,11} Н 4,42/ N 16,05.

C;,,H,jN 09Sr2,5H20

Найдено,%: С 32,39-, Н 4,30; N 15,87.

Пример 81. (1) В 2 мл N,N- -диметилформамида растворили 240 мл цис-3- 2-(2-хлорацетамидо-4,-тиазо- лш1)-2-метоксииминоацетамидо -4-(Е)- -стирил-1-(тре т-бутилдиме тилсилил)- -2-оксоазетидин (син-изомер) и при добавили О ,83 tfn (1,58М) раствора комплекса серньй ангидрид - Ы,Н-диметилформамид. Реакционную смесь отстаивали в герметично закрытом сосуде при в течение 2 дн. К этому раствору добавили 0,135 мл пиридина, после чего добавили 100 мл эфира. Эфирный слой отбросили, нерастворимую часть растворили в смеси . 20 мл 10%-ного этанола и к раствору добавили 10 мл смолы Дауэкс 50 W (натриевая форма), после чего перемешивали в течение 20 мин. Смолу от- фильтровьшали и фильтрат Концентрировали до 20 мл, затем очищали хроматографией на колонке с Амберлитом ХАД-11 (элюент - 10%-ный этанол) и лиофилизировали с получением натрий цис-3- 2-(2-xлopaцeтaмидo-4-тиaзo- лил) -2 -ме ток сиимино аце тамидо -4 - (Е ) - 5 ,-стирил-2-оксоазетидин-1-сульфоната (син-изомер).

Вычислено,%: С 37,22,- Н 3,95-, N 11,43.

47

С .H ClNjNaO S 2 3, SHj О

Найдено,%: С 37,09; Н 3,82; N 11,44.

(2) По примеру 7(2) получен натрий цис-3-С2-(2-амино-4-тиазолшт)- -2-метоксииминоацетамидо -4-(Е)-сти- рил-2-оксоазетидин-1-сульфонат (син- изомер).

Вычислено,%: С 39,38; Н 4,08;

N

13,51.

C,H,jNyNaOj S2-2, Найдено,%: С 39,29; Н 4,03;

N

13,54.

Пример 82. ВЮмл метанола суспендировали 145 мг цис- и транссмесь (1:4) З-азидо-4-метоксикарбо- нилметил-2-оксоазетидина, после чего добавили 100 мг 10%-ного палладия на угле. Суспензию перемешивали в атмосфере, водорода при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем катализатор отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в 20 мл тетрагидрофурана и после добавления 0,35 мл триэтиламина добавили 332 мг 2-(2-хлорацетамидо-4-тиазо- лил)-2-метоксииминоацетилхлорид гидрохлорида при охлаждении льдом и перемешивании. Смесь перемешивали, при охлаждении льдом в течение 15 мий и затем при комнатной температуре в течение 1,5 . Тетрагидрофуран отгоняли при пониженном давлении и остаток встряхивали с этилацетатом и водой. Этилацетатный слой отбирали, промывали водой и высушивали над безводным сульфатом натрия. Затем раствор концйн- рировали досуха при пониженном давлении с получением цис- и транс-смеси (1:4) (2- -хлорацетамидо-4-тиазолил)-2-метокси иминоацетамидо -4-метоксикарбонш ме- тил-2-оксоазетидина (син-изомер) в виде порошка.

Указанный продукт сульфировали по примеру 64(1) с получением цис- и транс-смеси (1:4) натрий (2- -хлорацетамидо-4-тиазолил)-2-мёток- сииминоацетамидо -4-метоксикарбонил- метш1-2-оксоазетидин-1-сульфоната (син-изомер). Продукт обработали по примеру 7(2) для удаления аминоза- щищающей группы. По этой методике была получена цис- и транс-смесь, (1:4) натрий (2-амино-4-тиазо- .лил)-2-метоксииминоацетамидо -4-мет- оксикарбонилметил-2-оксоазетидин- -1-сульфонат.

396962

48 Вычислено,%: С 30,06; И 3,78;

N 14,,61,

a,H,ANaO.S22H;;0

10

15

20

30

°

Найдено,%: С 30,13; Н 3,71;- N 14,43.

Пример 83. (1) Применили методику примера 75 для сульфирования транс-З-азидо-4-метоксикарбонилме- тил-2-оксоазетидина с получением натрий транс-З-азидо-4-метоксикарбонил- метип-2-оксоазетидин-1-сульфоната. „-1. 3425, 2125, 1762, 1730.

(2) В 5 мл Ы,Ы-диметилформамида растворили 266 мг натрий транс-3-ази- до-4-метоксикарбонилметил-2-оксоазе- тидин-1-сульфоната, после чего добавили 150 мг 10%-ного палладия на угле. Смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 45 мин. Катализатор отделяли фильтрованием и промывали 5 мл N,N-диметилформамида. Фильтрат и про25 мьюочный раствор соединяли, после чего добавляли 284 мг 2-(2-хлорацет- амидо-4-тиазолил)-2- 1-метш1-1-(трет- -бутоксикарбонил)этилоксииминоЗ уксусной кислоты, 110 мг моногидрата оксибензотриазола и 150 мг дицикло- гексилкарбодиимида. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч и затем отстаивали при 5 с в течение ночи. После добавления 20 мл воды нерастворимую часть отде3 ляли фильтрованием и промывали 5 мл воды. Фильтрат и промьшочный раствор соединяли и добавляли натриймономе- тилдитиокарбамат. Проводили реакцию этой смеси по примеру 7(2) с получе нием натрий транс-3- 2-(2-амино-4- -тиазолил) тил-1-(трет-буток- сикарбонил)-этилоксииминоЗацетамидо}- -4-мeтoкcикapбoнилмeтил-2-oкcoaзe- тидин-1-cyльфoнaтa (син-изомер).

При охлаждении и перемешивании 84 мг вьш1еуказанного продукта добавляли к 2 мл трифторуксусной кислоты и смесь перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали

50 досуха при пониженном давлении.

Остаток растворили в 5 мл воды и очищали хроматографией на колонке с Амберлитом ХАД-11 (элюецт-вода и затем 10%-ный этанол) и затем на колон55 ке с Сефадэксом LH-20 (элюент-вода). Полученный лиофилизат растворяли в 5 мл воды и перемешивали с 2 г смолы Дауэкс 50 W (Н-форма) в течение 10 мин. Смолу отфильтровьтали и

А9

фильтрат хгнофилизировали с получением тран (2-амино-А-тиа золил)- -2-(1-метил-1-карбоксиэтилоксиимино ацетамидо -А-метоксикарбонилметил-2 -оксоазетидин-1-сульфокислоты (син- изомер).

Пример 84. По примеру 75 сульфировали цис-3-бензилоксикарбокс амидо-4-метоксиаминокарбонил-2-оксо- азетидин с получением натрий цис-3- -бензилоксикарбоксамидо-4-метокси- аминокарбонил-2-оксоазетидин-1-суль- фоната.

Вычислено,%: С 36,97j Н 4,06 N 9,95.

qjHi N NaOjS 1,5Н70

Найдено,%: С 36,99; Н 4,06; N 9,97.

Пример 85.(1)По примеру 40(1) и (2) получен натрий цис-3- (2-амино-4-тиазолил)-2- 1-метил- -1-(п-нитробензилоксикарбонил)этил- оксиимино ацетамидо J-4-метоксиамино- карбонил-2-оксоазетидин-1-сульфонат (син-изомер).

Вычислено,%: С 36,68, Н 3,81; N 14,26.

C.NaO,

Найдено,%: С 36,68; Н 4,11-, N 14,28.

(2) По примеру 70(3) пoлvчeн цис- (2-амино-4-тиазолил)-2-(1-метил- 1 -карбоксиэтилоксиимино) ацетамидо -4-метоксиаминокарбонил-2-оксоазе тидин-1-сульфокислоты (син-изомер).

Вычислено,%: С 31,23j Н 4,12; N 13,61.

,,

Найдено,%: С 31,06-, Н 3,96-, N 15,40.

Пример 86. (1) По ме тодике примера 40(1) сульфировали цис-3- (2-хлорацетамидо-4-тиазолил)-2- 1-метил-1-(п-нитробензилоксикарбо- нил)этилоксиимино J ацетамидо}-4-циано метил-2-оксоазетидин (син-изомер),

Из указанного вьше продукта удаляли аминозащшцающую группу по приме- ру 40(2) с получением натрий цис-3- 2 : (2-амино-4-тиазолш1) -2- 1 -ме тил- -1-(п- нитробензилоксикарбонил)этилоксиимино ацетамидо 5-4-цианометил-2- -оксоазетидин-1-сульфоната (син-изомер) .

(2) По примеру 70(3) получена цис-3- 2(2-амино-4-тиазолил)-2-(1- -метил-1-карбоксиэтилоксиимино)ацет396962

50

амидо -4-цианометил-2-оксоазетидин- -1-сульфокислота (син-изомер).

Вычислено,%: С 33,27; Н 4,18; N 16,63. C H N OjSj-2,

Найдено,%: С 33,57; Н 4,01; N 16,28

Пример 87. В 20 мл мети- ленхлорида растворили 708 мг 1-метил- 1 Н-тетразол-5-ил-гиоуксусной кислоты. При охлаждении льдом добавили 806 мг ,тиоНИЛхлорида и смесь кипятили с обратньм холодильником в течение 1 ч. Затем реакционную смесь- концентрировали при пониженном дав- лении и остаток растворили в Ю мл метиленхлорида.

В смеси 50 мл тетрагидрофурана, 50 мл метиленхлорида и 0,5 мл пиридина растворили 1 г цис-3-(п-нйтро- бензштоксикарбокс.амидо) -4-гидроксиме- тил-2-оксоазетидин. Затем при комнатной температуре по каплям добавили хлорид кислоты, полученный вьте. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч и экстрагировали смесью этилацетат-тетрагидро- фуран (3:1). Экстракт промывали 3 и.соляной кислотой, насыщенной водным раствором бикарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (140 г), элюент-этилацетат, затем смесь этил- ацетат-метанол (8:1) и затем (4:1) с получением 1,52 г цис-3-(п-нитро- бензилоксикарбоксамидо)-4-(1-метил-

-1Н-тетразол-5-ил)тиоаце токсиметил- -2-оксоазетидина, Этот продукт сульфировали по примеру 75 с получением натрий цис-3-(п-нитробензш1оксикарбоксамидо)-4-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил)тиоацетоксиметил-2-оксоазетидин- -1-сульфоната.

Вычислено,%: С 33,63; Н 3,17; N 17,16.

C,Hj;j,NaO,,S

Найдено,%: С 33,42; Н 3,05, N 17,17.

Приме р 88. По примеру 1(1) и (2) проводили сульфирование и сня- тие защитной группы с получением

атрий цис-3-Г2-(2-амино-4-тиазолил)- 2-(1-метш1-1-бензгидр1Шоксикарбо- илэтидоксиимино)-ацетамидо -4-(1- метил-1Н-тетразол-5-ил)тиоацетоксиме тил-2-оксо азе тидин-1-сульфоната (син-изомер).

В 2,5 мл анизола суспендировали 545 мг вышеуказанного продукта и при охлазкдении при -12° С добавили 12 мл трифторуксусной кислоты. Смесь перемешивали при температуре от -10 С до в течение 30 мин, после чего добавили 40 мл эфира и 20 мл гексана Полученный твердый осадок трижды .промывали порциями по 60 мл эфира и затем растворили в 40 -мл воды. После добавления бикарбоната натрия смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали хроматографией на колонке с Амберлитом ХДЦ-И (элюент-во да) и лиофилизировали с получением цис-3-С2-(2-амино-4-тиазолш1)-2-(1- -метил-1-карбоксиэтилоксиимино)ацет- амидо 3 -4-.( 1 -ме тил-1Н- те тра зо л-5-Ш1) - тиоацетоксиметил-2-оксоазетидин-1™ -сульфокислоты динатриевой соли .(син изомер) .

Пример 89..В смеси 30 мл тетрагидрофурана и 15 мл воды растворили 2,56 т цис-3-бензилоксикарб- оксамидо-2-оксоазетидин-4-карбоновой кислоты, после чего добавляли 895 мг бикарбоната натрия, 2,23 г 1-этил-З- -(З-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорида и 3,62 г аланинбензил- -п-толуолсульфоната. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь экс/гра гировали смесью этилацетат-тетрагид- рофуран (2:1) и экстракт промывали водой, затем дважды 3 н.соляной кислотой, далее насыщенным водным раст- вором бикарбоната натрия и водным раствором хлорида натрия и высушивали над безводным сульфатом магния. Затем растворитель отгоняли и остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (450 г), элю- ент-хлороформ-зтилацетат (1:1), затем смесь хлороформ-этилацетат-мета- нол (20:20:1) и затем (10:10:1) с получением диастереоизомеров ( и (У-формы цис-З-бензилоксикарбоксамид- -4-tl-(L)бензилоксикарбонилз нокарбонил-2-оксоазетидина.

Эти продукты сульфировали по примеру 75 с получением - и а/ -форм натрий цис-3-бензилоксикарбоксамидо-4- 1-(Ъ)-бензилоксикарбонилзтил}- аминокарбонш1-2-оксоазетидин-1-сульфоната.

5

0

5

/j-форма

Вычислено,%: С 47,65; Н 4,54; N 7,58.

CjjHj NjNaOjSj. 1,5HjO

Найдено,%: С 47,55; Н 4,53; N 7,44.

о(-форма

Вычислено,%: С 47,55; Н 4,54; N 7,58.

,S 1,5НгО

Найдено,%: С 47,51, Н 4,45, N 7,47.

Пример

ЛАОКС999

/(-форма

Ш ) , CM S 3400, 1780, 1730,

1б7о:

(2) По примеру 70(3) бьши получены j - и о -формы цис-3-С2-(2-амино-4- -тиазолил)-2-(1-метил-1-карбоксиэтил- оксиимино)ацетамидоЗ-4- 1-(Ь)-карбоксиэтил аминокарбонш1-2 -оксоазетидин- -1-сульфокислоть1 (син-изомер).

р-форма

i:.

3300, 1770, 1720,

Д.

ЯМР (d -DMCO, ч/млн): 1,27 (ЗН. J 7 Гц, СН), 1,51 (6Н, с, 2«СНз),

4,48 (1Н; д, J 6 Гц, ), 5,45 (1Н, дц, J 6,10 Гц, С,-Н), 7,14

S Н

(1Н, с, Д

-Ч

0 -форма

,, 3300, 1775, 1720, 1670,

ЯМР (dj-DMCO, ч/млн): 1,25 (ЗН, д, J 7 Гц, СИ}), 1,51 (6Н, с,

2хСН,), 4,48 (1Н, д, J 6 Гц, С4-Н), 5,34 (1Н, дд, J 6,9 Гц, С}-Н),

S

7,23 (1Н, с, J

55

Пример 91, (1)По примеру 78(1) получен натрий цис-3- 2-(2- -хлорацетамидо-4-тиазолил)-2-(1-метил- 1-бензгидрилоксикарбонилэтилокси53

имино)ацетамидо -4-кapбaмoилoкcимe- тил-2-oкcoaзeтидин-1-cyльфoнaт (син- изомер).

ИК V

KB-см : 34000, 1750, 1720.

(2)По примеру 40(2) получен натрий (2-амино-4-тиазолил)-2- -(1-метил-1-бензгидрилоксикарбонил- этилоксиимино)ацетамидоJ-4-кapбaмo- илoкcимeтил-2-oкcoaзeтидин-1-cyльфo- нaт (син-изомер).

, см- : 1760, 1720, 1670.

(3)К 1 мл анизола добавляли 250 мл натрий цис-3- 2-(2-амино-4-тиазолил)-2-(1-метил-1-бензгидрилок- д ингибирующие концентрации (МИК) некосикарбонилэтилоксиимино)ацетамидоj- -4-карбамоипоксиметил-2-оксоазети- дин-1-сульфоната (син-изомер) и при перемешивании при добавили по каплям 5 мл трифторуксусной кислоты. Смесь перемешивали при -15 С в течение 30 мин, после чего добавили 10 мл эфира и 10 мл петролейного эфира. Полученный порошок отделяли центрифугированием и растворяли в воде. К раствору прибавляли.смолу Дауэкс 50 W (Н-форма), после чего перемешивали. Смолу отфильтровьшали и фильтрат концентрировали и очищали хрома- тографически с использованием Амбер- лита ХАД-11 (элюент-вода 100 мл, 10%-ный этанол 100 мл, 30%-ный этанол 100 мл .и затем 40%-ный этанол 50 мл), фракции 30 и 40%-ного зтано- ла лиофшшзировапи с получением цис- (2-амино-4-тиазолил)-2-(1-ме- тил-1-карбоксиэтилоксиимино)ацетамидо 3-4-карбамоилоксиметш1-2-оксоазе тидин-1-сульфокислоты (син-изомер).

По предлагаемому способу получают следующие соединения:

Динатриевая соль цис-3- 2-(2-ами- но-4-тиазолйл)-2-карбоксиметилокси- иминоацетамидо -4-ацетоксиметил-2- -оксоазе тидин-1-сульфокислоты (син- изомер) .

Динатриевая соль цис-3- 2-(2-ами- но-4-тиазолил)-2-(1-ме тил-1-карбоксиэтилоксиимино) ацетамидо J-4-ацё т- амидоме ТИЛ-2-ОКСО азе тидин-1- сульфокислоты (син-изомер).

Динатриевая соль цис-3- 2-(2-ами- но-4-тиазолил)-2-карбоксиметилокси- иминоацетамидо -4-ацетaмидoмeтил-2- -oкcoaзeтидин 1-cyльфoкиcлoты (син- изомер) .

Динатриевая соль цис-3-Е2-(2-ами- но-4-тиазолил)-2-(1-метил-1-карбокск- этилоксиимино)ацетамидо -4-иэопро-

20

25

30

35

40

торых типичных соединений по изобретению,,

Минимальные ингибирукндие концент-т рации испытуемых соединений определяли методом разбавления на агаре: 1,0 мл водного раствора испытуемых соединений с последовательным разбавлением переливали в чашки Петри, затем в эти чашки приливали 9,0 мл Триптиказного соевого агара и перемешивали. На смешанной агаровой пластине делали соскреб одной полной петли (около 10 С У/мл) бактериальной суспензии испытуемого микроорганизма. После инкубирования при 37 С в течение ночи самую низкую концентрацию испытуемых соединений,, которая явно вызывает полное йнгибирование роста испытуемого микроорганизма принимали за минимальную ингибирую- щую концентрацию .

Испытуемые микроорганизмы: Ente- robacter cloacae 1iFO 12937 (1), Klebsiella pneumoniae TN 1711 (2).

Таблица 1

45

50

55

1396962

54

пил-2-оксоазетидин-1-сульфокислоты (син-изомер).

Динатриевая соль цис-3-{ 2-(2-ами- но-4-тиазолил)-2-(1-метил-1-карбок- сиэтилоксиимино)ацетамидоJ-4-метокси- карбонилметип-2-оксоазетид ш-1-суль- фокислоты (син-кзомер)..

Динатриевая соль цис-3- 2-(2-ами- но-4-тиазолил)-2-(1-ме тил-1-карбокси- этилоксиимино)ацетамидо3-4-метилкар- бамоил-2-оксоазетидин-1-сульфокисло- ты (син-изомер),

В табл. 1 приведены минимальные

0

5

0

5

0

торых типичных соединений по изобретению,,

Минимальные ингибирукндие концент-т рации испытуемых соединений определяли методом разбавления на агаре: 1,0 мл водного раствора испытуемых соединений с последовательным разбавлением переливали в чашки Петри, затем в эти чашки приливали 9,0 мл Триптиказного соевого агара и перемешивали. На смешанной агаровой пластине делали соскреб одной полной петли (около 10 С У/мл) бактериальной суспензии испытуемого микроорганизма. После инкубирования при 37 С в течение ночи самую низкую концентрацию испытуемых соединений,, которая явно вызывает полное йнгибирование роста испытуемого микроорганизма принимали за минимальную ингибирую- щую концентрацию .

Испытуемые микроорганизмы: Ente- robacter cloacae 1iFO 12937 (1), Klebsiella pneumoniae TN 1711 (2).

Таблица 1