Способ получения призводных 2-оксоазетидина Советский патент 1991 года по МПК C07D205/08 

Изобретение относится к способуt получения новых производных 2-оксоазё- тидинаг а именно 1-сульфо-3,4-замещенных 2-оксоазетидиновых производных общей формулы

ы

Rf

.R.

-N,

S03H

15

20

где X - водород или метоксигруппа; Ид - (1) азидная группа, (2) фтбр, хлор, бром или иод, (3) груп- rta общей Лормулы -8-1Ц г

(Ь)„

где R9 1) алифатическая группа, соержащая от 1 до 6 атомов углерода, которая может содержать двойную связь,Ю которая может быть замещена

а)низшим алкоксикарбонилом,

б)аминогруппой, которая может быть замещена формильным, ацетильным или нитробензоилоксикарбонильным радикалом,

2)н-пропилтиотиокарбонильная группа,

3)фенильная группа,

4)(1-метил-1Н-тетразол-5-ильная) группа

или

(5) ацетильная группа, а ,1 или 2,

(4)группа общей формулы -OR, где R4 1)алифатическая группа, содержащая 1 или 2 атома углерода, которая может быть замещена низшим алкоксикарбонилом,

2)ацетильная группа, которая может быть замещена фенильной группой,

или

(5)группа общей формулы: -S-S-R5, где R j - пятичленный гетероцикл, содержащий 1 атом серы и 1 атом азота, который может быть связан с бензольным кольцом;

RI (D группа формулы Rg-CO-NH, где R/ - пятичленный гетероцикл, содержащий 1 атом азота и 1 атом кислорода, который может быть замещен (а) низшим алкилом или (б) фенилом, который может быть замещен атомом фтора, хлора, брома или иода,

(2) группа формулы

R7- NH CH-CO-NH25

30

35

40

45

группа формулы

R,

Чо

R

5

0

5

где R40 и Rw одинаковые или различные и каждый - водород, низший алкил, низший алкилкарбамоил или сульфо- группа,

« 1)низшая алкильная группа, которая может быть замещена гидроксилом, атомом фтора, хлора, брома или иода,

2)фенильная группа,

3)пятичленный гетероцикл, содержащий 1 атом серы или/и атом азота, который может быть замещен аминогруппой,

4)1-формилоксиэтильная группа,

5)2-пропинильная группа или

6)бензотиенильная группа, (3) группа формулы R -CO-NHгде R 42 - группа общей формулы

-D ПЧР

пн V

N-OR

13

где R 1)пятичленный гетероцикл, содержащий 1 атом азота и 1 атом серя, который может быть замещен аминогруппой или ациламиногруппой, содержащей от 2 до 4 атомов углерода, которая может быть замещена атомом фтора, хлора, брома или иода,

или

2)2-(сульфо-, формил-, метилтиоаце- тил- или тритиламинотиазол-4-ил,

R 43 низшая алкильная группа или группа формулы -R ,5 -R,6 , где R,5 - низшая алкиленовая группа, R t6 - карбонил, его сложный эфир или пятичленный гетероцикл, содержащий 4 атомахазота,

(4) группа формулы

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных 2-оксоазетидина ф-лы (O)C - C(X)(R₁) - CH(R₂) - N - SO₃H, где X - H или CH₃O

R₂ - галоид, азидная группа или - S - (O)_N - R₃, где N = 0,1 или 2, R₃ - C₁ - C₆ или неопределенная алифатическая группа, которая может быть замещена различными заместителями, или группа ф-лы OR₄, где R₄ - различные заместители, группа - S - S - R₅, где R₅ - 5-ти-членный гетероцикл, содержащий 1 атом S и 1 атом N, который может быть связан с бензольным кольцом

R₁ - группа R₆ - CO - NH, где R₆ - пятичленный, содержащий 1 атом O и 1 атом N, который может быть замещен низшим алкилом или фенилом, который может быть замещен галоидом, или группа ф-лы R₇ - NH - CH(R₈) - CO - NH, где R₇ - R₉ - CO, где R₉ - различные гетероциклические радикалы, или группа R₁₀ - N(R₁₁)CO, где R₈, R₁₀ и R₁₁ - различные радикалы, или группа ф-лы R₁₂ - CO - NH, где R₁₂ - R₁₄ - C(N) - OR₁₃, где R₁₃ и R₁₄ - различные заместители, или группа общей ф-лы N-C₆H₅ - CH(R₁₇) - CO - NH, где R₁₇ - галоид, или группа R₁₈ - CH₂ - CO - NH -, где R₁₈ - различные заместители, обладающим антимикробной или β-лактамазаингибирующей активностью. Цель - разработка способа получения более активных соединений. Получение ведут сульфированием соединения ф-лы (O)C - C(X)(R₂) - CH(R₂) - NH, где R₂ и X указаны выше, R₂ - ацилированная или замещенная аминогруппа, с последующим удалением защитных групп в том случае, когда R₂ - защищенная аминогруппа. 3 табл.

R

8

где R - (а) группа формулы R CO-, $0 где R 1)шестичленный гетероцикл, содержащий 2 атома азота, который может быть замещен этильной, циклогексиль- ной или оксогруппой,55

2)2-оксо-имидазолин-1-ил, который может быть замещен сульфогруппой или 3-тиофенальдоиминогруппой

или

сн-со-мнI RIT

где R 17 фтор, хлор, бром или иод, (5) группа общей формулы R ,8 - CH -CO-NH-,

где фенильная группа, феноксигруппа или пятичленный гетероцикл,

содержащий атом серы,

516

(6) 2-ГЈ2-(тритиламино- или амино) тиазол-4-ил2карбоксиметилиминоокси1- 2-метилпрописнамидная группа,

(7) аминогруппа,

обладающих антимикробной или А-лакта- маза ингибирующей активностью.

Целью изобретения является получение новых соединений, обладающих улучшенной антимикробной активностью.

В предлагаемом способе ЯМР-спект- ры измеряют с помощью приборов Вариан НА 100(100 МГц), ЕМ 390(90 МГц) и Т 60 (60 МГц), тетраметилсилан используют в качестве стандарта. В данных химического сдвига J - константа сочетания, ТГФ - тетрагидрофуран, ДМФ - диметилформамид, ДМСО - диметилсуль- фоксид.

При хроматографии на силикагельной колонке применяют Кизель Гель 60 (Агт 9385, 230-400 , Мерк Ко., ФРГ), а элюирование при.хроматографии осуществляют при наблюдении ТСХ/ При ТСХ применяют пластину HP ТСХ Киэель Гель 729+ (Агт 5642, Мерк Ко., ФРГ), проявляющий растворитель, который является тем же самым, что и элюент, применяемый при колонной хроматографии, и УФ-детектор.

Фракции, содержащие желаемое соединение, которое показывает те же величины, RF, что и величина основного пятна, появляющегося на ТСХ пластине при ТСХ реакционного раствора, подвергаемого колонной хроматографии, собирают .

При хроматографии на колонке ХАД- 11 применяют в качестве элюента воду 20% этанол. Фракции, содержащие тре- буемое соединение, которые показывают абсорбцию при 254 нм в УФ-спектре, собирают с последующей лиофилизацией, давая целевое соединение.

Примеры 1- 103 ссылочные.

Пример 1. 2,9 г метилового эфира (3S, 48)-4-ацетокси-3-бензил- оксикарбоксамидо-2-оксоаэетидин-1- (об-изопропилиден)уксусной кислоты об- рабатывают озоном в 400 мл хлористого метилена до тех пор, пока реакционный раствор не приобретет голубой цвет, после чего добавляют 10 мл ме- тилсульфида и небольшое количество метилата натрия в 350 мл метанола. Получают 10,6 г (38,48)-4-ацетокси- З-бензилоксикарбоксамидо-2-оксоазети- дина.

0

с

CM

3480, 3430, 1815

(плечо), 1800, 1770, 1725, 1695, 1522, 1260, 1240.

ЯМР (CDC13), ч./млн.: 2,13 (с, СН3), 4,80 (д.д, ,8 Гц, ), 5,20 (с -СНг-), 5,90 (д, Гц, С4-Ю, 6,10 (д, Гц, N11), 7,26 (ш.с, NH), 7,43 (с, ароматический (аром.) Н) .

Пример2. 5г метилового эфира (3S,4 S)-4-ацетокси-З-феноксиацет- амидо-2-оксоазетидин-1 - (об-изопропил- иден)уксусной кислоты обрабатывают аналогично примеру 1. Получают 2,1 г (38,48)-4-ацетокси-3-феноксияцетами- до-2-оксаазетидина.

.

см

3325, 1805, 1760,

1745, 1670, 1530, 1230, 1218.

ЯМР (CDC13), ч./млн: 2,17 (с, СН3), 4,62 (с, -СЧ2-), 5,03 (д.д, ,7 Гц, С3-Н), 6,03 (д, Гц, Сф-Н), 6,95- 7,80 (м, NH , аром. Н).

ПримерЗ. 1г метилового эфира (3R,4R)-4-метилтио-З-феноксиацет- амидо-2-оксоазетидин-1 - (oi-изопропили- ден)уксусной кислоты обрабатывают

в водном ацетоне 1,2 г пермангана- та калия и 2 мл уксусной кислоты. Получают 0,486 г (3R, 4К)-4-метил- сульфонил-З-феноксиацетамидо-2-оксо- азетидина.

35

««Ј,.

1

см : 3290, 1770,

1675, 1525, 1290, 1275, 1215.

ЯМР (DMCO-d6), ч./млн.: 3,16 (с, СН3), 4,53 (с, -CHV), 5,16 (д, Гц, ), 5,71 (л.д, ,10 Гц, С3-Н), 6,80-7,43 (м, аром. Н), 8,35 (д, Гц, NH), 9,51 (с, NH).

Пример 4. 4,5 г метилового эфира (3R,- 4R)-3-6eH3imoKCHKap6oKca

мидо-4-метилтио-2-оксоазетидин-1- (Об-изопропилиден)уксусной кислоты обрабатывают аналогично примеру 3. Получают 2,3 г (3R, 4R)-3-6eH3HrmKr сикарбоксамидо-4-метилсульфонил-2- оксоазетидина.

3320 3275 1765 1688, 1512, 1292, 1275, 1252, 1230.

ЯМР (DMCO-d6), ч./млн.: 2,96 (с, С%), 5,07 (д, Гц, С4-Н), 5,17 (с, -СНг-), 5,50 (д.д, Гц, С3-Н), 7, 42 (с, аром. Н), 7,76 (д, Гц, NH), 9,40 (с, NH).

П р и м е р 5. 6 г метилового эфира (3R, 4К)-4-метилтио 3-феноксиацет- амидо-2-оксоазетидин-1-(х;-изопропил- иден)уксусной кислоты обрабатывают аналогично примеру 1. Получают 1,34 г (ЗК,4К)-4-метилсульфонил-3-Леноксиацетамидо-2-оксоазетидина.

3275, 1765, 1665,

™«Сл

1530, 1212.

ЯМР (DIIp,0-d6) ч. /млн.: 2,58 (с, С1Ц), 4,70 (с, -СНг-), 4,92 (д, J 5 Гц, С4-Н), 5,75 (д.д, Гц, Cj-H), 6,93-7,65 (м, ароматический Н) 8,61 (д, Гц, NH), 9,28 (с, NH)

Примерб. 3,92 г метилового эфира (ЗК,4К)-4-этилтио-3-чЬеноксиацет амидо-2-оксоазетидин-1-(о6 изопропил- иден)уксусной кислоты обрабатьшают аналогично примеру 1. Получают 1,36 г (3R,4R)-4-зтилсульфинил-3-фенокси ацетамидо-2-оксоазетидина.

: 3310, 316П, 1760,

ик(Ц51),

1,23 (т, Гц, -СН2-)

махе 1685, 1208.

ЯМР (DMCO-d6), ч./млн. Гц, СЬ5), 2,70 (д, J- 4,65 (с, -СН2-), 4,75 (д, J-ЗГц, С4-Н), 5,78 (д.д, ,10 Гц, СЭ-Н), 6,85-7,53 (м, аром. Н), 9,10 (д, Гц, N11), 9,18 (с, NH) .

Пример. К раствору 1,39 г (35,48)-4-ацетокси-3-феноксиацетамидо 2-оксоазетиддна в б) мл 80%-ного эти- левого спирта добавляют по каплям (5) этанольный раствор, 0,441 г этилсуль- фида натрия при охлаждении льдом. Смесь перемешивают при охлаждении льдом в течение 30 мин и затем при комнатной температуре в течение 15 мин этанол отгоняют при пониженном давлении, и водный слой экстрагиг руют дважды этилацетатом. Органически

слой промывают водой, сушат над суль- 45 фоната натрия и смесь перемешивают

фатом магния и концентрируют при пониженном давлении. При очистке остатка на силикагельной колонке (н-гексан: :этилацетат 2:1) получают 0,680 г

(3R,4R)-4-OTimTHO-3-il eHOKCHaneTab«wo-

3-оксоазетидина.

шсгчУ Л ик макоЬ

см

-1

3270, 3150, 175

ЯМР (CDC1,), ч./млн: 1,27 (т, J 7 Гц, метил), 2,62 (в, Гц, -СНг-), 4,46 (с, -СНг), 4,8) (д, Гц, С4-Н), 4,83 (д.д, ,9 Гц,

С3-Н), 6,70-7,40 (м, аром. Н, NH). 7,68 (д, Гц, NH).

Получают также О,Н г (3R, 4R)-4- этилтио-3-феноксиаце t шдо-2-оксо- азетидина.

1

««Ј«.

см : 3260, 1770, 1725,

0

5

0

5

30

3 40

1665, 1525.

ЯМР (CDC13), ч./млн: 1,23 (т, J 7 Гц, метил), 2,52 (KB, Гц, -CH2-)V 4,66 (с, -СНг-), 5,05 (д, J 5 Гц, С4-Н), 5,75 (д.д, ,10 Гц, СЭ-Н), 6,60 (ш. с, NH), 6,90-7,70 (м., аром. Н, NH).

Примерв. К раствору 0,224 г (3R, 4Ю 4-этилтио-3-феноксиацетамидо- 2-оксоазетидина в 3 мл метанола добавляют 0,16 мл 30%-ной водной перекиси водорода, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем добавляют 0,1 мл 30%-ной водной перекиси водорода, и смесь дополнительно перемешивают в течение 4 ч с последующим добавлением 10 мл воды. Экстрагирование осуществляют с помощью этилацетата. Органический слой промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Получают 0,20 г (3R,4R)-4- этилсульфинил-З-феноксиацетамидо-2- оксоазетидина.

HK(}MQKC), 3350, 3270, 1765, 1750, 1690.

ЯМР (DMCO-d6), ч./млн.: 1,22 (ЗН, т, Гц, СНЭ), 2,75 (KB, Гц, -СНг-), 4,78 (д, Гц, С4-Н), 5,15 (д.д, Гц, С3-4), 6,93-7,60 (м, аром. Н), 8,95 (с, NH), 9,08 (д, Гц, NH).

Пример 9. К раствору 0,494 г (3S, 48)-4-ацетокси-3 -феноксиацетами- до-2-оксоазетидина в 14 мл 50%-ного метанола добавляют 0,51 г метилсульпри комнатной температуре в течение 18ч. Метанол отгоняют при пониженном давлении. Получают 222 мг (3R,4S)- 4-метилсульфонилЗ-феноксиацетамидо,КВп макс 1525, 1305, 1130.

ИК(} ), 3290, 1798, 1670,

ЯМР (DMCO-dg), ч./млн.: 3,08 (с, СН3), 4,60 (с, -СИ2-), 5,02 (д, J 2 Гц, С4-Н), 5,23 (д.д, ,9 Гц, С3-Н), 6,95-7,63 (м, аром. Н), 9,05 (д, Гц, NH), 9,28 (с, NHK

Пример 10. 1,4 г (3S,4S)-4- ацетокси-3-бензилоксикарбоксамидо- 3-оксоазетидина обрабатывают-0,5 г метилсул ьфоната натрия аналогично примеру 9. Получают 0,75 г (3R,4S)-3- бензилоксикарбоксамидо-4-метилсульфо- нил-2-оксоазетидина в виде бесцветных призм, т.пл. 178-180°С (разл.).

ЛВР

ИК(}™КС), см : 3300, 1800, 1695,

1530, 1300, 1265, 1115.

ЯМР (DMCO-d6), ч./млн.: 3,05 (с, СН3), 4,82 (д.д, ,2 Гц, С3-Н), 5,00 (д, Гц, С4-Н), 5,16 (с, -СНг-), 7,43 (с, аром. Н), 8,33 (д, Гц, NH), 9,33 (ш.с, NH).

Пример 11. В 30 мл метанола растворяют 3 г (38,48)-4-ацетокси-3- бензилоксикарбоксамидо-2-оксоазетиди- на с последующим добавлением 2,36 г ацетата цинка и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 45 мин Растворитель отгоняют, органический слой отделяют после добавления этил- ацетата и воды. Органический слой промывают водным хлористым натрием, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. При очистке остатка на силикагельной ко- лонке (элюент:этилацетат:н-гексан 151) получают 1,37 г (38,45)-3-бенз- илоксикарбоксамидо-4-метокси-2-оксо- аэетидина (А) и 0,82 г (38,4И)-3-бенз илоксикарбоксамидо-4-метокси-2-оксо- азетидина (В).

А) ИК(}, см4: 3370, 3320,

1775, 1758, 1690.

tfMPCDMCO-d), ч./млн: 3,26 (с, CHj) 4,23 (д.д, ,5,9 Гц, ), 4,79 (д, ,5 Гц, С4-Н), 5,03 (с, -СН4), 7,33 (с, аром. Н), 7,94 (д, Гц, NH), 8,86 (с, NH).

В).ИК(С), 3320, 3240, 768, 1740, 1720, 1700.

ЯМР (DMCO-dx), ч./млн.: 3,23 (с, СНЭ), 4,79 (д.д, J-4,10 Гц, С3-Н), 4,91 (д, Гц, Сф-Н), 5,03 (с,

-СНг), 7,33 (с аром. Н), 7,87 (д, Гц, NH), 8,86 (с, NH).

Пример 12. Аналогично примеру 11, но используя 1, г (3R,4R)-4- метилсульфонил-З-феноксиацетамидо-2- оксоазетидина и 1,11 г ацетата цинка, получают 0,574 г (38,45)-4-метокси- З-ф.еноксиацетамидо-2-оксоазетидина

5 о

Q

5

0

5

5

(А) и 0,287 г (3S,4R)-4-MeToKCH-3- феноксиацетаиидо-2-оксоазетидина (В)

A)ИК(с), : 3280, 3175,

1760, 1663.

ЯМР (ацетон-dg), ч./млн.: 3,35 (с, СН,), 4,51 (с, -ГЛЦ), 4,68 (д.д, ,5,9 Гц, С9-Н), 4,98 (д, ,5 Гц, С4-Н), 6,83-7,43 (м, ар. Н), 7,80- 8,30 (м, NH).

B)ИК(акс 3320 320° 1763, 1658.

Пример 13. К раствору 1 г (3S, 48)-4-ацетокси-3-бензилоксикар- боксамидо-2-оксоазетидина в 30 мл ТГФ добавляют 500 мг палладиевой ни и смесь перемешивают в токе водо- родА в течение 1 ч. Катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении до 10мл.

2 г 2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)- 2-метоксииминоуксусной кислоты (син- изомер) добавляют к 20 мл хлористого метилена и добавляют при охлаждении льдом 0,87 г триэтиламина и 1,5 г пятихлористого фосфора. Смесь перемешивают в течение 5 мин при охлаждении льдом, затем ее перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, по истечении этого времени концентрируют при пониженном давлении. Остаток промывают гексаном, добавляют 10 мл ТГФ, и нерастворимые вещества отфильтровывают. Охлаждаемый льдом фильтрат добавляют по каплям к смеси полученного выше раствора и 3 мл окиси пропилена. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаточный раствор этилацетата промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. При очистке остатка на силикагельной ко- jioHKe (этилацетат:н-гексан 2:1) получают 0,170 г анти изомера и 0,20 г4 (38,48)-4-ацетокси-3-Ј2-(3-хлорацет- амидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацет- амидо -2-оксоазетидина (син-изомер) и О,30 г смеси обоих размеров:

Син-изомер.

WRu

)CC), 3270, 1770, 1740,

1720, 1665, 1545.

ЯМР (DMCO-d6), ч./млн.: 2,17 (с, СН3), 4,00 (с, СН3), 4,40 (с, -СНа-), 4,90. (д.д, ,8 Гц, С3-Н), 5,93 (д, , С4-Н), 7,52 (с, Y, Н), 9,30

(с, NH), 9,43 (л, Гц, Nil), 12,87 (с, NH).

Анти-изомер .,KUr ,

ИК дмлкеЭ см

3380, 3250, 1790,

, си

1750 (плечо), 1665, 1540.

ЯМР (ШСО-dg), ч./млн: 2,13 (с, СН3), 4,07 (с, СН3), 4,40 (с, -СН4-), 4,90 (д.д, ,9 Гц, С6-Н), 5,88 (д, Гц, С4-Ю, 8,02 (с, И 930

(д, Гц, NH), 9,35 (с, NH), 12,77 (с, NH).

Пример 14. Аналогично примеру 13, но используя 0,298 г (3R, 4К)-3-бензилоксикарбоксамидо-4 метил- сульфонил-2-оксоазетидина и 0,638 г Г)-2-(4-этил-2,3-диоксо-1-пиперазин- карбоксамидо)-2-фенилуксусной кислоты, получают 0,114 г (3R,4R))-2- (4-этил-2,3,-диоксо 1-пиперазинкарб- оксамидо)2--фенилаце гамидо -4-метил- сульфонил-2-оксоазетидина.

икО,

1680, 1540.

ЯМР (DMSO-чЬ), ч. :члн.: 2}97 (с, 3250, ,1770, 1750, 5 СН3), 3,96 сДнг), 4,27 (с| -СНг-),

5,07 (д, J 05 ГЦ, С4-Ю, 5,75 (д.д, ,9 Гц, Cj-H), 7,99 (c,S

JKBr , -l максЬ см

3270, 1778, 1700,

1668, 1500.

HMP(DMCO-d6), ч./млн.: 1 ,,09 (т, Гц, СН3), 2,27 (с, СН3), 3,40 (KB, Гц, -СНг-), 3,44-3,66 (м, -СНг-), 3,78-4,02 (м, -GHz.-), 4,94 (д, Гц, С4-И), 5,61 (д.д, J 5,9 Гц, С3-Н), 5,72 (д, J-7 Гц, -CII-), 7,25-7,54 (м, аром. Н), 9,08 (д, Гц, NH), 9,33 (с, NH), 9,85 (д, Гц, NH).

П р и м в р 15. Аналогично примеру 13, но используя 0,299 г (3R,4R)- 3-бензилоксикарбоксамидо-4 метилсуль- фонил-2-оксоазетидина и 0,555 г 2-(2- хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-метокси- иминоуксусной кислоты (син-изомер), получают 0,205 г (3R,4R)(2- хлорацетамидотиазол-4-ил)-2 метокси- иминоацетамидо 1 4-метилсульфонил-2- оксоазетидина.

Син-изомер.

} , 8,67

Т

Ю (Д, Гц, NH), 9,40 (с, NH), 12,77 (с, NH).

Пример 16. К раствору 1,12 г (38,45)-4-ацетокси-3-бензилоксикарб- оксамидо-2-оксоазетидина в 30 мл ТГФ

5 добавляют 400 мг палладиевой черни и смесь перемешивают в потоке водорода в течение 1 ч. Катализатор отфильтровывают, и фильтрат концентрируют до 5 мл при пониженном давлении.

20 К раствору 0,410 г ДМФ в 10 мл хло ристого метилена добавляют 0,475 г ди фосгена при -10°С и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Раствор 1,23 г 2-(2-хлор25 ацетамидотиаэол-4-ил)-2 -изопропоксииминоуксусной кислоты (син-изомер) и 0,530 г триэтиламина в 15 мл хлористого метилена добавляют по каплям при -60-50°С и смесь перемешивают при

30 -40 л- -30 С в течение 1,5 ч. Затем добавляют 0,490 г триэтиламина при -60 А -50 С и добавляют вышеприготовленный раствор . Смесь оставляют стоять при комнатной температуре бо35 лее 1 ч и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаточньй раствор этилацетата промывают водой и концентрируют при пониженном давлении При очистке остатка на колонке из си40 ликагеля (этилацетат:н-гексан 2:1) получают 1,23 г (38,48)-4-ацетокси- З-f2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)--2- изопропоксииминоацетамидо |-2-оксоазетидин (син-изомер).

45 328° 1762 167°

ЯМР (DMSO-dc), ч./млн.: 1,25 (д, СН3), 2,13 (с, СИ3), 4,37 (с, ),

O.

: 3370, 3270, 1790,

1680, 1540.

HMP(DMSO-dft), ч./млн.: 3,00 (с, С1Ц), 4,33 (с, -СИ4-), 4,93 (д, Гц, С4-Ю, 5,57 (д, ,9 Гц, СуН), 7,53 (с, S Н , 8,30 (д,

Гц, NH), 9,40 1с, N11), 12,73 (с, NH).

Анти-изомер.

,KUr ,

ИК дмлкеЭ см

3380, 3250, 1790,

5,07 (д, J 05 ГЦ, С4-Ю, 5,75 (д.д, ,9 Гц, Cj-H), 7,99 (c,S

} , 8,67

Т

(Д, Гц, NH), 9,40 (с, NH), 12,77 (с, NH).

Пример 16. К раствору 1,12 г (38,45)-4-ацетокси-3-бензилоксикарб- оксамидо-2-оксоазетидина в 30 мл ТГФ

5 добавляют 400 мг палладиевой черни и смесь перемешивают в потоке водорода в течение 1 ч. Катализатор отфильтровывают, и фильтрат концентрируют до 5 мл при пониженном давлении.

0 К раствору 0,410 г ДМФ в 10 мл хлористого метилена добавляют 0,475 г дифосгена при -10°С и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Раствор 1,23 г 2-(2-хлор5 ацетамидотиаэол-4-ил)-2 -изопропокси иминоуксусной кислоты (син-изомер) и 0,530 г триэтиламина в 15 мл хлористого метилена добавляют по каплям при -60-50°С и смесь перемешивают при

0 -40 л- -30 С в течение 1,5 ч. Затем добавляют 0,490 г триэтиламина при -60 А -50 С и добавляют вышеприготовленный раствор . Смесь оставляют стоять при комнатной температуре бо5 лее 1 ч и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаточньй раствор этилацетата промывают водой и концентрируют при пониженном давлении. При очистке остатка на колонке из си0 ликагеля (этилацетат:н-гексан 2:1) получают 1,23 г (38,48)-4-ацетокси- З-f2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)--2- изопропоксииминоацетамидо |-2-оксоазетидин (син-изомер).

5 328° 1762 167°

ЯМР (DMSO-dc), ч./млн.: 1,25 (д, СН3), 2,13 (с, СИ3), 4,37 (с, ),

4,30-4,76 (м,СН- («t J 50 |

1,8 Гц, ), 5,89 (д, Гц, С4-4), 7,43 (с, (с, NH)9

9,32 (д, Гц, NH), 13,05 (с, NH). 55 П ример17.К раствору 0,300 г (35,45)-3-бензилоксикарбоксамидо-4 метокси-2-оксоазетидина в 10 мл ТГФ добавляют. 150 мг палладиевой черни и

смесь перемешивают в потоке газообразного водорода в течение 1 ч. Катализатор отфильтровывают, и фильтрат концентрируют до 3 мл при пониженном лении.

К раствору 0,383 г П-2-(4-этил-2,3- диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)-фенил- уксусной кислоты в 5 мл ДМФ добавляют 0,215 г Ы-окси-5-норборнен-2,3-дикар- jg боксимида, затем 0,248 г ДСС и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. К смеси добавляют вышеприготовленный концентрированный раствор с последующим перемешиванием J5 в течение 17 ч-. Нерастворимые вещества отфильтровывают, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют этилацетат и ТРФ. Смесь промывают ,5%-ным водным раство- 20 ром бикарбоната натрия и водой тем же способом и сушат над сульфатом магния. Концентрация при пониженном давлении дает 0,250 г (3S,4S)(4- этил-2,3-диоксо-1-пиперазинкарбокс- 25 амидо)-2-фенилацетамидо -4-метокси-2- оксоазетидина.

3275 177() 171°

макс 1670, 1508.

ЯМР (DMSO-dg), ч./млн.{ 1,08 (т, Гц, СН3), 3,23 (с, СН), 3,80 (KB, Гц, -СН2-), 3,43-3,66 (м, -СНГ), 3,80-4,07 (м, -СН2-), 4,4t (д.д, ,8 Гц, С3-Н), 4,67 (д, J 1 Гц, С4-Н), 5,42 (д, Гц,-СНJ

7,35 (с, аром. Н), 8,98 (с, NH), 9,09 (д, Гц, N.H), 9,78 (д, J 7 Гц, NH).

Пример 18. Аналогично примеру 17, но используя 0,30 г (3S, 4R)- З-бензилоксикарбоксамидо-4-метокси-2 оксоаэетидина и 0,383 г П-2-(4-этил- 2,3-диоксо-1-пипераэинкарбоксамидо)- 2-фенилуксусной кислоты, получают 0,260 г (38,4К)-3-(Ъ-2-(4-этил-2,3- диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)-2- фенилацетамидо -4-метокси-2-оксоазе- тидина.

ИК(ЈС), 3275, 1770, 1700

1665, 1500.

ЯМР. (DMCO-d6), ч./млн.:1,07 (т, Гц, CHj), 2,85 (с, СН3), 3,38 (KB, Гц, -СН2-), 3,40-3,67 (м, -0%-), 3,73-4,03 (м, -СН), 4,80 (д, Гц, С4-Н), 5,07 (д.д, J

g 5 0 5

0

:

0

j -

4,9 Гц, СГН), 5,58 (д, Гц,-СН7,33 (с, аром. Л), 8,95 (с, NH), 9,07 (д, Гц,NH), 9,84 (д, Гц, NH).

Пример 19. Аналогично примеру 17, но используя 2,8 г (3S, 4S)-4- ацетокси-З-бензилоксикарбоксамидо-2- оксоазетидина и 3,2 г П-2-(4-этил-2,3- диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)-2-фе- нилуксусной кислоты, получают 1,0 г (35,48)-4-ацетокси-3-(4-этил-2,3- диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)-2- фенилацетамидо -2-оксоазетидина. .

ИК( . см( : 1785, 1715, 1675, 1510. А1вкс

ЯМР (DMCO-dg), ч./млн.-.1,10 (т, Гц, СН3), 2,05 с, СН3), 3,52 (м, -СНр, 3,90 (м, -СНг-), 4,60 (д.д, ,8 Гц, С3-Н), 5,48 (д, Гц, -СН- Л, Гц, С4-Н), 7,40

I

(с, аром. Н), 9,06 (д, Гц, NH), 9,16 (ш.с, NH), 9,78 (д, Гц, NH).

Пример 20. К раствору 500 мл (38,48)-4-ацетокси-3-р-(2-хлорацет- амидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацет- амидо -2-оксоазетидина (син-изомер) в 10 мл ДМФ добавляют 0,245.г моно- метилдитиокарбамата натрия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток промывают три раза этилацетатом, и нерастворимые вещества отфильтровывают после добавления этанола. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. При очистке остатка на колонке из силикагеля (этилацетат:СНС1j: :СН3ОН 2:2:1) получают 0,270 г (3S,48)-4-ацетокси-3- 2-(2-аминотиа- зол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -2- оксоазетидина (син-изомер).

ИК(Се : 328° 1770« 17А0 1720, 1660, 1520, 1215.

ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 2,12 (с, СН3), 4,78 (д.д, ,8 Гц, С3-Н), 5,88 (д, Гц, С4-Н), 6,85 (с, S Н 7,20 (с, NHU), 9,30(cy NH),

9,33 (д, Гц, NHJ.

Пример 21. К раствору 0,380 г (3S, 45)-4-ацетокси-3- Ј(2-хлорацетами- дотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетами- до -2-оксоазетидина в 1 мл ДМ добавляют раствор 0,079 г азида натрия в 1 мл воды и смесь перемешивают при

комнатной температуре в течение 15ч. После добавления этилацетата и насыщенного водного раствора хлористого натрия органический слой отделяют и промывают водным хлористым натрием, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. При очистке остатка на колонке из силика- геля (этилацетат:СНС13:СН3ОН 4:4:1) 1Q получают 0,201 г (35)-4-азидо-3- 2- (2-хлорацетамидотиазол-4-ил)2-меток- сииминоацетамидо2 2-оксоазетидина (син-изомер, смесь цис- итранс-изрме- ров).15

ИК(), 3275, 2100, 1765,

1665, 1540.

П р и м е р 22. Аналогично примеру 21, но используя 2,2 г (3S,4S)-4- 2g ацетокси-3- П 2-(4-этил-2,3-диоксо-1- пиперазинкарбоксамидо)-2-фенилацет- амидо -2-оксоазетидина и 0,36 г азида получают 1,6 г (35,45)-4-ази,Квг

,5, -

f

1775, 1710, 1675

ЯМР (DMCO-dg), ч./- ш: 1,10 (т, Гц, СНЭ), 2,08 i , СН3), 3,41

(кв, , -СН2-), 3,56 (м, -СНг-), 3,90 (м, -СНг-), 4,64 (д, Гц, С4-Н), 5,46 (д.д, ,8 Гц, Су-Н), 5,64 (д, Гц,сн),7,4 (ш.с,

I

аром. Н), 9,06 (д, Гц, NH), 9,18 (ш.с, NH), 9,83 (д, . Гц, NH).

Пример 25. К раствору 2,78 г (38,48)-4-ацетокси-3-бензилоксикарбо самидо-2-оксоазетидина в 15 мл ДМФ добавляют 1,11 г триэтиламина и 1,66 трет-бутилдиметилхлорсилана при охлаж дении льдом и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь выливают в смесь льда и смесь перемешивают при комнат ной Температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь выпивают в смесь льда и воды и этилацетата, и органический

/ J J I I -- J J. A. Ј-1 J (Ilj-TtV V V i.-«

разинкарбоксамидо)-2-фенилацетамидо - Ксоаэ

ИК(У

2-оксоазетидина.

KB . - J CM

силикагеля (этилацетат:н-гексан -1:2), получают 2,98 г (38,48)-4-аце токси-З-бензилоксикарбоксамидо-1-трет бутилдиметилсилил-2-оксоазетидина.

лЧИвЫ.

HKQMO

см

-1

натрия,

до-3- п-2-(4-этил-2,3 диоксо-1-пипе- 25 слой отделяют, промывают водой и сушат над сульфатом магния. После концентрирования при пониженном давле- 17ПЧ нии остаток очищают на колонке из макс7 1/и-

1670, 1505,30

Пример 23. Аналогично примеру 7 получают 0,415 г (3S,4S)-3-|jD-2- (,3-диоксо-1-пиперазинкарбо- ксамидо)-2-фенилацетамидоj-4-метил- тио-2-оксоазетидин.

: 1765 1705 167° 1540. М°

ЯМР (DMCO-d), ч./млн: 1,09 (т, Гц, ), 2,06 (с, СН3), 3,32 (кв, Гц, -СНг-), 3,64 (м, -СН2-), 3,9040 (м, ), 4,68 (д.д, ,8 Гц, С3-Н), 5,46 (д, Гц)-СН-5,72

3330, 2950, 2930, 1750, 1720, 1620, 1250, 1152, 1045.

ЯМР (CDC13), ч./млн: 0,23 (с, СН3 0,97 (с, трет-бутил), 2,05 (с, СН3), 4,40 (д.д, .,8 Гц, ), 5,05 (с, -СНг-), 5,90 (д, Гц, NH), 6,04 (д, Гц, С4-Н), 7,23 (с, аром.Н).

Пример 26. В 15мл ТГФ раство ра, содержащего 0,62 г (33,48)-4-аце- токси-З-бензилоксикарбоксамидо-1-трет бутилдиметилсшгал-2-оксоазетидина ,с добавляют 0,3 г палладиевой черни, и смесь перемешивают в потоке водородного газа в течение 1 ч. После добавления 0,2 г палладиевой черни смесь далее перемешивают в течение 30 мин, и катализатор отфильтровывают. При концентрировании при пониженном давлении получают 0,387 г (38,45)-4-ме- токси-5-амино-1-трет-бутилдиметилок- силил-2-оксоазетидина.

(д, j«2 Гц, С4-Н), 7,38 (ш.с,

аром. Н), 8,72 (ш.с, мЮ, 9,18

(д, Гц, NH), 9,78 (д, Гц, N11)

Пример 24. ),90 г метилового эфира (3R, 4Ю-3- в-2-(4-этил-2,3-ди- оксо-1-пиперазинкарбоксамидо)-2-фе- нилацетамило -4 -метилтио-1-(0 -изопро- пилиден)уксусной кислоты обрабатывают озоном в метиленхлориде, восстанавливающим агентом, а затем основанием в метаноле. Реакция дает 0,42 г (3R, 55 4R)-3-Гп-2-(4-ЭТИЛ-2,3-диоксо-1-пипе- разинкарбоксамидо)2- Ъенилацетамидо - 4-метилсульфонил-2-оксоазетидина.

,с

,Квг

,5, -

f

1775, 1710, 1675,

ЯМР (DMCO-dg), ч./- ш: 1,10 (т, Гц, СНЭ), 2,08 i , СН3), 3,41

(кв, , -СН2-), 3,56 (м, -СНг-), 3,90 (м, -СНг-), 4,64 (д, Гц, С4-Н), 5,46 (д.д, ,8 Гц, Су-Н), 5,64 (д, Гц,сн),7,4 (ш.с,

I

аром. Н), 9,06 (д, Гц, NH), 9,18 (ш.с, NH), 9,83 (д, . Гц, NH).

Пример 25. К раствору 2,78 г (38,48)-4-ацетокси-3-бензилоксикарбок- самидо-2-оксоазетидина в 15 мл ДМФ добавляют 1,11 г триэтиламина и 1,66 г трет-бутилдиметилхлорсилана при охлаждении льдом и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь выливают в смесь льда и смесь перемешивают при комнатной Температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь выпивают в смесь льда и воды и этилацетата, и органический

силикагеля (этилацетат:н-гексан -1:2), получают 2,98 г (38,48)-4-аце- токси-З-бензилоксикарбоксамидо-1-трет- бутилдиметилсилил-2-оксоазетидина.

слой отделяют, промывают водой и сушат над сульфатом магния. После концентрирования при пониженном давле- нии остаток очищают на колонке из

лЧИвЫ.

HKQMO

см

-1

0

3330, 2950, 2930, 1750, 1720, 1620, 1250, 1152, 1045.

5

ЯМР (CDC13), ч./млн: 0,23 (с, СН3), 0,97 (с, трет-бутил), 2,05 (с, СН3), 4,40 (д.д, .,8 Гц, ), 5,05 (с, -СНг-), 5,90 (д, Гц, NH), 6,04 (д, Гц, С4-Н), 7,23 (с, аром.Н).

Пример 26. В 15мл ТГФ раствора, содержащего 0,62 г (33,48)-4-аце- токси-З-бензилоксикарбоксамидо-1-трет- бутилдиметилсшгал-2-оксоазетидина с добавляют 0,3 г палладиевой черни, и смесь перемешивают в потоке водородного газа в течение 1 ч. После добавления 0,2 г палладиевой черни смесь далее перемешивают в течение 30 мин, и катализатор отфильтровывают. При концентрировании при пониженном давлении получают 0,387 г (38,45)-4-ме- токси-5-амино-1-трет-бутилдиметилок- силил-2-оксоазетидина.

ИК(КЬ0 И), 3375, 3325,

2950, 2930, 1750, 1230.

ЯМР (СПСЬ), ч./млн: 0,24 (с, СНЭ), 0,26 (с, СН3), 0,97 (с, трет-бутил),

1,82 (ш.с, Ш1г), 2,13 (с, ), 4,16 (д, Гц, С.-Ю, 5,69 (д, Гц,

(Ц-н).

Пример 27. К раствору 0,387 г (3S,4S)-4-ацетокси-З-амино-1-трет- бутилдиметилсилил-2-оксоазетидина в 20 мл ТГФ добавляют 0,24 г триэтил- амина при охлаждении льдом, а затем раствор 0,32 г фенилацетилхлорида в ТГФ добавляют по каплям. Смесь перемешивают при охлаждении льдом в течение 1 ч. Нерастворимые вещества отфильтровывают, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. При очистке остатка на сшшкагельной колонке (этилацетат:н-гексан 1:2) получают 0,511 г (38,48)-4-ацетокси-1- трет-бутилдиметилсилил-3-фенилацет- амидо-2-оксоазетидина.

3290 295°

2930, 1750, 1658, 1525, 1252, 1235, 1042.

ЯМР (CDC13), ч./млн: 0,24 (с, СН3) 0,97 (с, трет-бутил), 2,04 (с, СН), 3,55 (с, -CHt-), 4,36 (д.д, ,8 Гц, С3-Н), 6,06 (д, Гц, С4-Н), 6,57 (га. с, NH), 7,19 (с, аром. В).

Пример 28. Аналогично приме- ру 16, но используя 0,385 г (38,48)- ацетокси-З-амино-1-трет-бутилдиметил- силил-2-оксоазетидина и 0,384 г 2- бром-2-фенилуксусной кислоты, получают 0,40 г (38,48)-4-ацетокси-3-(2- бром-2-фенилацетамидо)-1-трет-бутил- диметилскпил-2-оксоазетидина.

иксС.1 . 2950

2930, 1750, 1675, 1515, 1222.

ЯМР (CDC13), ч./млн: 0,23 (0,30) (каждый с., СН3), 1,00 (с, трет-бутил 2,13 (с, СН3), 4,70 (м, С3-Н), 5,51 (ш.с,- СН-), 6,23-6,27 (каждый д.,

.1

Гц, СфГН), 7,47 (с, аром. Н).

Пример 29. Аналогично примеру 17, но используя 0,84 г (38,48)-4- ацетокси-З-бензилоксикарбоксамидо-2- оксоазетидина и 1,18 г 2-(2-оксоимида эолин-1-ил-карбоксамидо)-2-(бензотио- фен-3-ил)уксусной кислоты, получают 0,994 г (3S, 48)-4-ацетокси-3- 2-(2- оксоимидазолидин-1-ил-карбоксамидо)- 2-(бензотиофен-3-ил)ацетамидо -2-ок- соазетидина.

ИК(акс см : 329° 1785 1720, 1675, 1520, 1270, 1228.

ЯМР (DMCO-dff), ч./млн: 2,07 (с, СН3), 3,10-3,53 (м., -СНг-), 3,53- 3,90 (м, ), 4,63-4,65 (каждый д.д, ,8 Гц, (Ц-Н), 5,77-5,81 (каждый д., J-1 Гц, ), 5,87 (д, Гц,СНЧ 7,30-8,15 (м, аром.Н)

I

7,59 (с, -NH-), 8,90-9,20 (м, NH), 9,20 (с, NH).

Пример 30. Зг метилового эфира (ЗК,4Н)-(бензотиазол-2-ил)-ди- тио-З-феноксиацетамидо-2-оксоазети- дин-1-(о1- иэопропилиден)уксусной кислоты обрабатывают аналогично примеру 1. Получают 1,74 г (ЗН,4И)-4-(бен- зотиазол-2-ил)-дитио-3-фено :сиацет- амидо-2-оксоазетидина.

), 3320, 1800, 1770, 1660.

ЯМР (DMCO-dg), ч./млн: 4,68 (с,

-СНг-), м ) 8,08 (м, аром. Н), 9,10 (д, Гц, NH), 9,17 (с, NH).

Пример 31. К раствору 0,446 Г (33,48)-4-ацетокси-3- 2-(бензотиофен- 3-ил)-2-(2-оксоимидазолидин-1-ил-кар- боксамидо)-ацетамидо -2-оксоазетидина в 4 мл ДМФ добавляют при охлаждении льдом раствор 0,085 г азида натрия в 2 мл воды. Смесь перемешивают в течение 15 ч при комнатной температуре, к ней добавляют воду, затем получающиеся в результате выпавшие в осадок вещества собирают фильтрованием. Получают 0,321 г (3S)-4-азидо-3,2-бен- зотиофен-3-ил- 2- ( 2-оксоимидазолидин- 1-ил-карбоксамидо)-ацетоамидо1-2-ок- соазетидина.

3270 2110 1775 1720, Ю70, 1522, 1268.

Пример 32. К раствору 0,308 г (38,48)-4-ацетокси-З- Г( 2-хлорацетами- дотиазол-4-ил)-2-метрксииминоацетами- до -2-оксоазетидина в 3 мл ДМФ добавляют при охлаждении льдом раствор 0,061 г азида натрия в 2 мл воды. Смесь перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре, к ней добавляют воду, затем полученные в результате осадки собирают фильтрованием. Получают 0,21Ь г (38)-4-азидо- 3-Ј2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2- метоксииминоацетамидо -2-оксоазети- дина.

) I/ ft ft

ИК(макс), : 3270, 2110, 1768, 4662, 1540, 1275.

ЯМР (DMCO-dg), ч./млн: 1,25 (д, Гц, ), 4,17 (с, транс ), 4,36 (с, цис -СН 2-), 4,25-4,50 (м, -СТН,4,75 (д.Д, ,8 Гц, транс

I

СЬ-Н), 5,11 (д, Гц, транс С4-Н),

7,42 (с, транс HI II

10

15

7,39 (с, цис Н),

I . И

9,00 (с, цис NH), 9,05 (с, транс Н), 9,27 (д, Гц, транс NH), 9,43 (д, Гц, цис NH), 12,72 (с, транс NH), 12,84 (с., цис NH) .

Пример 33. К раствору 0,532 г (3S, 4S)-З-бензилоксикарбоксамидо-4- фенилацетокси-2-оксоазетидина в 15 мл ТГФ добавляют 0,35 г палладиевой черни с последующим перемешиванием в течение 1 ч в пбтоке водородного газа. Катализатор отфильтровывают, и фильт- 20 рат концентрируют до объема 7 мл.

0,11 мл дифосгена добавляют к 0,154 г ДМФ, растворенного в 8 мл метиленхлорида при -10°С. Смесь переПример 34. В раствор 0,815 г пивалоилоксиметилового эфира (3R,4R)- 4-ацетилтио-3-(Ъ-2-(4-этил.-2,3-диоксо 1-пиперазинкарбоксамидо)-2-фенилацет- амид 2-ок с оаз етиди н-1 - (06-и з опр о- пилиден)уксусной кислоты в 60 мл метиленхлорида вводят озон в течение 14 мин при -70°С с последующим введением газообразного азота в течение 50 мин. Раствор промывают 5%-ным водным раствором кислого сульфита натрия и водой в указанном порядке, затем сушат над сульфатом магния с последующим концентрированием при пониженном давлении. К остатку добавляют 100 мл метанола и 2 мл воды. Смесь перемешивают в течение 15ч, и раство ритель отгоняют. Остаток очищают на силикагельной колонке (этилацетат: :н-гексан 1:1). Получают 0,468 г

мешивают в течение 20 мин при комнат- 25 (ЗК,4Н)-ацетилтио-3- В-2-(4-этил-2,3диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)-2- фенилацетамидо }-2-оксоазетидина.

ной температуре, к ней добавляют по каплям при -60л--70°С 7 мл метилен- хлоридного раствора, содержащего 0,46 г 2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил) 2-метоксииминоуксусной кислоты и 0,213 мг триэтиламина. Смесь затем перемешивают в течение 1,5 ч при -25 /ъ-20°С, с последующим охлаждением до -70°С, к ней добавляют 0,213 г триэтиламина, раствор ТГФ, приготовлен- ный, как описано выше, и 2 мл окиси пропилена. Температуру смеси повышают до комнатной температуры в течение 1 ч при перемешивании с последующим концентрированием при пониженном давлении. К остатку добавляют ТГФ, и нерастворимые вещества отфильтровываются. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении с последующим добавлением этилацетата. Получающиеся в результате кристаллы собирают фильтрованием. Получают 0,236 г (3S,4S)-3- (2-хлорацетамидотиазол-4--ил)-2-ме- токсииминоацетамидо |-4-фрнилацетокси- 2-оксоазетидина.

i™ „.-« макс

1670, 1545

икоУ

х), CM

1245,

: 3260, 1042.

1770, 1725,

ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 3,68 (с, -СН4-), 3,90 (с, ОСН3), 4,37 (с, -СН2-), 5,45 (д.д, ,9 Гц, Г, -И), 6,04 (д, Гц, Сф-Н), 7,28 (с,

0

5

0

аром. Н), 7,36 (с, Н}, 9,17 (с, NH),

Y

9,41 (д, Гц, NH).

Пример 34. В раствор 0,815 г пивалоилоксиметилового эфира (3R,4R)- 4-ацетилтио-3-(Ъ-2-(4-этил.-2,3-диоксо- 1-пиперазинкарбоксамидо)-2-фенилацет- амид 2-ок с оаз етиди н-1 - (06-и з опр о- пилиден)уксусной кислоты в 60 мл метиленхлорида вводят озон в течение 14 мин при -70°С с последующим введением газообразного азота в течение 50 мин. Раствор промывают 5%-ным водным раствором кислого сульфита натрия и водой в указанном порядке, затем сушат над сульфатом магния с последующим концентрированием при пониженном давлении. К остатку добавляют 100 мл метанола и 2 мл воды. Смесь перемешивают в течение 15ч, и растворитель отгоняют. Остаток очищают на силикагельной колонке (этилацетат: :н-гексан 1:1). Получают 0,468 г

(ЗК,4Н)-ацетилтио-3- В-2-(4-этил-2,

диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)-2- фенилацетамидо }-2-оксоазетидина.

5

«о.

см

: 3275, 1775, 1708,

1670, 1502, 1180.

ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 1,08 (т., Гц, СН9), 2,07 (с, ), 3,40 (KB, Гц, -С%-), 3,40-3,66 (м, -С%-), З , 80-4,03 (м, -dig-), 5,30- 5,50 (м, С9-Н, С4-Н), 5,53 (д, Гц, -СН.7,25-7,56 (м, аром., Н), 8,82

I

(с, NH), 9,29 (м, NH), 9,87 (д, J 7 Гц, NH).

П р и м е р 35. К раствору 10 г (3S, 45)-4-ацетокси-3-бензилоксикар- боксамидо-2-оксоазетидина в 200 мл ТГФ добавляют 2,5 г палладиевой черни с последующим перемешиванием в течение 1 ч в потоке водородного газа. Катализатор отфильтровывают, и фильтрат концентрируют до объема 50 мл при пониженном давлении. К концентрату добавляют 50 мл метиленхлорида при охлаждении льдом. К смеси добавляют по каплям раствор 10,52 г тритилхло- рида в 100 мл метиленхлорида с последующим перемешиванием в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют простой эфир. Получающиеся в результате кристаллы собирают фильтрованием. Получают 13,1 г (35,48)-4-ацеток- си-З-тритиламино-2-оксоазетидина.

ИК(С), см : 3320, 1775, 1735,

1230, 1030.5

ЯМР (СВСЦ), ч./млн: 1,85 (с, СН5), 2,90 (ш.с, NH), 4,27 (д, Гц, Cj-H), 4,87 (д, J-1 Гц, С4-Н), 6,58 (с, NH), 7,27-7,77 (м, аром. Н). 10

Пример 36. К раствору 0,7 г (38,48)-4-ацетокси-3-тритиламино-2- оксоазетидина в 10 мл метанола добавляют раствор 0,25 г тиоацетата калия воды. Смесь перемешивают в те- 15 30 мин при 55-60°С. Метанол от- гошют при пониженном давлении. К остатку добавляют этилацетат с последующей промывкой водой, сушкой и концентрированием при пониженном давлении. 20 Остаток очищают на силикагельной колонке (этилацетат:н-гексан 1:1). Получают 0,195 г (ЗК,4к)-4-ацетилтио-3- тритиламино-2-оксоазетИдина.

КК(КС), 3290, 1775, 1765, 25

1690, 1665.

ЯМР (CDC13), ч./млн: 2,30 (с, СН3), 3,05 (ш. с, NH), 4,77 (м, Cj-H), 5,13 (д, Гц, С4-Н), 6,57 (с, NH), 7,20-ю 7,73 (м, аром. Н).

Кроме того, получают 0,417 г соответствующего (3R, 4S)-изомера.

ИК(}КВГ ), 3320, 1760, 1685.

ДАи КО

ЯМР (CDC13), ч./млн: 2,15 (с, СН3) 3,05 (с, NH), 4,23 (д, Гц, С3-Н), 4,66 (д, Гц, С4-Н), 6,77 (с, N11), 7,27-7,77 (м, аром. Н).

Пример 37. К раствору 0,819 г (3R, 48)-4-ацетилтио-3-тритиламино-2- оксоазетидина в 6 мл ацетона добавляют 0,453 г моногидрата п-толуолсульфо- кислоты при охлаждении льдом. Реакция протекает в течение 15 ч. Ацетон от- гоняют при пониженном давлении. Остаток промывают эфиром, затем растворяют в 20 мл метиленхлорида. К раствору добавляют 0,174 г пиридина при -10°С, затем перемешивают в течение 5 мин. К раствору 0,703 г В-2-(4-этил- 2,3-диоксо-1-пиперазинкарбокс амидо)- 2-фенилуксусной кислоты в 20 мл метиленхлорида добавляют 0,24 г триметил- хлорсилана и 0,223 г триэтиламина. Смесь перемешивают в течение 40 мин при комнатной температуре с последующим охлаждением до -25л, -20 С. К раствору добавляют 0,161 г ДМФ и 0,13 мл

0

5

5

дифосгена и смесь перемешивают в течение 2 ч с последующим охлаждением до -70°С. К смеси добавляют 0,223 г триэтиламина, затем суспензию, приготовленную, как описано выше, и 2 мл окиси пропилена. Температуру смеси поднимают до комнатной в течение 1,5 ч. Реакционная смесь концентрируется при пониженном давлении. Остаток очищают на силикагельной колонке (этилацетат:н-гексан 1:1). Получают 0,567 г (ЗК,4К)-4-ацетилтио-3- 1)-2(4- этил-2,3-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)-2-фенилацетамидо -2-оксоазе- тидина.

ИКОмак«Р, сми: 3375, 1775,

1763, 1670, 1500, ПВО.

ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 1,09 (т, Гц, СН3), 2,34 (с, ), 3,41 (кв., Гц, ), 3,40-3,70 (м, -СН2-), 3,80-4,05 (м, -CHj,-), 4,77 (д.д, ,9 Гц, С3-Ю, 5,10 (д, J 2 Гц, С4-Н), 7,40 (с, аром. Н), 8,93 (с, НН), 9,26 (д, Гц, NH), 9,84 (д, Гц, NH).

Пример 38. К раствору 0,828 г (ЗК,4К)-4-ацетилтио-3-тритиламино-2- оксоазетидина в 5 мл ацетона добавляют при охлаждении льдом 0,45 г моногидрата п-толуолсульфокислоты. Смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Ацетон отгоняют при пониженном давлении, и остаток промывают эфиром, затем растворяют в 20 мл метиленхлорида. К раствору добавляют 0,211 г пиридина при -10°С с последующим перемешиванием в течение 5 мин.

К раствору 0,18 г ДМФ в 5 мл метиленхлорида добавляют 0,148 мл дифосгена при -10°С. Смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. К реакционной смеси, охлажденной до -70°С, добавляют по каплям 15 мп метиленхлоридного раствора, содержащего 0,627 г 2-(2-хлорацетамидо- тиазол-4-ил)-2-метоксииминоуксусной кислоты и 0,25 г триэтиламина. Всю смесь перемешивают в течение 1,5 ч при температуре в интервале (-25) - (-20)°С, и охлаждают до -70°С. к охлажденной таким образом смеси добавляют 0,25 г триэтиламина, затем суспензию, приготовленную как описано выше, и 2 мл ркиси пропилена с после дующим повышением температуры до комнатной в течение 1 ч при перемешивании. Реакционная смесь концентрируется при пониженном давлении. Остаток очищают на силикагельной колонке (этиляцетат :н-гексан 1:1). Получают 0,296 г (3R, 4Ю-4-ацетилтио-3- 2-(2- хлорацетамидо тиазол-4-ил)-2-метокси- иминоацетамидсГ| -2-оксоазетидина.

ИК(кс), : 3240, 1770, 1755,

1655, 1530.

ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 1,87 (с, СН3), 3,95 (с, ОСН3), 4,38 (с, -СН4-) 5,36 (д.д, ,8 Гц, С3-Н), 5,68 (д, Гц, С„-Н), 7,56 (с, $ Н), 8,72

(д, Гц, NH), 8,99 (с, NH), 12,87 (с, NH).

Пример 39. При применении 0,803 г (3R, 48)-4-ацетилтио-3-три- тиламино-2-оксоаэетидина, 0,437 г моногидрата п-толуолсульфокислоты, 0,19 г пиридина и 0,175 г ДМФ, 0,144 мл диАосгена, 0,61 г 2-(2-хлор- ацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоуксусной кислоты, 0,243 триэтиламина и 2 мл окиси пропилена, аналогично примеру 38 получают 0,548 г (3R,4S)- 4-ацетилтио-3-Ј2-(2 хлорацетамидо- тиазол-4-нл) -2-метоксииминоацетамидо | 2-оксоазетидина.

), : 3260, 1752, 1690,

1662, 1525.

ЯМР (DMCO-dg), ч./млн: 2,40 (с, С1Ц), 3,90 (с, СН,,), 4,34 (с, -СН2-), 4,93 (д.д, ,8 Гц, С3-Н), 5,21 (д, Гц, С4-Н), 7,42 (с НЬ 3,97

Y

(с, NH), 9,40 (д, Гц, НИ), 12,93 (с, NH).

П р име р 40. К раствору 0,48 г D-2-(4 этил-2,3-диоксо-1-пиперазин- карбоксамидо)-2-фенилуксусной кислоты в 10 мл метиленхпорида добавляют 0,18 г триметилхлорсилана и 0,17 г триэтиламина. Смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, затем охпаждают до температуры, колеблющейся от -25 до -20йС, с по- следующим добавлением 0,12 г ДМФ и 0,10 мл дифосгена. Смесь перемешивают в течение 2 ч и охлаждают до -7У°С с последующим добавлением 0,17 г триэтиламина, раствора 0,205 г (3R, 4R)-3-aминo-4-мeтилcyльфoнил-2-oкco азетидина в 3 мл ДМА и 2 мл окиси пропилена. Температуру реакционной смеси поднимают до комнатной в течение 1,5 ч, затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении Остаток очищают на силлкагельной колонке (этилацетат:н-гс ). По- лучают 0,418 г (3R,4R)(4- этил-2,3-диоксо-1-пиперазинкарбокс- амидо)-2-фенилацетамидо -4-метилсупь- фонил-2-оксоазетидина. Данный продукт согласуется с соединением примера 14 по данным ИК и ЯМР.

Пример41. К раствору 0,122 г ДМФ в 5 мл метиленхлорида добавляют 0,10 мл дифосгена при -10°С, Смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, затем охлаждают до -70°С с последующим добавлением по каплям 10 мл метиленхлорид- ного раствора, содержащего 0,427 г 2(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2- метоксииминоуксусной кислоты и 0,17 триэтиламина. Смесь перемешивают в течение 2 ч при температуре от -25 до -20°С, затем охлаждают до -70°С, к ней добавляют 0,17 г триэтиламина, раствор 0,229 г (3R,4R)-3- амино-4-метилсульфонил-2-оксоазетиди- на в 3 мл ДМА и 2 мл окиси пропилена последовательно. Температуру смеси поднимают до комнатной в течение 1,5 п. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, и остаток очищают на силикагельной колонке (этилацетат:н-гексан 1:1). Получают 0,415 г (3R,4R)(2-xnopa4eTaMHflo тиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо} 4-метилсульфонил-2-оксоазетидина. -Продукт согласуется с соединением (син- изомером) примера 15 по данным ИК и ЯМР.

Пример 42. К раствору 3 г (38,48)-4-ацетокси-3-тритиламино-2- оксоазетидина в 30 мл метанола добавляют 1,7 г ацетата цинка, и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении с последующим добавлением этилацетата Получающиеся в результате нерастворимые вещества удаляют фильтрованием, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на силикагельной колонке (этилацетат: :н-гексан 1:1). Получают 0, г (3S,4 R)-4-метокси-З-тритиламино-2- оксоазетидин.

ИК(С)9 3270, 3210, 1772, 1097.

ЯМР (CDClj), ч./млн: 2,98 (с, ОСН3), 3,01 (д, Гц, NH), 3,88 (д, Гц, ), 4,08 (д.д, ,9 Гц, С3-Н), 6,60-8,05 (м, аром. Н).

Затем получают (38,48)-изомер.

HK(Jjc), : 3280, 1760, 1100.

ЯМР (CDClj), ч./млн: 2,81 (с, ОСН3), 3,27 (с, NH), 3,95 с, , Р4-Н), 6,70-8,00 (м, аром. Н)..

П р и м е р 43. К раствору 0,7 г (38,48)-3-ацетокси-3- 2-(2-хлорацет- 1Мидотиазол-4-ил)-2-метоксиимино- щетамидоГ -2-оксоазетидина (син-

13омер) в 4 мл-ДМФ добавляют при рхлаждении льдом 1,3 мл 15%-ного (родного раствора метилсудьфида натрия, и смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. К сме- си добавляют этилацетат и воду, и органический слой отделяют, промывают водой и концентрируют. Остаток очищают на силикагельной колонке (CHCl3:AcOEt:CH3OH 7:7:1). Получают 0,377 г Ш,48)-4-метилтио-3- 2-(2т метилтиоацетамидотиазол-4-ил)-2-ме- токсииминоацетамидо1 -2-оксоазетидина.

), см : 3240, 3190, 1752,

.1655, 1548, 1290, 1042.

ЯМР (DMCO-dg), ч./млн: 2,f7 (с,

8СНз), 3,37 (с, -CHfc-), 3,90 (с, ОСН3), 4,67 (д, Гц, С4-Н), 4,71 (д.д, ,8 Гц, CS-H), 7,36 (с, HV 35

. Y

8,77 (с, NH), 9,33 (д, Гц, NH), 12,56 (с., НИ)..

П р.и м е р 44. К раствору 3,0 г (3S, 4з)-4-ацетокси-3-тритиламино-2- 40 оксоаэетидина в 50 мл метанола добавляют раствор 0,65 г азида натрия в 50 мл воды при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием в течение 2 ч при 40-50°С. Растворитель отгоня-45 ют при пониженном давлении. К остатку добавляют этилацетат, органический слой отделяют, промывают водой и концентрируют . Остаток очищают на силикагельной колонке (этилацетат:н-гек- 50 ). Получают 1,01 г (3S, 4Ю-4- азидо-З-тритиламино-2-оксазетидина.

ИК(6), 3315, 2102, 1775,

1765, 1255.55

ЯМР (СПСГЦ), ч./млн: 2,82 (д, J 10 Гц, НИ), 4,07-4,40 (м, СН3-Н, ), 6,48 (с, NH), 6,95-7,50 (м, аром. И).

Q 5

0

:

5

0 5 0

5

Затем получают 1,52 г (38,43)-изо- мера.

ИК(Р), 3315, 2098, 1765, 1245.

ЯМР (CDC13), ч./млн: 2,92 (с, NH),. 3,98 (с, С3-Н, С4-Ю, 6,92 (с, NH), 7,00-7,57 (м, аром. Н).

П р и м е р 45. К раствору г (38,4К)-4-азидо-3-тритиламино-2-оксо- азетидина в 4 мл ацетона добавляют при охлаждении льдом 0,255 г моногидрата п-толуолсульфокислоты. Смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Растворитель отгоня-; ют и полученные в результате кристаллы промывают простым эфиром. Кристаллы собирают фильтрагаей. При этом получают тозиловую соль (38,4Я)-3--амино- 4-азидо -2-оксоазетидина.

3125, 2870, 2130,

1788, .1763, 1200, 1138, 1125.

Пример 46. К раствору 1,3 (38, 48)-4-азидо-3-тритиламино-2-оксоазети- дина в 15 мл ацетона добавляют 0,736 г моногидрата п-толуолсульфокислоты. Смесь обрабатывают аналогично примеру 45. Получают 0,886 г тозиловой соли (38,48)-3-амино-4-азидо-2-оксоазе- тидина.

HK(JC), 3070, 2110, 1778,

1762, 1195/1122, 1030, 1010.

Пример 47.К суспензии 0,565 и D-2-(4-ЭТИЛ-2,3-диоксо-1-пипераэин- карбоксамидо)-2-тиенилукеусной кислоты в 20 мл хлористого метилена добавляют при охлаждении льдом 0,189 г триметилхлорсилана и 0,176 г триэтил- амина. Смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, затем охлаадают до температуры, находящейся в пределах от.-25 до -20вС. , К охлажденной таким образом смеси добавляют 0,127.г ДМФ и 0,104 г да- .-. фосгена с последующим перемешиванием в течение 2/ч при той же температуре.

К суспензии 0,40 г тозиловой соли (38,48)-3-аминоазидо-2-оксоазетидина в 15 мл хлористого метилена добавляют О,243.г пиридина и 2 .мл окиси пропилена при температуре от -25 до -20 С. К приготовленной ранее смеси добавляют приготовленный таким образом раст- вор и всю смесь перемешивают в течение 1 ч при 0°С. Хлористый метилен отгоняют, и остаток очищают на силикагельной колонке (этилацетат:п-гек- ). Получают 0,546 г (38,48)- 4-азидо-З-Јв-2(4-этил-2,3-диоксо-1- пилерачинкарбоксамидо)-2-тиенилацет- амидо -2-оксоазетидина.

: 3270 21(Ю 1781 1708, 1670, 1500.

ЯМР (ВМСО-а6),ч./млн: 1,09 (т, Гц, СНЭ), 3,39 (KB, Гц, -GHz.-), 3,46-3,68 (м, -СН2-), 3,84- 4,40 (м, -СН2-), 4,59 (д.д, ,7 Гц, С5-Н), 5,08 (д, Гц, С4-Н), 5,74 (д, Гц,-СН-),,56 м

I

аром. Н), 9,02 (с, NH), 9,24 (д, J 7 Гц, NH), 9,70 (д, Гц, NH).

П р и и е р 48. К суспензии 0,475 D-2-(4-этил-2,3-диоксо-1-пиперазин- карбоксамидо)-2-тиенилуксусной кислоты в 15 мл хлористого метилена добавляют при охлаждении льдом 0,173 г три метилхлорсилана и 0,167 г триэтил- амина. Смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре с последующим охлаждением до -25°С. К смеси добавляют 0,116 г ДМФ и 0,095 мл дифосгена. Смесь перемешивают в течение 2 ч при той же темпера- туре, затем охлаждают до -700С„ К охлажденной таким образом смеси добавляют 0,222 г пиридина, 0,33 г тозило- вой соли (3S,4R)-3-амино-4-азидо-2- оксоазетидина, 2 мл окиси пропилена в указанном порядке. Температура смеси повышается до 0° С в течение 1 ч при перемешивании смеси с последующим перемешиванием при О С в течение дополнительного часа. Метиленхлорид отгоняют, остаток очищают на сили- кагельной колонке(этилацетат:н-гек- ). Получают 0,337 г (38,4R)- 4-азидо-З- 2-(4-ЭТИЛ-2,3-диоксо-1пиперазинкарбоксамидо)-2-тиеиилацет-

амидо |-2-оксоазетидина.

ИК(м5кс) : 3270, 2105,

1778, 1710, 1672, 1502. i

ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 1,09 (т,

J Гц, СН3), 3,30-3,68 (м, -СН2-), 3,40 (KB, Гц, -СН2-), 3,77-4,05 (м, -СНг-), 5,02-5,40 (м, ), 5,85 (д, J«8 Гц,сн-), 6,93-7,52

1

(м, аром. Н), 9,03 (с, NH), 9,42 (д, Гц, NH), 9,80 (д, Гц, NH).

Пример 49. К раствору 0,127 ДМФ в 5 мл метиленхлорида добавляют

0,104 мл дифосгена при -Ю°С. Смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре последующим добавлением раствора С 5 мл) метиленхлорида, содержащего 0,483 г 2-(2- хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-метокси- иминоуксусной кислоты и 0,176 г три- этиламина при -706С. Смесь перемешивают в течение 2 ч при -25°С, затем охпазвдают до -70°С с последующим добавлением 0,352 г триэтиламина, 0,40г тозиловой соли (38,48)-3-амино-4-ази- до-2-оксоазетидина и 2 мл окиси пропилена. Температура смеси повышаетсяf до комнатной температуры в течение 1 ч при перемешивании с последующим охлаждением льдом в течение 1 ч. Отделившиеся кристаллы собирают фильтрованием. Получают 0,383 г (3S,4S)-4- азидо-3-Ј2-(2-хлорацетамидотиазол-4- ил)-2-метоксииминоацетамид сП -2-оксоазетидина.

ИК(}

№

t

,MQKO), см : 3265, 2110, 1755,

1678, 1545.

ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 3,90 (с, СНЭ), 4,35 (с, -СН2-), 4,70 (д.д, ,8 Гц, СЭ-Н), 5,13 (д, Гц, С4-Н), 7,45 (c,S Н). 9,13 (с, NH),

9,44 (д, Гц, NH).

Пример 50. Аналогично примеру 49, но применяют 0,40 г тозиловой соли (33,43)-3-амино-4-азидо-2-оксо- азетидина, получают 0,375 г (3S,4R)- 4-азидо-3-р-(2-хлорацетамидотиазол- 4-ил) -2-метоксииминоацетамидсГ{ -2-оксоазетидина.

ИК(ГКС), 3260, 2110, 1768,

1670, 1540.

ЯМР (DMCO-dg), ч./млн: 3,90 (с, СН3), 4,35 (с, -СН.-), 5,18-5,30 (м, , С4-Н), 7,34 lc, u ), 9,07

Y

(с, NH), 9,59 (д, Гц, NH).

Пример 51. К раствору 4,24 г (38,48)1-4-ацетокси-3-тритиламино-2- оксоазетидина в 30 мл метанола добавляют при охлаждении льдом 8,64 мл 15%-ного водного раствора метилсуль- фида натрия. Смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Растворитель отгоняют, и остаток растворяют в этилацетате, затем промывают водой. Этилацетат отгоняют и остаток очищают на силикагельной колонке (этилацетат:н-гексан 1:1). Получают 1,43 г (ЗК,48)-4-метилтио-3- тритиламино-2-оксоазетидина (А) и 1,62 г (ЗК,4к)-метилтио-3-тритштами- но-2-оксоазетидина (В).

ик СиЛ

3255, 1758, 1670,

KRt I (A) HKOJJKC),

3275, 1750.

1540, 1270, 1040.

ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 2,14 (с, 5 СН3), 3,90 (с, ОСИ,), 4,35 (с, -CHg-), 4,57-4,90 (с, С,-Н), 7,4) (с, Н),

Т

8,80 (с, NH), 9,37 (д, Гц, NH), 12,88 (и.с, NH).

Пример 54. К суспензии 0,552 г В-2-(4-этил-2,З-диоксо-1-пиперазин- кар бокс амидо)-2-тиенилуксусной кислоты в 15 мл метиленхлорида добавляют

„. /„-.„т ч/4 -го г u при охлаждении льдом 0,20 г триметилЯМР (CDC1), ч./млн: 1,73 (с, СН-),,-

- - -J - - - - ° J силилхлорида и 0,187 г триэтиламина.

ЯМР (CDClj), ч./млн: 1,65 (с, СН3), 3,00 (ш. с, NH), 4,03-4,20 (м, , С4-Н), 7,01 (с, N10, 6,80-7,90 (м, аром. Н).

(В) ИК(С), см 1: 3260, 1752.

10

2,98 (д, Гц, NH), 4,15 (д, J 5 Гц, С4-И), 4,26 (д.д, ,8 Гц, ), 6,83 (с, NH), 7,00-7,80 (м, аром. Н).

П р и м е р 52. К раствору 0,9 г (ЗВ.,48)-4-метилтио-3-тритиламино-2- оксоазетидина в 5 мл ацетона добавляют 0,503 г моногидрата п-толуолсульфо- Кислоты. Смесь обрабатывают анал-о20

Смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, затем охлаждают до -25°С, к ней добавляют 0,135 г ДМФ и 0,11 мл дифосгена с последующим перемешиванием в течение 2 ч при той ке сямой температуре. Смесь затем охлаз цают до -70°С, к ней добавляют 0,258 г пиридина, 0,426 г

/ с тг с.а „ ™. -.г тозиловои соли (3R,48)-З-амино-4-мегично примеру 45. Получают .),69 г то-2500

Л..,, ч -/тилтио-2-оксоазетидина и 2 мл окиси

«яловой соли (ЗК,48)-3-амино-4-метил- тио-2-оксоазетидина. ДВР

пропилена в указанном порядке. Температуру смеси поднимают до 0° С в течеИК«макс

: 3100-2900, 1798,

ние 30 мин при перемешивании с последующим перемешиванием в течение дополнительного 1 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давле нии. Остаток очищают на силикагельной колонке. Получают 0,308 г (3R,4S)-3- Г2-(4-этил-2,3-диоксо-1-пиперазинкар- Г Г Г ГГ - - -Я- Ьг-...-оксо1770, 1755, 1190, 1185, 1120. 30

Пример 53. К раствору 0,228 г ДМФ в 5 мл метиленхлорида добавляют при -10°С 0,137 мл дифосгена. Смесь затем перемешивают в течение 30 мин

бавляют при -70°С 15 мл метиленхлорид- ного раствора, содержащего 0,80 г 2- (2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-меток- сийминоуксусной кислоты и 0,316 г триэтиламина. Смесь перемешивают в тече- Q ние 2 ч при -25°С, затем охлаждают до -70еС, с последующим добавлением 0,632 г триэтиламина, 0,69 г тозиловои соли (ЗИ,48)-3-амино-4-метилтиоазетидина.

1670, 1502, 1182.

3270, 1788, 1710,

Пример 55. К раствору 5,0 г (38,48)-4-ацетокси-3-тритиламино-2- оксоазетидина в 100 мл метанола добав2-оксоазетидина и 2 мл окиси пропи- ляют при охлаждении льдом 1,6 мл тио- лена.-Температуру смеси повышают до фенола и 15,5 мл 1 н. водного раство- 0°С в течение 1 ч при перемешивании. Смесь перемешивают в течение дополнительных 2 ч при той же температуре,

ра гидроокиси натрия. Смесь перемешивают в течение 20 мин при той же тем, пературе и в течение дополнительных 50 мин при комнатной температуре. Отделившиеся кристаллы собирают фильтрованием. Получают 2,35 г (3R,4R)-4- фенилтио-З-тритиламино-2-оксоазетиди- на (А). Фильтрат концентрируют, и остаток растворяют в этилацетате, промывают водой и концентрируют. Остаток очищают на силикагельной колонке -- (этилацетат:н-гексан 1:1). Получают 2,65.г (ЗК,45)-соединения (В).

затем концентрируют с последующим до- бавлением ТГФ и удалением получающих ся в результате нерастворимых веществ фильтрованием. Фильтрат концентрируют, и остаток очищают на силикагельной колонке (этилацетат:трихлорметан: :метанол 3:3:1). Получают 0,461 г , (ЗК,48)(2-хлорацетамидотиазол- 4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -4-ме- тилтио-2-оксоазетидина.

ик СиЛ

3255, 1758, 1670,

10

Смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, затем охлаждают до -25°С, к ней добавляют 0,135 г ДМФ и 0,11 мл дифосгена с последующим перемешиванием в течение 2 ч при той ке сямой температуре. Смесь затем охлаз цают до -70°С, к ней добавляют 0,258 г пиридина, 0,426 г

пропилена в указанном порядке. Температуру смеси поднимают до 0° С в течеазетидина.

1670, 1502, 1182.

3270, 1788, 1710,

ляют при охлаждении льдом 1,6 мл тио- фенола и 15,5 мл 1 н. водного раство-

ра гидроокиси натрия. Смесь перемешивают в течение 20 мин при той же температуре и в течение дополнительных 50 мин при комнатной температуре. Отделившиеся кристаллы собирают фильтрованием. Получают 2,35 г (3R,4R)-4- фенилтио-З-тритиламино-2-оксоазетиди- на (А). Фильтрат концентрируют, и остаток растворяют в этилацетате, промывают водой и концентрируют. Остаток очищают на силикагельной колонке -- (этилацетат:н-гексан 1:1). Получают 2,65.г (ЗК,45)-соединения (В).

31 (А) ), см- s

16

КвР

мако-1

3290, 1755

ЯМР (CDC1), ч./млн: 3,10 (д, Гц, NH), 4,48-4,83 (м, СЭ-Н, С4-Н), 6,08 (с, NH), 7,17-7,65 (м, аром. Н) .

(В) ИК( ), 3300-3220, 1755.

ЯМР (CDCl3h ч./млн: 2,87 (д, J 8 Гц, NH)S 4,00 (д.д, ,9 Гц, С3-Н), 4,37 (д, Гц, С4.-Н), 6,52 (с, JNH), 7,10-7,70 (м, аром. Н).

Пример 56. К раствору 1,5 г (3R,4К)-4-фенилтио-3-тритиламино-2- оксоазетидана в 20 мл ацетона добавляют 0,72 г моногидрата п-толуолсуль фокислоты при охлаждении льдом. АнаВ-2-(4-этил-2,З-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо )-2-тиенилуксусной кислоты и 0,304 г триэтиламчча в 20 мл метиленхлорида добавляют при охлазчделогично примеру 45 получают 1,25 гнии лвдом Q 625 р измельченного в по.

тозиловой соли (ЗК,4Ю-3-амино-4- е-nnmnte пят„ пппнг,тпгп w ™

нилтио-2-оксоазетидина.

t ИК(х)макс), : 3090, 2850, 2740,

1780, 1205, 1175, 1118.

Пример 57. К раствору 2,65 г (ЗК,43)-4-фенилтио-3-тритиламино-2- оксоазетидина в 20 мл ацетона добав ляют при охлаждении льдом 1,27 г моногидрата р-толуолсульфокислоты с последующей обработкой аналогично примеру 45. Получают 1,9 г тозиловой соли (ЗИ,43)-3-амино-4-феншгЕио-2- оксоазетидина.

рошок пятихлористого фоссЬора, и смесь перемешивают при той хе самой температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном

25 давлении, и остаток промывают н-гек- саном, к нему добавляют ТГФ с последующим отфильтровыванием нераствори- мых веществ. Фильтрат добавляют при охлаждении льдом к раствору 0,913 г

0 п-толуолсульфоната (ЗК,4Ы)-3-амино-4- метилтио-2-оксоаэетидина и 0,910 г триэтиламина в 15 мл ТГФ. Смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, затем реакционную смесь

0 п-толуолсульфоната (ЗК,4Ы)-3-амин метилтио-2-оксоаэетидина и 0,910 триэтиламина в 15 мл ТГФ. Смесь пе мешивают в течение 1 ч при комнатн температуре, затем реакционную см

ИК(,С), см : 3240, 3140, 1050, 35 подвергают фильтрованию. Фильтрат

1980, 1920, 1807, 1210, 1200, 1168, 1128.

Пример 58. Аналогично примеру 49, но используя 0,19 г ДШ. 0,156 мл дифосгена, 0,732 г тозиловой соли (3&543)-3-амяно-4 фенилтио 2-оксоазетидина и 2 мл окиси пропилена, получают 0,649 г (3R,4S)(2- хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-метокси- иминоацетамидо -4-фенилтио-2-оксоазе- 5 1500, ИЗО

концентрируют, и остаток очищают силикагельной колонке с помощью хр матографии (этилацетат:н-гексан 1 Получают 6,960 г (3R,4R) -3-JD-2(440 этил-2,3-диоксо-1-пиперазит|арбокс до)-2-тиенилацетамидо -4-метилтиооксоазетидина. КВг

АЛО КО

ИК(),

1760, 1710, 1

ЯМР (DMCO-dg), ч./млн: 1,10 (т Гц, CH), 1,73 (с, СН3), 3,53 -СНг-), 4,00 (м, -CHj,-), 4,83 (д, J 4 Гц, С4-Н), 5,30 (д.д, ,6 Гц С5-Н), 5,93 (д, Гц,

тидина.

ИК(

ijjc), 3240, 3170, 3055

1752, 1652, 1535.

Я№ (DMCO-dg), ч./млн: 3,90 (с, СН,), 4,37 (с, ), 4,69 (д.д, ,7 Гц, С3-Н), 4,98 (д, Гц, СГН); 7,34 (c,, 7,30-7,60 (м,

Т

аром. Н), 9,04 (с, NH), 9,38 (д, J 8 Гц, NH), 12,84 (с, NH).

Пример 59. Аналогично примеру 54, но используя 0,57 г D-2-(4- этил-2,3-диоксо-1-пиперазинкарбокс1662348

32

амидо)-2-фенилуксусной кислоты, 0,212-г триметилхлоргчлана, 0,143 г ДМФ, 0,193 г дифосгена, 0,273 г пиридина, 0,55 тозиловой соли (3R,4S)3- амино-4-фенилтио-2-оксоазетидина и 2 мл окиси пропилена, получают 0,696 г (ЗЦ,43)(-4-этил-2,3-ди- оксо-1-пиперазинкарбоксамидо)-2- фенилацетамидо -4-фенилтио-2-оксо- азетидина.

ИК(С), 3270, 1772, 1710,

1670, 1502.

Пример 60. К раствору 0,976 г

В-2-(4-этил-2,З-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо )-2-тиенилуксусной кислоты и 0,304 г триэтиламчча в 20 мл метиленхлорида добавляют при охлазчдении лвдом Q 625 р измельченного в по.

nnmnte пят„ пппнг,тпгп w ™

рошок пятихлористого фоссЬора, и смесь перемешивают при той хе самой температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном

давлении, и остаток промывают н-гек- саном, к нему добавляют ТГФ с последующим отфильтровыванием нераствори- . мых веществ. Фильтрат добавляют при охлаждении льдом к раствору 0,913 г

п-толуолсульфоната (ЗК,4Ы)-3-амино-4- метилтио-2-оксоаэетидина и 0,910 г триэтиламина в 15 мл ТГФ. Смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, затем реакционную смесь

подвергают фильтрованию. Фильтрат

подвергают фильтрованию. Фильтрат

1500, ИЗО

концентрируют, и остаток очищают на силикагельной колонке с помощью хроматографии (этилацетат:н-гексан 1:1). Получают 6,960 г (3R,4R) -3-JD-2(4 t этил-2,3-диоксо-1-пиперазит|арбоксами- до)-2-тиенилацетамидо -4-метилтио2- оксоазетидина. КВг

АЛО КО

ИК(),

1760, 1710, 1673,

1500, ИЗО

ЯМР (DMCO-dg), ч./млн: 1,10 (т, Гц, CH), 1,73 (с, СН3), 3,53 (м, -СНг-), 4,00 (м, -CHj,-), 4,83 (д, J 4 Гц, С4-Н), 5,30 (д.д, ,6 Гц, С5-Н), 5,93 (д, Гц, ,

7,63 (м, аром. Н), 8,90 (с, NH), 9,36 (д, Гц, NH), 9,83 (д, J Гц, NH)

Пример 61. К раствору 8,833 г 2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-мет- оксииминоуксусной кислоты и 0,304 г триэтиламина в 20 мл метиленхлорида добавляют 0,625 г измельченного в порошок пятихлористого фосфора при ох15

лаждении льдом, и смесь перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют при Пониженном давлении, и остаток промывают г-гексаном с последующим добавлением ТГ. Получающиеся в результате нерастворимые вещества отфильтровывают, и фильтрат добавляют при охлаждении льдом к раствору 0,913 г п-толуолсульфоната (3R, .Q 4К)-3-амино-4-метилтио-2-оксоазетиди- на и 0,910 г триэтиламина в 15 мл ТГФ. Смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре с последующим фильтрованием. Лильтрат концентрируют при пониженном давлении. Оста/ток промывают водным раствором кислого карбоната натрия и водой в указанном порядке, затем сушат. Получают 0,780 г (3R,4R)(2- хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-метокси- иминоацетамидо -4-метилтио-2-оксо- азетидина.

ИК( ), см- : 1760, 1660, 1545, 1050.

ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 2,06 (с, SCH3), 3,90 (с, ОСН3), 4,36 (с, -СНг-), 4,93 (д, Гц, С4-Н), 5,40 (д.д, ,6 Гц, С3-Н), 7,50 (с,

8,84 (ш.с, NH), 9,53 (д, Гц.МН), 12,90 (ш.с, NH).

П р и м е р 62. К раствору 0,608 г п-толуолсульфоната (ЗК,4К)-3-амино-4- метилтио-2-оксоазетидина и 0,380 г 35 пиридина в 10 мл метиленхлорида добавляют при охлаждении льдом при перемешивании раствор 0,581 г 3-(2,6-ди- хпорфенил)-5-метил-4-изоксазолил- карбонилхлорида в 5 мл метиленхлори- 40 да. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, затем ее концентрируют при пониженном давлении, и остаток очищают

20

25

Пример 63. К раствору 0,400 г (ЗК,4К)-4-метилсульфонил-3-тритил- амино-2-оксоазетидина в 2 мл ДМФ добавляют 0,590 г фтористого тетра-н- бутиламмония, и смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют смесь льда и воды и этилацетат. Этилацетатный слой отделяют и промывают водой с последующим концентрированием . Остаток очищают на сили- кагельной колонке (этилацетат:н-гек- ). Получают 0,282 г (3R)-4- фтор-З-тритиламино-2-оксоазетидина.

: 1765 148У 14АО 1300, 750, 695.

П р и м е р 64. К раствору 3,3 г (35)-4-фтор-3-тритиламино-2-оксоазе- тидина в 10 мл ацетона добавляют 1,82 г моногидрата п-толуолсульфокис- лоты. Смесь обрабатывают аналогично примеру 45. Получают 2,67 г п-толуолсульфоната (3R)-3-aMHHo-4- Top-2- оксоазетидина.

ИК(}

Квг

-

/ лакс;

), см : 1790, 1170, 1035, 1010.

Пример 65. Аналогично примеру 36, но используя смесь, полученную добавлением раствора 0,965 г натриевой соли 5-меркапто-1-метилтетразола в 10 мл метанола к раствору 2,7 г (38,45)-4-ацетокси-3-тритиламино-2- оксоазетидина в 30 мл метанола, получают 0,70 г (3R,4R)-4-(1-MeTiOT-1H- тетразол-4-ил)-тио-3-тритиламино-2 оксоазетидина (А) и 1,3,2 г (3R,4S)- изомера (В).

(А) ), 3300, 1779,

1728 (плечо), 1442, 1340, 1331, 700.

ЯМР (CDC13), ч./млн: 3,75.(с, СН,), 4,93 (KB, ,12 Гц, С3-Н), 5,85 (д,

с помощью хроматографии на силикагель-15 Гц, ), 6,59 (ш.с, NH), 7,0ной колонке (этилацетат:н-гексан 7,6 (м, аром. Н).

1:1). Получают 0,550 г (3R,4R) (в) ИК(В )

(2,6-дихлорфенил)-5-метил-4-изоксазо-М(1КС

лилкарбоксамидо }-4-метилтио-2-оксоазетидина. 50

5,04 (ш.с, С3-Н), 5,37 (д, Гц, С4-Н) 6,72 (ш.с, NH), 7,0-7,6 (с, аром. Н). ЯМР (CDC13), ч./млн: 1,90 (с, П р и м е р 66. К раствору 0,535 г

СНЭ), 2,83 (с, СН3), 4,70 (д, Гц,55 (ЗК,4К)-4-(1.-метил-1Н-тетразол-4-ил)-%

С4-Н), 5,50 (д.д, ,8 Гц, ),тио-З-тритиламино-2-оксоазетидина в

6,13 (d, Гц, NH), 6,50 (ш.с, NH), 5 мл ацетона.добавляют 0,230 моногид7,40 (с, аром. Н).рата п-толуолсульфокислоты и смес

„Г - см : 1760, 1680, 1595,

макс,, см : 3320, 1774, 1441, 1367, 1225, 1030, 698.

ЯМР (CDCl), ч./млн: 3,72 (с, СН3),

Пример 63. К раствору 0,400 г (ЗК,4К)-4-метилсульфонил-3-тритил- амино-2-оксоазетидина в 2 мл ДМФ добавляют 0,590 г фтористого тетра-н- бутиламмония, и смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют смесь льда и воды и этилацетат. Этилацетатный слой отделяют и промывают водой с последующим концентрированием . Остаток очищают на сили- кагельной колонке (этилацетат:н-гек- ). Получают 0,282 г (3R)-4- фтор-З-тритиламино-2-оксоазетидина.

: 1765 148У 14АО 1300, 750, 695.

П р и м е р 64. К раствору 3,3 г (35)-4-фтор-3-тритиламино-2-оксоазе- тидина в 10 мл ацетона добавляют 1,82 г моногидрата п-толуолсульфокис- лоты. Смесь обрабатывают аналогично примеру 45. Получают 2,67 г п-толуолсульфоната (3R)-3-aMHHo-4- Top-2- оксоазетидина.

ИК(}

Квг

-

/ лакс;

), см : 1790, 1170, 1035, 1010.

Пример 65. Аналогично примеру 36, но используя смесь, полученную добавлением раствора 0,965 г натриевой соли 5-меркапто-1-метилтетразола в 10 мл метанола к раствору 2,7 г (38,45)-4-ацетокси-3-тритиламино-2- оксоазетидина в 30 мл метанола, получают 0,70 г (3R,4R)-4-(1-MeTiOT-1H- тетразол-4-ил)-тио-3-тритиламино-2 оксоазетидина (А) и 1,3,2 г (3R,4S)- изомера (В).

(А) ), 3300, 1779,

1728 (плечо), 1442, 1340, 1331, 700.

ЯМР (CDC13), ч./млн: 3,75.(с, СН,) 4,93 (KB, ,12 Гц, С3-Н), 5,85 (д,

Гц, ), 6,59 (ш.с, NH), 7,0 (в) ИК(В )

М(1КС

5,04 (ш.с, С3-Н), 5,37 (д, Гц, С4-Н) 6,72 (ш.с, NH), 7,0-7,6 (с, аром. Н). П р и м е р 66. К раствору 0,535 г

макс,, см : 3320, 1774, 1441, 1367, 1225, 1030, 698.

ЯМР (CDCl), ч./млн: 3,72 (с, СН3),

перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют, и остаток промывают простым эфиром, затем растворяют в 15 мл ТГФ«

Аналогично примеру 61 0,336 г 2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2- метоксиимшюуксусной кислоты обраба- тывают, получая раствор соответствую- щего хлорин идрида кислоты в 10 мл ТГФ. Полученный таким образом раствор добавляют при охлаждении льдом к раствору, полученному добавлением 0,270 г триэтиламина к полученному выше раст- вору в 15 мл ТГФ. к реакционной смеси добавляют этилацетат, смесь промывают водой с последующей отгонкой растворителя . Остаток очищают на силикагель- ной колонке (этилацетат:трихлорметан: :метанол 3:3:1). Получают 0,380 г (ЗК,4К)(2-хлорацетамидотиазол- 4-ил) -2-метоксииминоацетамидо -4- (1 - метил-1Н-тетразол-4-ил)-тио-2-оксо- азетидина. ,

Vft и

ИКОМО(СС), см : 3220, 1790, 1679, 1540, 1365, 1332, 1045-.

ЯМР (DMCO-dg), ч./млн: 3,72 (с, СН3), 3,37 (с, СН3), 4,35 (с, -СНг-), 5,73 (д.д, ,8 Гц, С3-Н), 6,38 (д, Гц, С4-Н), 7,23 (с, Sx/H), 9,20

Т

(ш.с, NH), 9,50 (д, Гц, NH), 12,84 (ш.с, NH).

П р и м е р 67. Аналогично примеру 66 обрабатывают раствор 1,12 г (3R,4S)-4-(1-метил-1Н-тетразол-4-ил)- тио-З-тритиламино-2-оксоазетидинй. в 5 мл ацетона, 0,491 г моногидрата п-толуолсульфокислоты и 0,788 г 2-(2- хлорацетамидотиазол 4-ил)-2-метокси имино-уксусной кислоты. Получают 0,650 г (ЗК.,48)-3-Ј(2-хлорацетамидо- тиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетами- до -4-(1-метил-1Н-тетразол-4-ил)-тио- 2-оксоазетидина.

,К6г

-1

ИК(}™ ХО), см1 : 3250, 1787, 1670,

1540, 1365, 1038, 820.

ЯМР (DMCO-dg), ч./млн: 3,88 (с, СН,), 3,92 (с, CH-j), 4,36 (с, -СН2-), 5,38 (д.д, ,8 Гц, Сэ-Н), 6,22 (д, Гц, С4-Н), 7,43 (с, HI 9,40

(с, HN), 9,51 (д, Гц, NH), 12,84 (ш.с, NH).

Пример 68. К суспензии 1,13 г 2-(-карбоксииминопропоксиимино)-2(2-тритиламинотиазол-4-ил)угсусной кислоты в 15 мл мети знхлорида добавляют 0,454 г дицикг иексилкарбодиими- да (ДСС), после того, как смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин, нерастворимые вещества отфильтровывают.

В К) мл метиленхлорида суспендируют 0,598 г п-толуолсульфоната (3S, 4К)-3-амино-4-азидо-2-азетидинона, и при охлаждении льдом добавляют 0,159 г пиридина, а затем 10 мл ДМФ. К полученному в результате раствору добавляют приготовленный выше фильтрат, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрируют, и остаток очищают с помощью хроматографии на силикагельной колонке (этилацетат: :трихпорметан:метанол 3:1:1). Получают 0,63 г (38,4К)-4-азидо-3- 2-(2- тритиламинотиазол-4-ил)-карбоксиме- тилиминокс -2-метил-пропионамидо - 2-азетидинона.

W

,КВР

:K(Mav ), см(: 3400/ 3200, 2105,

1768, 1600, 1520.

ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 1,36 (с, СН), 1,41 (с, СН3), 4,49 (д.д, J 2,8 Гц, С3-Н), 4,96 (д, Гц, С4-Н), 6,73 (с, Н ), 7,,55

Y

(м, аром. Н), 8,94 (с, NH), 9,88 (д, Гц, NH).

I

Пример 69. Смесь 0,615 г 2-1-Ј1-(2-триметилсилилэтоксикарбо- нйл)-изопропоксиимино1-2-(2-тритил- аминотиазол-4-ил)уксусной кислоты, 0,180 г М-окси-5-норборнен-2,3-ди- карбоксимида и 0,210 г ДСС в 6 мл метиленхлорида перемешивают при комнатной температуре. Осадки отфильтровывают. К фильтрату добавляют 0,305 г п-толуолсульфоната (3R,4R)-3- амино-4-метилтио-2-азетидинола, а затем раствор 0,105 г триэтиламина в 10 мл метиленхлорида. Смесь перемешивают в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрируют, и остаток очищают с помощью хроматографии на колонке из си- ликагеля (этилацетат:трихлорметан: :н-гексан 2:2:1). Получают 0,40 г (3R,4R)3-Ј2-{j- (2-триметилсшшлэток сикарбонил)-изопропоксиимин6 -2-(2- тритиламинотиазол-4-ил)-ацетамидо 1 - 4-метилтио-2-азетидинона.

...чКвг .(

ик моисс см

1760, 1670, 152.

ЯМР (DHQO-d6), ч./млн: 0,03 (с, СН3), 0,9 (г. Гц, -СН2-), 1,5 (с, СН3), 2,10 (с, CHj), А,90 (д, Гц, С4-Н), 5,40 (д.д, ,8 Гц, ), 7,0 7,6 (м, аром. Н).

Пример 70. К раствору 1,93 г (38,48)-4-ацетокси-3-тритиламино-2- оксоазетидина в 100 мл метанола до- бавляют раствор 0,64 г натриевой соли метилтиогликолята при перемешивании и при охлаждении льдом. Через 1 ч ра- Iстворитель отгоняют, и остаток растворяют в этилацетате. Раствор промы- вают водой, затем растворитель отгоняют , и остаток очищают с помощью хроматографии на силикагельной колонке (метиленхлорид:этилацетат 11:1). Получают 1,38 г (ЗК,4К)-4-метоксикарбонилметилтио-З-тритиламино-2-оксо-азетидина (А) и 0,92 г соответствующего (ЗК,48)-изомера (В).

(A)), 3310, 1760,

1730, 1487, 1445, 1240, 1152, 700.

ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 2,86 (3,08) (АВкв, Гц, -СН2-), 3,61 (с, СН3) 2,98 (д, J-9 Гц, NH), 4,42 (д.д, J 6,9 Гц, С3-Н), 4,43 (д, Гц, С4-Н), 6,67 (с, NH), 6,8 7,5 (м, аром. Н).

(B)ИКО), : 1760, 1730,

1275, 1150, 697.

ЯМР (DMCO-dfe), ч./млн: 2,93 (ш.с,

-СЯ4- 1 с« сн) 3,,2 (м, С3-Н, С4-Н), 6,55 (ш.с, NH), 6,8-7,5 (м, аром. Н) .

0,59 г (ЗК,4К)-тритильного производного, полученного по методике, описанной в примере 70, растворяют в 3 мл ацетона, к раствору добавляют 0,251 г моногидрата п-толуолсульфо- кислоты с последующим перемешиванием в течение 1 ч при комнатной температуре. Растворитель отгоняют. Получают (3R,4К)-3-амино-4-метоксикарбонил метилтио-2-оксоазетидин.

К раствору продукта в смеси 20 мл воды и 15 мл тетрагидрофурана добавляют при перемешивании и при охлавде нии льдом 0,388 г кислого карбоната натрия. При поддержании величины рН реакционной смеси в интервале 7-8 с помощью добавления кислого карбона- та натрия к реакционной смеси добавляют 0,571 г хлоргидрата 2-(2-хлор5

$ 0

5

0

5

0

5

ацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксиимино- ацетилхлорида.

Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре и экстрагируют этилацетатом. Растворитель отгоняют, и получающийся в результате остаток очищают с помощью хроматографии на колонке из силикагеля (этилацетат:хлороформ: :метанол 4:4:1). Получают 0,50 г (3R,4R)-3-Ј2-(хлорацетамидотиазол- 4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -4- метоксикарбонилметилтио-2-оксоазети- дина.

ИК(), 3252, 1762, 1745,

1663, 1540, 1160, 1052.

ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 3,46 (с, ), 3,68 с, СН3), 3,89 (с, СН$), 4,37 (с, С1СНе-), 5,09 (д, Гц, Сф-Н), 5,40 (д.д, ,8 Гц, СЪ-Н), 7,48 (с, Н);8,80 (ш.с, NH), 9,50

Y

(д, Гц, NH), 12,86 (ш.с, NH).

Пример 71. Аналогично примеру 70 получают (ЗК,45)(2-хлор- ацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксиимино- ацетамидоД -4-метоксикарбонилметил- тио-2-оксоазетидин.

), 3252, 1763, 1735,

1660, 1540, 1278, 1160.

ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 3.56 (с, -СН2-), 3,68 (с, СНЭ), 3,91 (с, СН3), 4,36 (с, CICHi-), 4,75 (д.д, ,8 Гц, С5-Н), 4,82 (д, Гц, С4-Н), 7,41 (с,,, НЬ8,81 (с, NH), 9,36 (д, J

Y .

8 Гц, NH), 12,37 (ш.с, NH).

Пример 72. Аналогично примеру 70 получают (3R,4R)(2-xnop- ацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксиимино- ацетамидсГ -4-к-бутнлтио-2-оксоаэе- тидин.

HK(, см 1: 3255, 1758, 1660, 1540.

ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 0,88 (м, СН3), 1,46 (м, -СНг-), 2,56 (т, J 7 Гц, -СНг-), 3,89 (с, СН3), 4,34 (с, -CHi-), 4,98 (д, Гц, ), 5,38 (д.д, ,9 Гц, С3-Н), 7,49 (с, ), 8,81 (с, NH), 9,47 (д, J

У

9 Гц, NH).

Аналогично примеру 70 получают соответствующий (ЗК,48)-изомер.

, VJBr

HK(dc} CM : 3265 1762 166° 1540.

ЯМР (DMCO-dg), ч./млн: 0,89 (т, . ,ц, CH3), 1,48 (м, ), 2,65 (т, Гц, -СНг-), 3,91 (с, СНЭ), 4,37 (с, ), 4,68 (д.д, ,9 Гц, С3-Н), 4,68 (д, Гц, С4-Н), 7,40 (с Н), 8,81 (с, NH), 9,34 (д, J

Y

9 Гц, NH).

П р и .1 е р 73. Аналогично примеру 70 получают (3R,4R)-3-Ј2-(2-xnop- ацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксиимино- |ацетамидо -4-изопропилтио-2-оксоазе- тидин.

ИК(), 3250, 1760, 1660,

1540, 1U50.

ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 1,20, 1,25 (каждый д., Гц5 СНз), 3,06 (м, СН-)3,88 (с, СН3), 4,35 (с,

I

C1C1V), 5,06 (д, С3-Н)5 5,41 (д.д, ,9 Гц, С4-Н), 7,46 (с, Н ),

Y

8,74 (ш.с,- NH), 9,36 (д, Гц, NH), 12,86 (ш.с, NH).

Следуя методике примера 70 получают соответствующий (3R,AS)-изомер,

ИК(С), 3275, 1760, 1689,

1580, 1542, 1365, 1322, 1045.

ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 1,28 (д, J-7 Гц, СН3), 3,15 (M,lCH-i, 3,90

(с, СН3), 4,37 (с, С1СНг-), 4,68 (д.д, J-2,8 Гц, С3-Н), 4,74 (д, J 2 Гц, Сф-Н), 7,39 (с, Н ).

(с, NH), 9,36 (д, Гц, NH), 12,88 (ш.с, NH).

Пример 74. Аналогично примеру 70 получают (3R,4S)-3-JV(2-xnop- ацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксиимино- ацетамидо -4- (н-пропилтио) -тиокарбо- нил -тио-2-оксоазетидин.

ИК(КС), 3250, 1770, 1662,

1540, 1263, 1043.

ЯМР (DMCO-dg), ч./млн: 1,97 (т, Гц, С1Ц), 1,70 м, -СН2-), 3,39 (т, Гц, ), 3,90 (с, СН3), 4,36 (с, С1СН4-), 5,05 (д.д, J- 2,8 Гц, С3-Н), 5,73 (д, Гц, С4-Н), 7,40 (с, Н), 12,8 (ш.с, NR)

Т

П р и м е р 75. Аналогично примеру 70 получают (3R,4R)(2-xnop

г

0

5

о

5

°

5

Q

ацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксиимино- ацетамидо |-4-циклогексилтио-2-оксо- азетидин.

ИК(С), см- : 1765, 1665, 1545,

ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 1,,0 (м, -СН2-), 3,90 (с, СН3), 4,36 (с, С1СН2-), 5,10 (д, Гц, С4-Н), 5,40 (д.д, ,8 Гц, С5-Н), 7,48 (с, /Н), 8,76 (ш.с, NH), 9,42 (д, J Т 8 Гц, NH).

Аналогично примеру 70 получают соответствующий (3R,4s)-H3OMep.

ИК(ЦЈС), см : 1760, 1660, 1540,

ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 1,0 2,1 (м, -СНг-), 3,90 (с, СН6), 4,36 (с, С1СН2-), 4,66 (д.д, ,8 Гц, С5-Н), 4,74 (д, Гц, С4-Н), 7,38 (с,

Н), 8,60 (с, NH), 9,36 (д, J

Y

8 Гц, NH).

Пример 76. Аналогично примеру 1 получают 3-бензилоксикарбоксами- до-4-этокси-3-метокси-2-оксоазетидин.

ИК(), 3275, 1780,

1690, 1495, 1120.

ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 1,15 (т, Гц, СНЭ), 3,48 (с, СН3), 3,62 (кв, -СНг -), 4,91 (м, С4-Ю, 5,14 (с, -СНг-), 5,88 (с, NH), 7,30 (с, NH), 7,30 .(с, аром. Н).

Пример 77. К раствору 1,4 г (3S,4R)-4-a4eTOKCH-3-TpHTRnaMHHO-2- оксоазетидина в 30 мл метанола добавляют при перемешивании при охлаждении льдом раствор 0,51 г натриевой соли N-ацетилцистеамина в 30 мл метанола. Через 30 мин растворитель отгоняют, и полученный остаток растворяют в этилацетате.

Раствор промывают водой, затем растворитель отгоняют. Получают 1,6 г 4-(2-ацетамидоэтил)-тио-3-три- тиламино-2-оксоазетидина, который растворяется в 10 мл ацетона,

К раствору добавляют 0,682 г моногидрата п-толуолсульфокислоты с по- следукицим перемешиванием в течение 45 мин. Ацетон отгоняют, и полученный в результате остаток собирают фильтрованием и промывают эфиром. Получают Ь-толуолсульфонат З-амино-4- (2-ацетамидоэтил)-тио-2-оксоазетидин.

4

Данный продукт растворяют в смеси 20 мл воды и 20 мл тетрагидрофурана, к нему добавляют 0,904 г кислого карбоната натрия. При поддержании величины рН реакционной смеси в пределах 5 7-8 добавляют кислый карбонат натрия и 1,432 г гидрохлорида 2-(2-ацетами- дотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетил- хлорида.

Реакционную смесь перемешивают в 10 течение 30 мин и экстрагируют этил- ацетатом. После промывания водой экстракт подвергают перегонке для удаления растворителя. К полученному продукту добавляют эфир, и полученный 15 твердый продукт собирают фильтрованием. Получают 1,5 г (3R)-4-Ј(2-ацет- амидоэтил) -тио -3- .- (1 -хлорацетамидо- тиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо - 2-оксоазетиднна.20

ИК(), : 3370, 3270, 1735,

1650, 1530, 1360, 1270, Ю40.

ЯМР (DMSO-ds), ч./млн: 1,82-Г,84 (с, СН3), 2,68 (м, -СН2-), 3,89-3,91 25 (каждый с., СН3), 4,40 (с, С1СН2-), 4,74 (д, Гц, Сф-Н), 5,02 (д, J Гц, С4-Н), 4,67 (д.д, J-2,8 Гц, СЭ-Н), 5,37 (д.д, ,8 Гц, С3-Н), 7,40-7,48.. 30

Пример 78. К суспензии 0,8 г В-2-тиенил-2-уреидоуксусной кислоты в 12 мл ацетонитрила добавляют при охлаждении льдом 0,952 г тионилхло- рида. Смесь перемешивают в течение 35 10 мин с последующим упариванием досуха. Получают кристаллы, которые собирают фильтрованием.

К суспензии 0,598 г п-толуолсуль- фоната (38,4К)-3-амино-4-азидо-2-оксо-40 азетидина в 20 мл метиленхлорида добавляют 0,64 г пиридина, 2 мл окиси пропилена, полученные выше кристаллы и 10 мл диметилформамида в указанном порядке при -70°С. Реакционную смесь 45 перемешивают в течение 3 ч при 0°С с последующим концентрированием. Полученное в результате вещество очищают с помощью хроматографии на силикагель- ной колонке (этилацетат:н-гексан 2:1).,0 Получают 0,55 г (38,4К)-4-азидо-3-(В- 2-тиенил-2-уреидоацетамидо)-2-оксо- азетидина.

ик(кс 326° 2110 1650, 1535.

ЯМР (DMSO-d6), ч.млн: 5,10-5,40 (м, ССН), 5,69 (д, Гц.-CH-i,

I

5

10 15о- - 20

25 30

35 40 45 - .,0

55

5,73 (с, NH4), 6,76 (д, Гц, NH), 6,90-7,60 (м, аром . Н), 8,99 (с, NH), 9,25 (д,- Гц, NH).

Прим ер 79. Аналогично примеру 54 получают (3R,4S)-3-ЈD-2-(2- оксинмидазилидин-1-ил-карбоксамидо)- 3-фенилтио -2-оксоазетидин.

ИК макеЬ 3255 1775 1695 i1665, 1505, 1480, 1268.

ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 3,19 3,43 (м, -СН2-), 3,62 3,84 (м, -СН2-), . 4,56 (д.д, ,9 Гц, С3-Н), 4,83 (д, Гц, С4-Н), 5,39 (д, ,

I

7,33 (с, аром. Н), 7,36 (с, аром. Н), 7,55 (с, NH), 8,95 (с, NH), 9,03 (д, Гц, NH), 9,19 (д, Гц, NH).

П р и м е р 80. Аналогично примеру 54, получают (33,48)-4-азидо-3- Јв-2-(2-оксоимидазолидин-1-ил-карбоксамидо) -2-фенилацетамидо1-2-оксоазетидин.

ИК(С), см : 3300 3240, 2090,

1772, 1705, 1660, 1505, 1255.

ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 3,10 3,40 (м, ), 3,60-3,88 (м, ), 4,84 (д.д, ,8 Гц, С3-Н), 5,02 (д, Гц, С4-Н), 5,42 (д, Гц,СН-),

7,36 (с, аром. Н), 7,54 (с, NH), 8,98 (с, NH), 9,00-9,20 (м, NH).

П р и м е р 81. 0,405 г метилового эфира (3-транс)-3-метокси-4-метилтио- З-п-нитробензилоксикарбоксамидо-2- оксоазетидин-1-((-изопропилиден)ук- сусной кислоты обрабатывают 0,283 г перманганата калия в растворе 7,5 мл пиридина и 0,5 мл воды. Получают 0,096 г (35-транс)-3-метокси-4-метил- тио-2-п-нитробензилоксикарбоксамидо- 2-оксоазетидина.

ЯМР (CDCl), ч./млн: 2,10 (с, СН3), 3,51 (м, CHj), 4,72 (с, С4-Н), 5,29 (с, -CHj.-), 6,22 (с, Н), 6,98 (с, NH), 7,55 8,17 (каждый д., Гц, аром. Н).

П р и м е р 82, Аналогично примеру 16 получают (38-транс)-3-р)-2-(4- циклогексил-2,3-диоксо-1-гошеразин- карбоксамидо)-2-фенилацетамидо 1-3- метокси-4-метилтио-2-оксоазетидин.

.HK(j), см : 3270, 2925, 1770, 1705,. 1670, 1500, 1170.

ЯМР (CDC13), ч.млн: 1,94 (с, СН3) 3,39 (м, СН3), 4,68 (с, С4-Н), 5,57 (д, Гц,-CH-V м

I

-CHj,-), 6,95 (с, NH), 7,2-7,6 (м, аром. Н), 7,50 (с, NH), 9,84 (д, J 7 Гц, NH).

П р и м е р 83. Аналогично примеру 54 получают (38,43)-4-азидо 3- D-2- З-метил -З- (метилкарбамоил ) -1 - уреидоЧ- -фенилацетамидо -2-оксо- азегндин,

Пм4

3275, 2100, 1770

ИК(С), смИ

1675, 1495.

ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 2,67 (д, Гц, СН3), 3,08 (с, СНЭ), 4,55 (м С,-Н), 5,00-5,02 (каждый д, Гц, С4-Н), 5,37 (д, Гц,СН-), 7,36

(с, аром. Н), 8,98 (с, NH), 9,07 (д, Гц, NH), 9,87, 9,92 (каждый, д., Гц, NH).

П р и м е р 84. Аналогично примеру 54 получают (38,4В.)-4-амидо-3-Јо- 2-(4-этил -2,3-диоксо-1 пиперазинкар- боксамидо)-3-С S)-формилоксибутан- амидо 2-оксоазетидиц.

ИК(С), 3270, 2102, 1772

1703, 1665, 1510, 1175.

ЯМР (DMSO-dg), ч./млн: 1,11 (т, Гц, СН3), 1,25 (д, Гц, СНЭ), 3,42 (д, Гц, -СН4-), 3,58 (м, -СНг-), 3,94 (м, -СНг-), 4,67 (д.д, ,,S Гц,-СН), 5,14 (м, С3-Н),

5,30 (д, Гц, С4-Н), 5,36 (м, -СН-, 8,18 (с, СНО), 9,04 (с, NH),

9,14 (д, Гц, NH), 9,39 (д, J 8 Гц, NH).

Аналогично примеру 54 получают соответствующий изомер (3S,4S).

ИК(), 3275, 2110, 1782 1715, 1670, 1515, 1180.

7,55 (с, NH), 9,00 (с, NH), 9,15 (д, Гц, NH), 9,31 (д, Гц, NH).

П р и м е р 89. 0,407 г (3R,4R)-4- метилсульфонил-З-тритиламино-2-оксо- азитидина, растворенного в 10 мл ацеЯМР (DMSO-tl), ч.млн: 1,11 (т, J 7 Гц, СН3), 1,23 (д, Гц, СН3), 3,30-3,70 (м, СНг), 3,42 (д, J 7 Гц, -СНг-), 3,88 -v4,08 (м, -СН2-), 4,50А-4,67 (м, СГН ,,02 (д,

|,-с тонитрида, к которому добавляют при

Гц, ), 5,,52 (м,- СН); охладдении льдом 0,244 г серебряной

Iсоли N-ацетилцистеамина и 0,75 г ио8,19 (с, СНО), 8,99 (с, NH), 9,02 (д, дида натрия, тщательно перемешивают Гц, NH), 9,39 (д, Гц, NH).в течение 5 ч. Нерастворенные вещест

5

0

Пример 85. Аналогично примеру 54 получают 3-(2- горацетамидотиа- зол-4-ил)-2-метокс и нноацетамидо-4- фтор-2-оксоазетидин.

178° -1670 154° 1300, 1040.

П р и м е р 86. Аналогично примеру 70, получают (3R,4R)(4- этил-2,3-диоксо-1-пиперазинкарбокс- амидо)-2 хлорметилацетамидо1-4-ме- тилтио-2-оксоазетидин.

ик(/иа«) 175° 171° 1670, 1510, 1180.

Прим ер 87. Аналогично примеру 54, получают (ЗК,4К)-4-трет-бутил- тио-З- В-2-(4-этил-2,3-диоксо-1-пи- перазин:сарбоксамидо)-3-(з)-формилок- сибутанамидо |-2-оксоазетидин.

3270, 1765, 1710,

..xNKBr. - СМ :

1672, 1512, 1188.

ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 0,87 (м, CH-s), 1,09 (т, Гц, СН3), 1,25 (д, Гц, СН3), 1,77 (м, -СНа-), 2,48 (т, Гц, ), 3,42 (q, Гц, -СН4-), 3,60 (м, -СЧг-), 3,95 (м, -СНг-), 4,74 (д.д, ,9 Гц,

I

4,92 (д, Гц, Сф-Н), 4,26 (м, ,-СН-), 8,18 (с, СНО), 8,84 (с,

0

5 NH), 9,10 (д, Гц, NH), 9,45 (д, Гц, NH).

Пример 88. Аналогично примеру 54 получают (33,4К)-4-азидО-3- { Јв-2-(2-оксоимидазолидин-1-ил-карбо- ксамидо-2-фенилацетамидо)-3-(S)-фор- милоксибутанамидо1-2-оксоазетидин.

BS1 ч - 3260, 2105, 1775,

СМ 1722, 1705, 1665, 1518, 1265. 5 ЯМР (DMSO-d, ч./млн: 3,,50 (м, -СН2-), 3,,90 (м, -СН2-), 5,19 (м, С3-Н, С„-Н), 5,57 (д, J

8 Гц,-СН- (м аР°м- н)

I

7,55 (с, NH), 9,00 (с, NH), 9,15 (д, Гц, NH), 9,31 (д, Гц, NH).

П р и м е р 89. 0,407 г (3R,4R)-4- метилсульфонил-З-тритиламино-2-оксо- азитидина, растворенного в 10 мл аце

ва тщательно отфильтровывают, а фильтрат концентрируют. Остаток растворяют в этилацетате, промывают водой и растворитель отгоняют. Остаток очи- t щают с помощью хроматографии на колон- ке (AcOEt :СНСЦ :8 :1 . Получают 0,297 г 4-(2-ацетиламидоэтил)-тио-3- тритиламино-2-оксоазетидин.

) 3250 1750 167° 1615, 1485, 1260.

0,076 г тритил-производного, полученного выше, растворяют в 20 мл ацетона, добавляют при охлаждении льдом 0,46 г гидрата-п-толуолсульфокислоты с последующим перемешиванием в течение 40 мин при комнатной температуре Смесь концентрируют. К остатку добавляют эфир. Получают твердый 3-амино4-(2-ацетамидоэтил)-тио-2 -оксоазе- тидин. Этот продукт добавляют с перемешиванием при -70°С к суспензии 0,95 г гидрохлорида 2-(2-хлорацетами дотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетил- хлорида и 1,0 г триэтиламина в 20 мл хлорида метилена, к которой добавляют 2 мл окиси пропилена, с последующим постепенным повышением температуры реакционной смеси до комнатной в течение 1ч.

Реакционную смесь концентрируют, а нерастворенные вещества отфильтровывают . Фильтрат очищают с помощью хроматографии на силикагельной колонке (AcOEt:СНС13:СН3ОН 3:8:1). Получают 0,814 г 4-(Е-2-ацетамидови- нил)-тио-3- 2-(2-хлорацетамидо)-2- метоксииминоацетамидо |-2-оксоазети- дина.

), 3420, 3260, 1766, 1670, 1620, 1542, 1265, 1045.

Пример 90. 3,0 г (3S,4S)-3- карбобензоксамидо-4-ацетокси-2-оксо- азетидина растворяют в 25 мл ацето- нитрила, к которому добавляют 2,34 г уксуснокислого цинка и 3,4 г этил- гликолята этила в указанном порядке с последующим перемешиванием в течение 7 ч при 65-70°С.

Растворитель отдистиллировывают и остаток растворяют в уксуснокислом этиле с последующей промывкой в воде и концентрируют. Остаток очищают с пмощью хроматографии на силикагелевой колонке (этилацетат:п-гексан 1:1). Получают 0,372 г (38,4К)-3-карбобенз оксамидо-4-этоксикарбонилметокси-2

0

5

0

5

0

5

0

5

оксоазетидина (А) и 0,604 г соответствующего изомера (3S,4S) (В).

(A)ИК(Г№), см : 3310, 3200, 1785, 1755, 1730, 1700, 1522, 1260.

(B)ИК(е), см-1: 3310, 1790,

1772, 1736, 1690, 1525, 1240, 1112.

ЯМР (DMSO-dg), ч./млн: 1,10 (т, Гц, СН3), 4,15 (q, Гц, -СН2), 4,20 (с, -СНг), 4,31 (д.д, ,8 Гц, С3-Н), 5,02 (д.д, Гц, С4--Н), 5,05 (с, -СПг-), 7,36 (с, аром.Н), 7,96 (д, Гц, NH), 8,80 (с, NH).

К раствору 0,482 г (33,45)-изомера (В), полученного выше, в 20 мл ТГФ добавляют 0,40 г палладиевой черни. Смесь перемешивают в течение 30 мин в потоке водорода. Катализатор отфильтровывают, и фильтрат концентрируют до объема 3 мл.

К суспензии 0,574 г гидрохлорида 2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-ме- токсииминоацетилхлорида и 0,456 г триэтиламина в 20 мл хлорида метилена добавляют с перемешиванием при -70°с приготовленный раствор тетра- гидрофурана, к которому добавляют 2 мл окиси пропилена, с последующим постепенным повышением температуры реакционной смеси до комнатной температуры в течение 1 ч.

Смесь концентрируют, к остатку добавляют тетрагидрофуран и насыщают водным раствором хлорида натрия.

Слой тетрагидрофурана отделяют и высушивают на безводной поверхности магния.

Растворитель отдистиллировывают, а к остатку добавляют простой эфир.

Получают 0,601 г (38,45)-3- 2-хлор- ацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксиимино- ацетамидо -4-этоксикарбонилметокси- 2-оксоазетидина.

Vftvi i

ИК(акс), см : 3260, 1762, 1660,

ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 1,08 (т, Гц, СГЦ), 3,66 (q, Гц, -С%-), 3,91 (с, СН3), 4,36 (с, -С%-), 4,52 (д.д, ,8 Гц, С3-Н), 4,91 (д, J 1 Гц, ), 7,39 (с Н), 8,95 (с,

Y

NH), 9,23 (д, Гц, NH), 12,84 (ш. c,-NH).

Изомер (3S,4R).

ИК(К8У1 ), 3260, 1760, 1665,

VMOKC

Пример 93. Аналогично примеру 77 получают 4-Ј2- щетамидоэтил)- тио-3-р)-2- (4 -этил 3-диоксопипераоксоазетидин (смесь цис- и транс-соединений) .

пример 91. К раствору 0,612 г,,. „ .-,

/оо о / -j r зинкарбоксамидо)-2-фенилацетамидо -2- (35-транс)-3-метокси-4-метилтио-3- 5.-J

п-нитробензилоксикарбоксамидо-2-оксо- азетидина в 20 мл метанола добавляют 0,9 г (10%) палладий-у гл ер од (50 мае %). Смесь перемешивают 50 мин при комнатной температуре в потоке водорода.

Катализатор отфильтровывают, к фильтрату добавляют 0,9 г (10%)

палладий-углерода и перемешиваютс / с /-п /--, ,-,

15 , 5,63 (каждый д , Гц,-СН10

Г/О ь.|

ИК()макс), см : 3280, 1755, 1710,

1670, 1500, 1220, 1180, 1012.

ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 1,78, 1,80 (каждый с, СН3), 4,55 (д.д, ,8 Гц, С3-Н), 4,64 (д, Гц, ), 4,86 (д, Гц, С4-Н), 5,28 (м, С3-Н),

50 мин в потоке водорода.1

Катализатор отфильтровывают, фильтрат концентрируют. Концентрат растворяют в 30 мл хлорида метилена.

К раствору 1,5 г 2-(2-хлорацетами--,,,,,„ .,, ,„ г„

,чо 7П РУ 70 получают (33,4Ю-4-азидо-3-|2- дотиазол-4-ил)-2-метоксиимино-уксус- Ш ,...Jr

ной кислоты в 30 мл хлорида метилена, содержащего 1,7 г пиридина, добавляют

J

9,27, 9,31 (каждый д , Гц, N11), 9,78, 9,82 (каждый д , Гц, NH) . Пример 94. Аналогично приме(2-фторамидотиазол-4-ил)-2-метокси- иминоацетамидо|-2-оксоазетидин.

VRv ИК(-5МЛКС), см : 3230, 2102, 1770,

VRv ИК(-5МЛКС), см : 3230, 2102, 1770,

с перемешиванием при температуре

-30ЛС приготовленный как указано вы- 251660 154Q 12go 1Q48

ше, раствор хл°РВДа метилена и 0,5 мл ( } . 3 g, (

оксихлорида фосфора в указанном} 5,20-5,40 (м, С.-Н, ), 7,40

порядке. После 30 мин растворитель(f)

отдистиллировывают, a octaTOK раст- п

воряют в этилацетате и промывают во-NH) (

дои. Растворитель отдистиллировы- П р и м е р 95. Аналогично примевают, а ос-таток очищают с помощьюру полух1ают 4-(2-ацеТамидоэтил)- хроматографии на силикогельнои колон- ч Го //

X (CHCU:AcOEt-1:5). Получают 0,384 г™о-3-{2-(п-хлоРацетамидотиазол-4-ил)v -3 - 2- { 2-оксо-3-(тиофен-3-альдоиминр)ИК(), см(: 3230, 1765, 1670,

макс

ЯМР (DMSO-dg), ч./млн: 1,83 (с, 40 СН3), 4,37 (с, С1С%-), 5,49 (д, J 8 Гц,-СН-), 7,02 (ш.с, NH), 7,8314

7,85 (каждый, с., /п, ), 7,71 (ш.с,

45 NH), 9,,3 (ш.м, NH).

ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 2,20 (с, СН3), 3,63 (с, СН3), 4,05 (с, СН3), 4,37 (с, CICHjr), 4,88 (с, С4-Н), 7,75 с,.10Пример 92. Аналогично приме-,

/т« /« /тГоПример 96.К раствору 1,8 г

ру 70 получают (38,4Ю-4-азидо-3-Г2-( ./ /о

/,„ (3R,4Ю-3-амино-4-(2-ацетамидоэтил)(4-этил-2.3-диоксопиперазинкарбокса- ч

ч .-I 0„тио-2-оксоазетидин-толуолсульфокисломидо)-4-пентинамидо -2-оксоазетидина w r.

Кбг-7ты г тРиэтиламина и 10 мл метиИК(9.дйхс), см : .бО, 2105, 1756, Q ленхлорида, охлажденного ледяной во17ПЧ tAfiS 1snoД°й, добавляют раствор соответствую щего хлорангидрида в 10 мл хлорида

HliP (DMSO-dg), ч./млн: 1,10 (т, J метилена. Хлорангидрид приготавлива- 7 Гц, СН), 2,71 (м, -СНг-), 2,84 (м, ют из 2,2 г 2-(2-хлорацетамидотиазол- НС), 3,40 (q, Гц, -СН2-), 3,56 55 4-ил)-2- 1-метил-1-(2-триметилсилил(м, ), 3,92 (м, -СНг-), 5,10этоксикарбонил)-этоксиимино 1 уксусной

5,16 (каждый д.д, ,8 Гц, ),кислоты, 1,02 г пентахлорида фосфора

5,30, 5,32 (каждый д, Гц, ),и 35 мл метиленхлорида согласно per 9,06 (м,- NH), 9,41 (д, Гц, NH). se известному методу.

Пример 93. Аналогично примеру 77 получают 4-Ј2- щетамидоэтил)- тио-3-р)-2- (4 -этил 3-диоксопипера,,. „ .-,

оксоазетидин (смесь цис- и транс-соединений) .

зинкарбоксамидо)-2-фенилацетамидо -2- .-J

с / с /-п /--, ,-,

, 5,63 (каждый д , Гц,-СН

Г/О ь.|

ИК()макс), см : 3280, 1755, 1710,

1670, 1500, 1220, 1180, 1012.

ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 1,78, 1,80 (каждый с, СН3), 4,55 (д.д, ,8 Гц, С3-Н), 4,64 (д, Гц, ), 4,86 (д, Гц, С4-Н), 5,28 (м, С3-Н),

д , Гц,-СН.,, ,„ г„

J

д , Гц, N11), д , Гц, NH) . Аналогично примеРУ 70 получают (33,4Ю-4-азидо-3-|2- ,...Jr

(2-фторамидотиазол-4-ил)-2-метокси- иминоацетамидо|-2-оксоазетидин.

VRv ИК(-5МЛКС), см : 3230, 2102, 1770,

1660 154Q 12go 1Q48

) 3290, 1760, 1-720, 1670, 1520, 1390, 1264, 1220. ,

ЯМР (DMSO-dg), ч./млн: 1,83 (с, СН3), 4,37 (с, С1С%-), 5,49 (д, J 8 Гц,-СН-), 7,02 (ш.с, NH), 7,8314

7,85 (каждый, с., /п, ), 7,71 (ш.с,

45 NH), 9,,3 (ш.м, NH).

,

Смесь перемешивают 30 мин, концентрируют под пониженным давлением, а остаток очищают с помощью хроматографии на силикагелевой колонке (AcOEt:CH3OH 9:1). Получают 0,83 г (ЗК,4К)-4-(2-ацетамидоэтил)-тио- (2 хлорацетамидотиазол-4-ил)- 2-Г1-метил-(2-триметилсилэтоксикар- бонил) -этоксиимино ацетамидсн -2-оксо азетидина.

....... ч КВг ,-I

см

1760, 1660, 1545,

ЯМР (DMSO-dg), ч./млн: 3,75 (т, ,5 Гц, -СНг-), 3,89-3,90 (каждый с., СНз), 4,37 (с, С1СНг-), 4,70 (д.д ,8 Гц, СЭ-Н), 4,74 (д, Гц, Cq-H), 5,04 (д, Гц, С4-Н), 5,40 (д.д, ,8 Гц, Сд-Н), 8,00-1,10 (каждый д, Гц, NH), 8,,81 (каждый ш.с, NH), 7,38 9,46 (каждый д , Гц, NH).

П р и м е р 99. Аналогично примеру 89 получают (ЗК,4Н)-4-(г-2-ацет- амидовинил )-тио-3- 2- (2-хлорацетами860, 840.

ЯМР (CDC13), ч./млн: 1,00 (т,15

, Гц, -СН2-), 1,60 (с, СН3), 1,63 I (с, СН3), 1,95 (с, СОСН3), 2,76 (с,

-СН2-), 3,60 (м, -СНг-), 4,20 (с,

Гц, ), 4,26 (с, -CHt-), 5,03

(д, Гц, ), 5,60 (д.д,

4,8 Гц, С3-Н), 7,03 (ш.с, NH), 7,46

(с, Н), 7,80 (га.с, NH), 8,45 (д, J

I 8 Гц, NH). р и м е р 97. К 0,915 r (3R,4R)-г5 До)-2-метоксииминоацетамидо |-2-оксо- амино-4-метилтио-2-оксоазетидина п-то- азетидин. луолсульфокислоты добавляют 3 мл пири-ИК(ч ) см

дина, перемешивают 10 мин при 25°С иплаке

выпаривают досуха под пониженным дав- лением..30

Смесь 1,85 г 2-(2-тритиламинотиа- зол-4-ил)-2-р-метил-1-(2-триметил- силилэтоксикарбонил) -этоксиимино - уксусной кислоты 0,54 г М-окси-5-нор- борнен-2,3-дикарбоксимида, 0,62 г ДСС 35 и 15 мл метиленхлорида перемешивают 1 ч при 25°С. К этой смеси добавляют приготовленный как указано выше твердый амино-производный, с последующим

3260, 1770, 1666

ГЧ X.

ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 1,98 (с, СН5), 3,88 (с, СН3), 4,36 (с, -СН2-) 5,09 (д, Гц, С4-Н), 5,28 (д, Гц, Н ), 5,41 (д.д, ,3 Гц,

S

II

С4-Н), 6,89 (д.д, ,10 Гц, ),

7,44 (с, Н ), 8,85 (с, NH), 9,31

Y

перемешиванием в течение 2 ч под флег-40 (д, Гц, NH), 9,44 (д, Гц,

NH).

мой.

Реакционную смесь подвергают фильтрации, фильтрат очищают с помощью хроматографии на силикагелевой колонке

NH).

Пример 100. Следуя процедурам ссылочного примера 77, получают 3- 2- (2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-меток(AcOEt:н-гексан 1:1). Получают 0,6ь.г45 сииминоацетамидоТ-4-Ј2-(п-нитробенз- (ЗК,4ТО-4-метилтио-3-2-(2-тритилами-илоксикарбонилэтил-4-ил)-2-метоксинотиазол-4-ил)-2-р-метил-1-(2-три- метилсилилэтоксикарбоншт)-этоксиими- -2-оксоазетидина.

50

иминоацетамидо -4-(2-п-нитробенз- илоксикарбонилэтил)-тио-2-оксоазети- дин (смесь цис- и транс-соединений).

1775, 1735, 1680,

. ИК(;)Алакс) см 1620, 1520.

Я14Р (CDC13), млн. д. : 0,03 (с, СН,), 0,83 (т, Гц, -СНг-), 1,63 (с, СН3), 1,70 (с, СН3), 2,10 (с, СНЭ), 4,20 (т, Гц, -СН2-), 4,96 (д, Гц, С4-Ч), 5,66 (д.д, ,8 Гц, СуЮ, 6,60 (ш. с, NH),

55

Ж(с), 3255, 2945, 1761, 1690, 1660, 1510, 1345, 1260, Ю53, 820.

ЯМР (DMSO-d,), ч./млн: 2,6-2,9 (м, ), 3,1 3,4 (т, -СНг-), 3,88, 3,90 (каждый с, СН3), 4,37 (с, С1С%-), 4,71 (д.д, ,8 Гц, С3-Н), 4,73 (д, Гц, С4-Н), 5,03 (д, Гц, ), 5,18 (с, -СН2), 5,40

6,83 (cJ4/H ), 6,90 (ш.с, NH), 8,06

II

(д, Гц, NH).

Пример 98. Аналогично примеру 77 получают (2-хлорацетамидо- тиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидсЛ- 4-(2-формамидоэтил)-тио-2-оксоазети- дина (смесь цис- и транс-соединений).

ИКС О- см

3260, 1758, 1660,

1540, 1039.

ЯМР (DMSO-dg), ч./млн: 3,75 (т, ,5 Гц, -СНг-), 3,89-3,90 (каждый с., СНз), 4,37 (с, С1СНг-), 4,70 (д. ,8 Гц, СЭ-Н), 4,74 (д, Гц, Cq-H), 5,04 (д, Гц, С4-Н), 5,40 (д.д, ,8 Гц, Сд-Н), 8,00-1,10 (каждый д, Гц, NH), 8,,81 (каждый ш.с, NH), 7,38 9,46 (каждый д , Гц, NH).

П р и м е р 99. Аналогично примеру 89 получают (ЗК,4Н)-4-(г-2-ацет- амидовинил )-тио-3- 2- (2-хлорацетамиДо)-2-метоксииминоацетамидо |-2-оксо- азетидин. ИК(ч ) см

плаке

3260, 1770, 1666

ГЧ X.

ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 1,98 (с, СН5), 3,88 (с, СН3), 4,36 (с, -СН2-) 5,09 (д, Гц, С4-Н), 5,28 (д, Гц, Н ), 5,41 (д.д, ,3 Гц,

S

II

С4-Н), 6,89 (д.д, ,10 Гц, ),

7,44 (с, Н ), 8,85 (с, NH), 9,31

Y

(д, Гц, NH), 9,44 (д, Гц,

(д, Гц, NH), 9,44 (д, Гц,

NH).

Пример 100. Следуя процедурам ссылочного примера 77, получают 3- 2- (2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-меток сииминоацетамидоТ-4-Ј2-(п-нитробенз- илоксикарбонилэтил-4-ил)-2-метоксисииминоацетамидоТ-4-Ј2-(п-нитробенз- илоксикарбонилэтил-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -4-(2-п-нитробенз- илоксикарбонилэтил)-тио-2-оксоазети- дин (смесь цис- и транс-соединений).

Ж(с), 3255, 2945, 1761, 1690, 1660, 1510, 1345, 1260, Ю53, 820.

ЯМР (DMSO-d,), ч./млн: 2,6-2,9 (м, ), 3,1 3,4 (т, -СНг-), 3,88, 3,90 (каждый с, СН3), 4,37 (с,, С1С%-), 4,71 (д.д, ,8 Гц, С3-Н), 4,73 (д, Гц, С4-Н), 5,03 (д, Гц, ), 5,18 (с, -СН2), 5,40

(д.д, ,8 Гц, ), 7,40, 7,48 (каждый с., .,Н ) 8,21 (кажY

дый д., Гц, аром. Н). 8,77, 8,79 (каждый ш. с, NH).

Пример 101. Аналогично примеру 77 получают (3R,4К)-4-(2-ацетами доэтил)-тио-3-Ј2-(2-формамндотиазол- 4-ил)-1-(тетразол-5-ил)-метоксииминоацетам що -2-оксоазетидин.

ИК(С), : 1755, 1660, 1545,

1290, 1010.

ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 1,85 (с, СН3), 2,86 (м, -СНг-), 3,24 (м, -СН2-), 4,98 (д, Гц, С4-Н), 5,30 (с, -СНг-), 5,37 (д.д, ,8 Гц, С3-Н), 7,42 (с, И), 8,32 (т, J

Y

6 Гц, NH), 8,52 (с, ОНО), 8,75 (с, NH), 10,00 (д, Гц, NH).

Пример 102. К охлажденному льдом раствору 1,8 г (35,4И)-3-амино- 4-азидо-2-оксоазетидина, п-толуол- сульфокислоты, 5 мл метиленхлорида, 20 мл окиси пропилена и 0,48 пиридина добавляют 1,2 г хлорида 2-триметил силилэтоксикарбонила. Смесь перемешивают 30 мин и концентрируют под пони- женным давлением.

К концентрату добавляют этилацетат и нерастворенные вещества отфильтровывают . Фильтрат концентрируют и очищают с помощью хроматографии на сили- кагелевой колонке (этилацетат:п-гек- ), получают 1,085 г (3S,4R)-4- азидо-3-(2-триметилсилилэтоксикарб- оксамидо)-2-оксоазетидина.

ИК ма1сс 3300 2100 178° 1750, 1700, 1530.

Пример ЮЗ. 0,845 г (3S,4R)- 4-азидо-3- 2- (2-тритиламинотиазол-4- ил)-2- Ј1 -метил-1-(2-триметилсилил- этоксикарбонил)-этоксиимшю -ацетами- до -2-оксоазетидина получают из 0,589 г (38,4К)-3-амино-3-азидо-2- оксоазетидин толуолсульфонила (полученный в примере 45, так же, как опи- сано в ссылочном примере 97) .

ИК( ), см( : 3350, 3280, 2112,

1780, 1730, 1675, 1520.

ЯМР (CDC13), ч./млн: 0,03 (с, СН3) 0,97 (т, Гц, -СНг-), 1,95 (с, СН,), 1,97 (с, СН3), 4,21 (т, Гц, -СНг-)„ 5,33 (д, . Гц, Сц-Н), 5,56

(д.д, ,8 Гц, С3-Н), 6,75 (с,..Н

,6,83 (с, NH), 6,93 (, NH), 7,31 (с, аром. Н), 8,15 (д, Гц, NH).

Пример 1. К раствору 0,45 г (38,45)-4-ацетокси-3-феноксиацетамидо 2-оксоазетидина в 4 мл ДИФ добавляют 0,515 г серного ангидридпиридинового комплекса, и реакцию проводят в течение 5 дней. Затем добавляют 20 мл ди- этилэфира в масло, которое отделяют от него, промывают 10 мл диэтилэфира, растворяют в воде, обрабатывают смолой Dower 50 W-Na (Dow chemical Co.) и очищают на колонке XAD-11 со смолой Rohraand. Haas Co. В результате получают 0,462 г натрия (35,48)-4-ацетокси- З-феноксиацетамидо-2-оксоазетидин-1- сульфоната.

ИК(С),

3550, 3250, 1768,

1725, 1635, 1290, 1255, 1058 макс.

ЯМР (DHSO-d6), ч./млн: 2,05 (с, СН3), 4,54 (с, -СНг-), 4,76 (д.д, ,9 Гц, СЭ-Н), 6,21 (д, Гц, С4-Н), 6,90-7,44 (м, аром. Н), 9,04 (д, Гц, NH).

Пример 2. К раствору 0,586 г (3S,4 S)-4-ацетокси-3-Ј2-(2-хлорацет- амидотиазол-4-ил) -2 -метоксииминоацет- амидо -2-оксоазетидина (смесь син- и анти-изомеров) в 5 мл ДМФ, добавляют 0,402 г серного ангидрид-пиридинового комплекса и реакцию проводят в течение 7 дней. Теми же приемами, что и в примере 1 получают 0,22 г натрия- (3S,4 S)-4-ацетокси-З- Ј(2-хлорацетами- дотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетами- до -2-оксоазетидин-1-сульфоната (ан- ти-изомер).

), : 3450, 3280, 1780, 1750, 1663, 1280, 1245, 1038.

ЯМР №130-46),ч./млн: 2,04 (с, СИ,) 4,00 (с, С1Ц), 4,34 (с, -СНг-), 4,74 (д.д, ,9 Гц, С,-Н), 6,23 (д, J 2 Гц, С4-Н), 7,93 (с,.,Н ), 9,25 (д

Т Гц, NH), 12,77 (с, NH).

Аналогично получают 1,88 г син-изо мера.

-

: 3425, 3260, 1780,

1750, 1670, 1280, 1240, 1040.

ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 2,06 (с, С%), 3,87 (с, СНЭ), 4,33 (с, -СНг-), 4,77 (д.д, у 2,9 Гц, С3-Н), 6,10 (д,

Гц, С4-1П, 7,ЗА (с Н), 9,45

И I (д, Гц, NH), 12,87 (с, N10.

Пример 3. К раствору 0,101 г натрия (3S,4S)-4-ацетокси-З-f2-(2- хлорацетамидотиазол-4-нл)-2-меток- сииминоацетамидсГ -2-оксоазетидин-1- сульфокат (-син-изомер) в 4 мл воды добавляют 28,4 мг натрия метилдитио- карбонат при охлаждении льдом с перемешиванием. Смесь перемешивают при комнатной температуре 1 ч. Нерастворенные вещества отфильтровывают и - фильтрат очищают на колонке XAD-11. Получают 55,4 г натрия (35,48)-4-аце- токси-3-Ј2-(2-аминотиазол-4-ил)-2- метоксииминоацетамидо -2-оксоазетидин (син-изомер).

КВч

t

ИК(йкс), см : 3240, 1785, 1770

1735, 1665, 1620, 1282, 1245, 1045.

ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 2,05 (с, CHj), 3,15 (с, СЧ3), 4,71 (д.д, J 2,8 Гц, С3-Н), 6,07 (д, Гц, С4-Н), 6,71 (с Н 7J3 (с, -WH2),

Y

9,35 (д, Гц, NH).

Пример4. К раствору 0,101 г натрия (35,45)-4-ацетокси-3- 2-(2- хлорацетамидо)-2-оксоазетидан-1- сульфонат (анти-изомер) в 4 мл воды добавляют 29 мг натрия монометилдити карбонат, охлажденный льдом при перемешивании, а смесь перемешивают при комнатной температуре 1 ч. Нерастворенные вещества отфильтровывают, а фильтрат очищают на колонке XAD-11 (Rohm and Нааз Co.). Получают 48 мг натрия (3S,4S)-4-ацетокси-З-| 2-(2- аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацет амидо -2-оксоазетидин-1-сульфонат (анти-изомер).

ИК(ЛГКе),

3460, 3350, 1780,

1750, 1730, 1665, 1610, 1280, 1240, 1040.

ЯМР (DMSO-dg), ч./млн: 2,04 (с, СН3), 3,94 (с, СН3), 4,73 (д.д, ,9 Гц, С3-Н), 6,23 (д, Гц, ), 7,02 (с, -Шг), 7,32 (с, .Н , 9,18 (д, Гц, NH). Т

Пример 5. К раствору 0,18 г (ЗК,4К)-4-метилсульфонил-3-фенокси- ацетамидо-2-оксоазетидина в 2 мл ДМФ добавляют серный ангидрид-пиридиновый комплекс 0,19 г и реакцию проводят в течение 11 дней. Аналогично примеру 1

г

0

5

0

получают 0,13 г натрия (3R,4R)-4-Me- тилсульфонил-З-феноксиацетамидо-2- оксоазетидин-1-сульфонат.

ИК(Је), 3370, 1785, 1685,

1290, 1250, 1058.

ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 3,16 (с, СН3), 4,53 (с, -СНЈ-), 5,15 (д, J 5 Гц, С4-Н), 5,71 (д.д, ,10 Гц, С3-Н), 6,80-7,43 (м, аром. Н), 8,35 (д, Гц, NH).

Примерб. К раствору 0,2 г (3S, 4К)-3-бензилоксикарбоксамидо-4- метокси-2-оксоазетидина в 3 мл ДМФ, добавляют 0,255 г серного ангидрид- пиридинового комплекса и реакцию проводят в течение 4 дней. Затем добавляют 30 мл диэтилэсрира, а масло, которое отделяют от него, промывают ди- этилэфиром до получения кристаллов, которые собирают фильтрацией после промывки этиловым спиртом. В результате получают 0,226 г пиридиниум (3S, 4R)-3-6eH3iuioKCHKap6oKcaMHflo-4-MeTOK- си-2-оксоазетидин-1-сульфоната.

0

икОКв),

АЛЛ Vrt f 9

см 1; 3180, 1770, 1690,

В /wue 1250, 1060.

ЯМР (DMCO-dЈ), ч./млн: 3,44 (с, СН3), 4,79 (д.д, ,9 Гц, С3-Н), 5,02 (с, -СН2-), 5,05 (д, Гц,

-Н ), Ь,20 (m.c.-HN-I.SS (с,

аром. Н), 8,03 (т,

NH),

8,57 (т,

45

8,90 (д, Гц,

Пример /. К раствору 0,201 г (38)-4-азидо-3-Ј2-(2-хлороацетамидо- тиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо - 2-оксоазетидина(син-изомер, цис-, транс-смесь) в 3 мл ДМФ добавляют 0,16 г серного ангидрид-пиридинового комплекса и реакцию проводят в течение 30 дней. Аналогично примеру 1 получают 0,023 г натрия (35)-4-азидо :: | 3-Ј2-(2-хлороацетамидотиазол-4-ил)-2- метоксииминоацетамидо -2-оксоазети- дин- -сульфоната(син-изомер, цис-, транс-смесь).

ИК()С), : 3420, 3275 (выступ), 2110, 1775, 1670, 1275, 1050.

ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 3,88 (с, СНз), 4,13 (с, -СНг-), 4,59 (д.д,

,8 Гц, транс С3-Н), 5,19 (д, Гц, транс С4-Н), 5,19 (д.д, J 4,8 Гц, цис С3-Н), 5,42 (д, Гц, цис С4-Н), 7,40 (с, цис J-P, 7,43

(с, транс И) 9,45 (д, Гц, цис

.. Y

NH), 9,48 (д, Гц, транс NH), 12,70 (с, NH).

П р и м е р 8. К раствору 0,233 г (ЗК,4К)-3-Ј2-(2-хлорацетамидотиазол- 4-ил)-2-метоксиитноацетамидсГ -4-ме- тилсульфонил)-2-оксоазетидина (смесь син- и анти-изомер) в 3 мл добавляют 0,18 г серного ангидрид- пиридинового комплекса и реакцию проводят 22 дня. Аналогично примеру 1 получают 0,023 г натрия (3R,4R) (2-хлорацетамидотиазол 4-ил)-2-меток- сииминоацетамидо 4-метилсульфонил-2- оксоазетидин-1-сульфонат (син-изомер)

ИК(

КВп

-I

3450-3400, 1685

мстЬ см 1672, 1280, 1260, 1052.

ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 3,84 (с, СН3), 4,33 (с, -СНв-), 5,15 (д, J 5 Гц, ), 5,71 (д.д, ,9 Гц, С3-Ю, 7,53 (с, Н), 9,45 (д, J

Т 9 Гц, NH), 12,88 (с, NH).

Дальнейшая очистка с помощью хроматографии на колонке дает 0,023 г анти-изомера.

K&hJ, 3450-3400, 1785

HK(W 1675, 1285, 1260, 1052.

ЯМР (DMSO-dg), ч./млн: 3,98 (с, СН3), 4,33 (с, -СНг-), 5,20 (д, j 6 Гц, С,-Н), 5,78 (д.д, ,10 Гц, С3-Н), 7,83 (с If ), 8,35 (д, J

Т 10 Гц, NH), 12,77 (с, NH).

Пример 9. К раствору 0,201 (ЗК,45)-4-этилтио-3-феноксиацетами- до-2-оксоазетидина в 3 мл ДМФ добавляют 0,226 г серного ангидрид-пириднового комплекса и реакцию проводят в течение 5 дней.

Аналогично примеру 1 получают 0,084 г натрия (ЗК,45)-4-этилтио-3- феноксиацетамидо-2-оксоазетидин-1- сульфоната.

™

3425, 1765, 1670,

0

5

0

0

5

5

1240, 1050.

ЯМР (DMSO-de), ч./млн: 1,18 (т, Гц, СВ3), 2,62-2,90 (м, -СН,-), 4,55 (с, -СНг-), 4,70 (д.д, ,9 Гц, С3-И, д, Гц, Сф-Н), 6,88-7,44 (м, аром. Н), 9,04 (д, Гц, NH).

Пример 10. К раствору 0,128 г (3R,4R)-4-этилтио-З-феноксиацетамидо- 2-оксоазетидина в 3 мл ДМФ добавляют 0,145 г серного ангидридпиридинового комплекса и реакцию проводят в течение 4 дней. Затем 30 мл диэтилового эфира добавляют и масло, которое отделяют от него, промывают диэтилэфи- ром до получения кристаллов. К раствору этой соли пиридина в 20 мл воды добавляют Doxrer 50W-Na смолу и смесь перемешивают 30 мин. Смолу отфильтровывают, а фильтрат лиофилизируют. В результате получают 0,115 г натрия (3R,,4R)-4-3TnnTHo-3 eHOKCHaueTaMHflo2-оксоаз етидин-1-сульфонат.

ИК(С), см-1: 3400, 3325, 1760,

1665, 1240, 1058.

ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 1,16 (т, Гц, СН5), 2,73 (д, Гц, -СН2-), 4,57 (с, -СНг-), 5,12-5,38 (м, С3-Н),

CV-H), 6,88-7,46 (м, аром. Н), 8,83

(д, Гц, NH) .

П.рим ер 11. К раствору 0,30 г (3R,4R)-4-MeTmrcynHjjoHmr-3 eHOKCH0 ацетамидо-2-оксоазетидина в 4 мл ДМФ добавляют 0,338 г серного ангидрид- пиридинового комплекса и реакцию проводят в течение 3 дней. Аналогично примеру 1 получают 6 мг натрия (3S,

5 4R)-4-мeтилcyльфинил-3-фeнoкcиaцeт- амидо-2-оксоаз етидин-1-сульфонат.

.,, . - ИК( см

3500, 3400, 1780,

1765, 1520, 1300-1200, 1055, 1020.

Прим ер 12. К раствору 0,220 г . (3 S,4 S)-4-ацетокси-З- 2-(2-аминотиа- зол-4-ил)-метоксииминоацетамидр -2-ок- соазетядина(син-изомер) в 4 мл ДМФ, добавляют 0,430 г серного ангидрид- пиридина и реакцию проводят 10 дней. Аналогично примеру 1 получают 0,089 г (син-изомер) и 36,2 г (анти-изомер) динатрия (33,48)-4-ацетокси-3- 2-(2- сульфонатаминотиазол-4-ил)-2-метоксинминоацетамидо1-2-оксоазетидин-1-сульфонат.

Син-изомер.

), 3450, 3230, 17

1665, 1512, 1232, 1045.

ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 2,08 (с, CHj), 3,87 (с, СН3), 4,75 (д.д, J 2,8 Гц, С3-Н), 6,09 (д, Гц, С4-Н), 6,97 (с, Ш, 9,46 (д, J

Y

8 Гц, NH), 10,00 (ш. с, NH). Анти-изомер.

: 3450, 3260, 17

™«О.

1660, 1512, 1228, 1040.

ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 2,05 (с, СН$), 3,99 (с, СН3), 4,73 (д.д, .Т 2,8 Гц, Сз-Ю, 6,23 (д, J-2 Гц, С4-Н)20 7,58 (с, Н). Д ГЧ ш

Y

9,70 (ш.с, NH).

При дальнейшей очистке с помощью хроматографии на колонке получают 25 34,1 мг натрия (38,48)-4-ацетокси- 3-Ј2-(сульфонатаминотиазол-4-ил)-2- метоксииминоацетамидо -2-оксоазети- дина(син-изомер).; -I

9,33 (д, Гц, NH), 12,80 (ш.с, Ш Пример 14. К раствору 0,250 г натрия (38,48)-4-ацетокси-3-Ј(2-хлор ацетамидотиаэол-4-ил)-2-изопропокси- иминоацетамидо -2-оксоазетидин-1- сульфоната в 4 мп воды добавляют 73 мг монометилдитиокарбонат натрия, охлажденного льдом, и смесь перемешивают при комнатной температуре 1 ч. Нерастворенные вещества отфильтровывают, а фильтрат очищают на колонке XAD-11. Получают 0,163 г натрия (3S, 45)-4-ацетокси-3-Г2-(2-аминотиазол-4- ил)-2-изопропоксииминоацетамидо |-2- оксоазетидин-1-сульфоната.

ч 3240-3325, 1785,

1665, 1615, 1515, 1280, 1240, 1068, 1040.

ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 1,20 (д, Гц, СН3), 2,06 (с, СНэ), 4,28 (heptet, Гц,-СН-), 4,73 (д.д,

,8 Гц, СЭ-И), 6,12 (д, Гц, СЧ-Н), 6,67 (с, 1 ), 7,14 (с,

ИК(О

см

1660, 1522, 1230, 1040.

ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 2,09 (с, СН3), 3,88 (с, СН3), 4,70 (д.д, J 2,8 Гц, Сз-Н), 5,80 (д, Гц, С4-Н), 6,97 (с, И ), 9,17 (с, NH),

9,28 (д, Гц, NH), 9,96 (ш.с, NH). Пример 13. К раствору 0,432 г (3S,4 S)-4-ацетокси-3-Ј 2-(2-хпорацет- амидотиазол-4-ил)-2-изопропоксиимино- ацетамидоЗ 2-оксоазетидина в 4 мл ДМФ

добавляют 0,318 г серного ангидрид- пиридинового комплекса и реакцию проводят в течение 10 дней.

Аналогично примеру 1 получают 0,306 г натрия (35,45)-4-ацетокси-3- Ј2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2- изопропоксииминоацетамидо -2-оксо- азетидин-2-сульфонат.

3420, 3270, 1780,

3400, 3250, 1775, 30 %), 9,21 (д, Гц, NH)..

Пример15.К раствору 0,50 г (38,48)-4-ацетокси-3- р-2-(4 этил- 2,3-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)- 2-фенилацетамидо -2-оксоазетидина в 1 мл ДКФ добавляют 0,32 г серного ангидрид-пиридинового комплекса и реакцию проводят 6 дней. Аналогично примеру 1 получают 0,19 г натрия (38,48)-4-ацетокси-3- в-2-(4-этил- 2,3-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)- 2-фенилацетамидсГ -2-оксоазетидин-1- сульфоната.

,ХВР х i

35

40

ИК(;КС), 1780, 1705, 1670,

45 1510, 1280, 1240, 1180, 1060, 1040.

ЯМР (), внешний стандарт), ч./млн: 1,20 (т, Гц, СН3), 2,20 (с, СН3), 3,50 (д, Гц, -СНг-),

ик( О

3,68 (м, ), 3,98 (м, -СН2-), 50 4,80 (д, . Гц, С,-Н), 5,50 (с,

-СН-), 6,30 (д, Гц, ), 7,50

(с, аром. Н).

1760, 1668, 1540, 1280-1230, 1042.

ЯМР (DMSO-du), ч./млн.: 1,22 (д, Гц, СН-}), 2,06 (с, СН3), 4,104,50 (м,СН- с -СНг 5

I 4,77 (д.д, ,8 Гц, С3-Н), 6,13 (д,

Гц, С4-Н), 7,34 (1Н, г,х Ц),

В

9,33 (д, Гц, NH), 12,80 (ш.с, Ш) Пример 14. К раствору 0,250 г натрия (38,48)-4-ацетокси-3-Ј(2-хлор- ацетамидотиаэол-4-ил)-2-изопропокси- иминоацетамидо -2-оксоазетидин-1- сульфоната в 4 мп воды добавляют 73 мг монометилдитиокарбонат натрия, охлажденного льдом, и смесь перемешивают при комнатной температуре 1 ч. Нерастворенные вещества отфильтровывают, а фильтрат очищают на колонке XAD-11. Получают 0,163 г натрия (3S, 45)-4-ацетокси-3-Г2-(2-аминотиазол-4- ил)-2-изопропоксииминоацетамидо |-2- оксоазетидин-1-сульфоната.

ч 3240-3325, 1785,

1665, 1615, 1515, 1280, 1240, 1068, 1040.

ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 1,20 (д, Гц, СН3), 2,06 (с, СНэ), 4,28 (heptet, Гц,-СН-), 4,73 (д.д,

,8 Гц, СЭ-И), 6,12 (д, Гц, СЧ-Н), 6,67 (с, 1 ), 7,14 (с,

%), 9,21 (д, Гц, NH)..

35

40

,ХВР х i

ИК(;КС), 1780, 1705, 1670,

1510, 1280, 1240, 1180, 1060, 1040.

ЯМР (), внешний стандарт), ч./млн: 1,20 (т, Гц, СН3), 2,20 (с, СН3), 3,50 (д, Гц, -СНг-),

3,68 (м, ), 3,98 (м, -СН2-), 4,80 (д, . Гц, С,-Н), 5,50 (с,

-СН-), 6,30 (д, Гц, ), 7,50

(с, аром. Н).

П р и ,м е р 16. К раствору 0,415 г (ЗК,48)(4-этил-2,3-диоксо-1- пиперазинкарбоксамидо)-2-фенилацет- амидо -4-метилтио-2-оксоазетидина в 1,5 мл ДМФ добавляют 0,32 г серного

ангидридпиридинового комплекса и реакцию проводят 6 дней. Аналогично примеру 1 получают 0,065 г натрия (ЗК,48)-2-(4-этил-2,3-диоксо-1-пи- перазинкарбоксамидо)-2-Аенилацетами- до1-4-метилтио-2-оксоазетидин-1-суль- фонат.

ИК(С), см 1: 1760, 1700, 1б65,

1505, 1240, 1045.

ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 1,10 (т, Гц, СНЭ), 2,02 (с, СН3), 3,62 (с -СНг-), 3,90 (м, ), 4,80 (д.д, ,8 Гц, Cj-II), 5,42 (д, Гц,

-СН-) (д. Г« )

(с, аром. Н), 9,18 (д. Гц, Ч), 9,70 (д, Гц, NH).

Пример 17. К раствору 0,44 г (38,48)-4-азидо-3- р-2-(4-этил-2,3- диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)-2- Аенилацетамидо -2-оксоазетидина в 1,5 мл ДШ добавляют 0,4 г серного ангидрид-пиридинового комплекса и реакцию проводят в течение 5 дней. Аналогично примеру 1 получают 0,060 г (3R,4Ю-4-азидо-3-{Ъ-2-(4-этил-2, 3-ди- оксо-1-пиперазинкарбоксамидо)-2-фенил- ацетамид-2-оксоазетидин-1-сульФонат натрия.

см 1: 2110, 1780, 1710,

2

.

3

1680, 1515, 1260, 1050.

ЯМР(Ш50-а6), ч./млн: 1,10 (т, Гц, СЧ3), 3,56 (м, -СН2-), 3,90 (м, -СЧ2-), 4,44 (д.д, ,8 Гц, C.J-H), 5,10 (д, Гц, С4-Н), 5,44 (д, Гц,СН-), (с, аром. Н),

9,28 (д, Гц, NH), 9,76 (д, Гц,4 NH).

Пример 18. К раствору 0,50 г (3S, 43)-4-ацетокси-3-бензилоксикарб- оксамидо-2-оксоазетидина в 3 мл ДШ добавляют раствор 0,55 г серного ан-. гидрид-ДМЛ-комплекса в 3,75 г ДМФ при -70°С. Реакцию проводят при охлаждении льдом в течение 10 ч. После добавления 0,285 г пиридина аналогично примеру 1 получают 0,481 г натрия (3S,4S)-4- 5 ацетокси-З-бензилоксикарбоксамидо-2- оксоазетидин-1-сульфонат.

ИК(161), см 1

макс 3381 1782, 1710, 1512, 1255, 1070, 1045.

ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 2,05 (с, СН3), 4,45 (д.д, ,9 Гц, ), 5,07 (с, -СН2-), 6,13 (д, Гц,

1760,

С4-Н), 7,-40 (с, аром. Н), 8,21 (д, 1-9 Гц, NH).

Пример 19. К раствору 0,214 г (35,48)-4-ацетокси-1-1:-бутилдиметил- силил-З-фенилацетамидо-2-оксоазети- дина в 3 мл Д№ добавляют раствор 0,175 г серного ангидрид-ДМФ-комплек- са в 1,19 мл при -70°С и реакцию проводят от -5 до 5°С в течение

2 дней. После добделения 0,091 г пиридина аналогично примеру 1 получают 0,163 г натрия (33,48)-4-ацеток- си-З-фенилацетамидо-2-оксоазетидин- 1-сульфонат.

,

ИК(акс), см : 3450-3370, 1785,

1760, 1662, 1628, 1280, 1240, 1068, 1043.

ЯМР (DMSO-dg), ч./млн: 2,03 (с, СН3), 3,46 (с, -СНг-), 4,63 (д.д, ,9 Гц, С3-Н), (д, Гц, С4-Н), 7,30 (с, аром. Н), 8,96 (д, Гц, NH).

Пример 20. К раствору 0,156 г (35,48)-ацетокси-1-1:-бутилдиметилси- лил-3-(2-бром-2-фенилацетамидо)-2- оксоазетидина в 2 мл ДМФ добавляют раствор 0,105 г серного ангидрид-ДМФ- комплекса в 0,71 мл ДМФ при -70°С и реакцию проводят от -5 до 5°С в течение 2 дней. После добавления 0,055 г пиридина аналогично примеру 1 получают 0,06 г натрия (38,48)-2-ацетокси- 3-(2-бром-2-фенилацетамидо)-2-оксо- азетидин-1-сульфонат.

(

см 1: 3425, 3275, 1785,

1672, 1520, 1280, 1235, 1070, 1042.

ЧМР (DMSO-d6), ч./млн: 2,03 (с, СН3-), 4,65-4,68 (каждый д.д, J 1,8 Гц, Оз-Н), 5,60 (с,-СН-), 6,08,

I

6,13 (каждый д., Гц, С4-Н), 7,26- 7,70 (м, аром.Н), 9,37 (д, Гц, NH).

Прим ер 21. Раствор 0,10 г натрия (38,48)-4-ацетокси-3-бензилокси- карбоксамидо-2-оксоазетидин-1-сульфо- ната в 5 мл воды перемешивают в потоке водорода в течение 40 мин. Катализатор отфильтровывают, а фильтрат лиофилизируют. Упомянутым выше приеп- мом получают 0,060 г натрия (38,48)- 4-ацетоксиамино-2-оксоазетидин-1-суль- фонат моноацетат.

ЛВг

см : 3450, 3270, 1740, 1670, 1638, 1238, 1042.

ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 2,03 (с, CHS), 3,81 (д, Гц, С3-Н), 5,82 (д, Гц, С4-Н).

Пример 22. К раствору 0,70 г (ЗК,4К)-4-(бензотиазол-2-ил)-дитио- З-феноксиацетамидо-2-оксоазетидина в 3 мл Д11Ф добавляют 0,8 г серного ангидрид-пиридинового комплекса и реакцию проводят в течение 4 дней. Ана-1 логично примеру 1 получают 0,61 г натрия (3R,4R)-4-(бензотиазол-2-ил)- дитио-З-феноксиацетамидо-2-оксоазети- ,дин-1-сульфонат.

ик( 1768 1670 152° 1

АЛ (А КС

1280, 1240, 1052.

Пример 23. К раствору 0,446 г (3S,4S)-4-ацетокси-3-Ј2-(бензотиофен- 3-ил)-2-(2-оксоимидазолин-1-ил-карб- 2 оксамидо)Г -2-оксоазетидина в 3 мл ДМФ добавляют при -70°С раствор 0,306 г серного ангидрид-ДМФ-комплекса в

0°С в течение 2 дней. После добавле- 2 ния 0,159 г пиридина аналогично примеру 1 получают 0,141 г динатрия (38, 48)-4 ацетокси-3-Ј2-(бензотиофен-3- ил)-2-(2-оксо-3-сульфонатимидазолидин- 1-ил-карбоксамидо)|-2-оксоаз.етидин-1- 3 сульфонат.

ИК(а&), 3275, 1775, 1710,

1660, 1525, 1270-1270-1220, 1041.

ЯМР (DMSO-de), ч./млн: 2,04 (с, 3 СН3), 3,62 (м, -СН2-), 4,66-4,70 (каждый д.д, ,8 Гц, ), 5,84 5,86 (каждый д., Гц,) 6,03,

I 6,15 (каждый д., Гц, ), 7,30-4

Далее получают 0,162 г натрия (3S, 48)-4-ацетокси-3- 2-(бензотиофен-3- ил)-2-(2-оксоимидазолидин-1-ил-карб- оксамидо)3 2-оксоазетидин-1-сульфонат.

ИК(ПКО), см 1: 3450, 3310, 1780,

1710, 1668, 1520, 1250, 1045. 5

Пример 24. К раствору 0,30 г (38)-4-азидо-3- 2-(бензотиофен-3-ил)- 2-(2-окс9Имидазолидин-1-ил-карбоксами- до)-2-оксоазетидина в 3 мл ДМФ добавляют при -70 °С раствор 0,322 г серно-5 го ангидрид-ДМФ-комплекса в 2,19 мл ДМФ пиридина. Аналогично примеру 1 получают 0,0732 г динатрия (38)-4-азидо-3-Ј2-(бекзотиофен-3-ил)-2-(2-оксо- З-сульфонатимидаэолидин-1-ил-карбок- самидоУ}-2-оксоазетидин-1-сульфонат.

ИК(С), см-1: 3500-3400, 3300,

2103, 1772, 1705, 1658, 1520, 12601225, 1050.

Далее получают 0,056 г натрия (3S)- 4-азидо-3- 2-(бензотиофен-3-ил)-2- (2-оксоимидазолидин-1-ил-карбоксами- до5 -2-оксоазетидин-1-сульфонат.

HK(MaKc} 3275 2102 177° 1710, 1660, 1520, 1255, 1048.

Пример 25. К раствору 0,349 г (38)-4-азидо-3-Ј2-(2-хлорацетамидо- тиазол-4-ил)-2-изочропоксииминоацет- амидо2 2-оксоазетидина в 3 мл Д1 № добавляют при -70°С раствор 0,322 г серного ангидрид-даФ-комплекса в 2,2 мл ДМФ и реакцию проводят при О С в течение 2 дней. После добавления 0,17 пиридина аналогично примеру 1 получают 0,254 г натрия (35)-4-азидо- (2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2- изопропоксииминоацетамидо -2-оксо- азетидин-1-сульфоната.

КВг

- I

ИК(КС), 3490-3380, 3275, 2120, 1778, 1670, 1542, 1275, 1050. ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 1,25 (д, Гц, СН3), 4,16 (транс), 4,36 а (цис), (каждый с., ), 4,30-4,50 (м,-СН) М1 (Д.Д, ,8 Гц,

.

транс С3-Н), 5,21 (д, Гц, транс С4-Н), 5,23 (д.д, ,8 Гц, цис ) 5,48 (д, Гц, цис ), 7,41 (цис), 7,44 (транс), (каждый с., хЛ-0 9,34 .(транс), 9,38 (цис), (кажY

дый д., Гц, NH), 12,72 (цис), 12,86 (транс), (каждый с., NH).

Пример 26. К раствору 0,22 г (3S, 4R)-3-Г2-(2-хлорацетамидотиазол- 4-ил)-2-метоксииминоацетамидоД-4-фе- нилацетокси-2-оксоазетидина в 2 мл ДМФ добавляют при -70 С раствор 0,24 г серного ангидрид- ДМФ-комплекса в 0,96 мл ДМФ.. Реакцию проводят при 0°С в течение 17 дней. После добавления 0,109 г пиридина аналогично примеру 1 получают О., 186 г натрия (38(4К)-3-Ј2-(2-хлорацетамидо- тиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамндо | 4-фенилацетокси-2-оксоацетидин-1-сульфоната .

. «

63,1662348

: 3400, 3275, 1780,

1750, 1670, 1540, 1278, 1250, 1042.

ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 3,67 (ABq, ,9 Гц, -СН2-), 3,87 (с, СН3), 4,36 5 (с, -СНг-), 5,42 (д.д, ,9 Гц, СЬ-Н), 6,37 (д, Гц, С4-Н), 7,25 (с, аром. Н), 7,30 (с, Н ), 9,42 (д,

Т Гц, NH), 12,86 (с, NH).

Пример 27. К раствору 0,10 г натрия (35,4К)-3-Г2-(2-хлорацетамидо- тиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо - 4-фенилацетокси-2-оксоазетидин-1-сульфоната в 7 мл воды добавляют при охлаждении льдом 0,027 г натрия моно- метилдитиокарбаминовой кислоты. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Нерастворенные вещества отфильтровывают, а фильтрат очищают на колонке XAD-11. При этом получают 0,044 г натрия (3S,4R) (2 аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоЯМР (DMSO-dg), ч./млн: 2,27 (с, СНЭ), 4,54 (с, -СНГ), 5,28 (д.д, ,9 Гц, С3-Н), 5,70 (д, Гц, Сф-Н), 6,65-7,47 (м, аром. Н), 8,90 (д, Гц, NH).

Пример 29. К раствору 0,267 (ЗН,4К)-4-ацетилтио 3- в-2-(4-этил- 2,3-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)

Ю Фенилацетамидо -2-оксоазетидина в 3 м ДМФ добавляют при -70°С раствор 0,26 серного ангидрид-ДМФ-комплекса в 1,81 мл ДМФ. Реакцию проводят при О в течение 2 дней. После добавления

J5 0,138 г пиридина аналогично примеру получают 0,302 г натрия (3R,4R)-4- ацетилтио-3- р 2-(4-этил-2,3-диоксо- 1-пиперазинкарбоксамидо)-2-фенилацет aMHfloj-2-оксоазетидин-1-сульфоната.

ик(к( 339° 3280 Ч68 1708, 1670, 1505, 1275, 1250, 1182, 1045.

ЯМР (DMSO-dg), ч./млн: 1,09 (т,

20

ацетамидо -4-фенилацетокси-2-оксоазе- 25 Гц, СН3), 1,96 (с, СН), 3,253,70 (м, -СН2-), 3,38fc, Гц, -СН4-), 3,82-4,00 (м, -СНг-), 5,33 (д.д, ,8 Гц, С3-Н), 5,43 (д, J 7 Гц,-СН-) Гц,

тидина-1-сульфоната,

3420, 3320, 1790,

1740, 1663, 1522, 1275, 1248, 1048.

ЯМР (DMSO-dg), ч./млн: 3,87 (ABq, 3Q ,14 Гц, -СНг-), 3,92 (с, CHj), 5,38 (д.д, ,9 Гц, С3-Н), 6,34 (д, Гц, С4-Н), 6,58 (с,,,Н ), 7,15

(с, NH), 7,25 (с, аром. Н), 9,32 (д, Гц, NH).

Пример 28. К раствору 0,294 г (ЗК,4К)-4-ацетилтио-3-феноксиацетами- до-2-оксоазетидина в 3 мл ДМФ добавляют при -70°С раствор 0,459 г серного ангидрид-ДМФ-комплекса в 3,12 мл ДМФ. Реакцию проводят при 0°С в течение 2 дней. К реакционной смеси до35

40

Сф-Н), 7,38 (с, аром. Н), 9,20 (д, Гц, NH), 9,78 (д, Гц, NH).

Пример 30. К раствору 0,30 (3R, 4R)-a4eTrniTHo-3- j)-2-(4-3TKn- 2,3-диоксо-1 пиперазинкарбоксамидо) 2-фенилацетамид61-2-оксоазетидина в 3 мл ДМФ добавляют при -70°С раство 0,248 г серного ангидрид-ДМФ-компле са в 1,69 мл ДМФ. Реакцию проводят при 0°С в течение 2 дней. После добавления 0,129 г пиридина аналогичн примеру 1 получают 0,305 г натрия (ЗК,4К)-4-ацетилтио-3-Јп-2-(4-этил- 2,3-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)

Пример 30. К раствору 0,30 (3R, 4R)-a4eTrniTHo-3- j)-2-(4-3TKn- 2,3-диоксо-1 пиперазинкарбоксамидо) 2-фенилацетамид61-2-оксоазетидина в 3 мл ДМФ добавляют при -70°С раство 0,248 г серного ангидрид-ДМФ-компле са в 1,69 мл ДМФ. Реакцию проводят при 0°С в течение 2 дней. После добавления 0,129 г пиридина аналогично примеру 1 получают 0,305 г натрия (ЗК,4К)-4-ацетилтио-3-Јп-2-(4-этил- 2,3-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)ч), см

/

бавляют 0,24 г пиридина и затем 20 мл

эфира. Маслянистое вещество отделяет- 2-фенилацетамидсП-2-оксоазетидин-1ся, после чего дважды промывается эфи- сульфоната.

ром с последующим добавлением тудач кв

этанола.ИК(

Получающиеся кристаллы (пиридиновая соль) собирают фильтрацией. Кристаллы суспензируют водой, и суспензию обрабатывают Dowex 50W-Na смолой (Dow 8- Chemicals). Фильтрат лиофилизи- руют. Получают 0,326 г натрия (3R,4R) 4-ацетилтио-3-феноксиацетамидо-2-оксо55

MQXC,, M, . 3460, 3280, 1772

1708, 1675, 1508, 1278, 1255, 1180, 1048.

ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 1,09 (т, Гц, СН-з), 2,31 (с, СН,), 3,39 (q, Гц, -CHU-), 3,42-3,70 (м, ), 3,80-4,02 (м, -СНг.-), 4,78 (д.д, ,8 Гц, &J-H), 5,23 (д, J

азетидин-1-сульфоната.

1522, 1240, 1052.

3390, 1770, 1690,

64

ЯМР (DMSO-dg), ч./млн: 2,27 (с, СНЭ), 4,54 (с, -СНГ), 5,28 (д.д, ,9 Гц, С3-Н), 5,70 (д, Гц, Сф-Н), 6,65-7,47 (м, аром. Н), 8,90 (д, Гц, NH).

Пример 29. К раствору 0,267 г (ЗН,4К)-4-ацетилтио 3- в-2-(4-этил- 2,3-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)-2Фенилацетамидо -2-оксоазетидина в 3 мл ДМФ добавляют при -70°С раствор 0,26 г серного ангидрид-ДМФ-комплекса в 1,81 мл ДМФ. Реакцию проводят при в течение 2 дней. После добавления

0,138 г пиридина аналогично примеру 1 получают 0,302 г натрия (3R,4R)-4- ацетилтио-3- р 2-(4-этил-2,3-диоксо- 1-пиперазинкарбоксамидо)-2-фенилацет- aMHfloj-2-оксоазетидин-1-сульфоната.

ик(к( 339° 3280 Ч68 1708, 1670, 1505, 1275, 1250, 1182, 1045.

ЯМР (DMSO-dg), ч./млн: 1,09 (т,

0

5 Гц, СН3), 1,96 (с, СН), 3,25

Сф-Н), 7,38 (с, аром. Н), 9,20 (д, Гц, NH), 9,78 (д, Гц, NH).

Пример 30. К раствору 0,30 г (3R, 4R)-a4eTrniTHo-3- j)-2-(4-3TKn- 2,3-диоксо-1 пиперазинкарбоксамидо)- 2-фенилацетамид61-2-оксоазетидина в 3 мл ДМФ добавляют при -70°С раствор 0,248 г серного ангидрид-ДМФ-комплекса в 1,69 мл ДМФ. Реакцию проводят при 0°С в течение 2 дней. После добавления 0,129 г пиридина аналогично примеру 1 получают 0,305 г натрия (ЗК,4К)-4-ацетилтио-3-Јп-2-(4-этил- 2,3-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)2-фенилацетамидсП-2-оксоазетидин-1ч), см

/

ч кв

ИК(

5

MQXC,, M, . 3460, 3280, 1772,

1708, 1675, 1508, 1278, 1255, 1180, 1048.

ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 1,09 (т, Гц, СН-з), 2,31 (с, СН,), 3,39 (q, Гц, -CHU-), 3,42-3,70 (м, ), 3,80-4,02 (м, -СНг.-), 4,78 (д.д, ,8 Гц, &J-H), 5,23 (д, J

3 Гц, С4-Н), 5,43 (д, Гц,-СНЧ

I

7,38 (с, аром. Н), 9,38 (д, Гц, Ш), 9,75 (д, Гц, NH).

65

Пример 31. К раствору 0,25 г (ЗК,4К.)-4-ацетилтио-3- 2-(2-хлор- ацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксиимино- ацетамидсЛ-2-оксоазетидина в 3 мл ДМФ добавляют 0,227 г раствора серного ангидрид-ДМФ-комплекса при -70°С в 1,56 мл ДМФ. Реакцию проводят при 0°С в течение 3 дней.

После добавления 0,12 г пиридина аналогично примеру 1 получают 0,208 г натрия (3R,4R)-4-ацетилтио-З- 2-(2- хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-метокси- иминоацетамидо -2-оксоазетидин-1-суль фоната.

,Wr ик(лп),

см

макс - 3460 327° 177° 1665, 1538, 1260, 1045.

ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 1,86 (с, СН3), 3,93 (с, СН3), 4,38 (с, -СН--), 5,34 (д.д, ,8 Гц, С3-Н), 5,87 (д, Гц, СГН), 7,70 (с, И), 8,65

Y

(д, Гц, NH), 12,94 (ш.с, NH).

Пример 32. К раствору 0,10 г натрия (ЗК,4К)-ацетилтио-3-Ј2-(2- хлорацетамидотиазол-4-ил)2-метокси- иминоацетамидо -2-оксоазетидин-1 -суль фоната в 5 мл воды добавляют при охлаждении льдом 0,030 г монометилди- тиокарбоната натрия. Смесь перемешивают 3 ч при комнатной температуре. Аналогично примеру 3 получают 0,016 г натрия (ЗК,4К)-4-ацетилтио-3-{ 2-(2- аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацет- амидсГ -2-оксоазетидин-1-сульфонат.

ИК(), см-1: 3400, 1770, 1668, 1552, 1270, 1245, 1050.

Пример 33. К раствору 0,30 (3R,4 S)-4-ацетилтио-3- 2-(2-хлораце амидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоаце амидо |-2-оксоазетидина в 3 мл ДМФ добавляют при -70°С раствор 0,273 г серного ангидрид-ДМФ-комплекса в 1,86 мл ДМФ. Реакцию проводят при 0°С в течение 2 дней. После добавления 0,142 г пиридина аналогично примеру 1 получают 0,22 г натрия (3R,4 4-ацетилтио-3-р-(2-хлорацетамидоти зол-4-ил) -2-метоксииминоацетамидо -- 2-оксоазетидин-1-сульфонат.

ик(ОСМ

3480, 3250, 1770, 1670, 1540, 1270, 1045.55

ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 2,37 (с, СН), 3,8 (с, СН3), 4,36 (с, -СН2-), 4,95 (д.д, ,8 Гц, С3-Н), 5,33 (д,

2348

Гц, С4-Н), 7

66 ,44 (с,

Y

Ji ) 9,54

10

(д, Гц, NH), 12,86 (и.с., NH) .

Пример 34. К раствору 0,11 г натрия (ЗК,48)-4-ацетилтио-3-Ј2-(2- хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-метокси- иминоацетамидсГ -2-оксоацетидин-1-суль- фоната в 5 мл воды добавляют при охлаждении льдом 0,036 монометилдитио- карбоната натрия. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2ч. Аналогично примеру 3 получают 0,032 г натрия (ЗК,45)-4-ацетилтио-3- Г2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метокси- иминоацетамидо -2-оксоазетидин-1-суль- фоната.

3410, 3315, 1768,

«Осм

аром

1665, 1515, 1270, 1245, 1045.

ЯМР (DMSO-dg), ч. /млн: 2,36 (с, СНд), 3,84 (с, СН3), (д.д, ,8 Гц, С3-Н), 5,33 (д, Гц, С4-Н), 6,79 с ) (с ш 9,42 (д, J

Y

8 Гц, NH).

Пример 35. К раствору 0,25 г (3R,4R)(4-этил-2,З-диоксо-1- пиперазинкарбоксамидо)-2-фенилацет- амидо -4-метилсульфонил-2-оксоазети- дина в 3 мл ДМФ добавляют при -70°С раствор 0,202 мг серного ангидрид-ДМФ- комплекса в 1,38 мл ДМЛ и реакцию проводят при 0°С в течение 9 дней. После добавления 0,158 г пиридина аналогично примеру 1 получают 0,194 г натрия (3R,4R)(4-3Turc-2,3- диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)-2- фенилацетамидоТ -4-метилсульфонил-2- оксразетидин-1-сульфонат.

аром

ИК(е), 3420, 3290, 1780,

1705, 1670, 1505, 1280, 1252, 1050.

ЯМР (DMSO-dg), ч./млн: 1,10 (т, Гц, СН-з), 2,95 (с, СН3), 3,40 (q, Гц, -СН2-), 3,50-3,72 (м, -СНг-), 3,804,2 (м, -СНг-), 5,08 (д, Гц, С4-Ю, 5,67 (д.д, ,9 Гц, СЭ-Н), 5,75 (д, Гц,-ОН- 7,22-7,50 (м,

аром

Н), 9,06 (д, Гц, NH), 9,94 (д, Гц, NH).

П р и м е р 36. К раствору 0,15 t натрия (3R,4R)(2-хлорацетамидо- тиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо1 4-метилсульфонил-2-оксоазетидин-1- сульфоната в 5 мл воды добавляют при охлаждении льдом 0,044 г натрия моно- метилдитиокарбоната. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 70 мин. Аналогично примеру 3 получают 0,078 г натрия (3R,. 4R) (2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксиимино- ацетамидо -4-метилсульфонил-2-оксо- азетидин-1-сульфоната. .-{

«Осм 1: 3400, 3325, 1782,

1670, 1612, 1520, 1278, 1250, 1050.

ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 3,16 (с, СН3), 3,82 (с, СН3), 5,16 (д, Гц, С4-Н), 5,70 (д.д, ,8 Гц, С3-Н), 6,98 (с, Н} 7,13 (ш.с, NH2), 9,34

(д, Гц, NH).

Пример 37. К раствору 0,341 г (3R, 48)-4-метилтио-3- 2-(2-метилтио- ацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо1-2-оксоазетидина в 2 мл ДМФ ,п оксоазетидин-1-сульфоната.

п /Ч Л J Л 1-4fcV/lyOl«

добавляют при -70 С раствор 0,400 г серного ангидрид-ДМФ-комплекса в 2,7 мл ДМФ. Реакцию проводят при О С в течение 2 дней. После добавления 0,206 г пиридина аналогично примеру 1 получают 0,246 г натрия (3R,4S)- 4-метилтио-3-Ј2(метилтиоацетамидо-. тиазол-4-ил)-2-метоксииминоацет- амидо -2-оксоазетидин-1-сульфонат.

Л -

KB I MQKO

икОГ.Л

см : 3480, 3275, 2115,

25

1775, 1710, 1670, 1502, 1280-12.45, 1185, 1048.

ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 1,09 (т, 3-7 Гц, СН3), 3,42 (q, Гц, -СН,-), 3,50-3,70 (м, -СН4-), 3,86-4,04 (м, -СНг-), 5,15 (д.д, ,8 Гц, С3-Н), 5,44 (д.д, Гц, ), 5,85 (д,

ИК(). см 1: 3425, 3250, 1765, 30 Гц, (м, аром. Н),

ЛАОКО

1658, 1540, 1280-1245, 1045,

ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 2,17 (с, ОН,-), 2,22 (с, СН3), 3,38 (с, -CHg-X 3,90 (с, ОСН5), 4,62 (д, Гц, С4-Н), 4,87 (д, Гц, С3-Н), 7,38 (с. у,,.

Пример 38. К раствору 0,30 г (38,43)-4-азидо-3- в-2-(4-этил-2,3- диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)-2- тиенилацетамидо -2-оксоазетидина в 3 мл ДМФ добавляют при -70°С раствор 0,307 г серного ангидрид-ДМФ-комплекса в 1,18 мл ДМФ. Реакцию проводят при 0°С в течение 2 дней. После добавления 0,164 г пиридина аналогично примеру 1 получают 0,272 г натрия (38,4К)-4-азидо-3- п-2-(4-этил-2,3- диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)-2- тиэнилацетамидо 2-оксоазетидин-1- сульфоната.

), : 3480, 3270, 2105,

1772, 1708, 1670, 1505, 1275, 1242, 1185, 1045.

ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 1,09 (т,

9,33 (д, Гц, NH), 9,74 (д, J 8 Гц, NH).

П р и м е р 40. К раствору 0,40 г (ЗИ,48)-3-Ј2-(2-хлорацетамидотиазол- 4-ил)-2-метоксииминоацетамидоГ -4-ме- тилтио-2-оксоазетидина в 2 мл ДМФ добавляют при -70°С раствора 0,468 г серного ангидрид-ДМФ-комплекса в

4П 1,75 мл ДМФ. Реакцию проводят при 0°С в течение 2 дней. После добавления 0,243 г пиридина аналогично примеру 1 получают 0,206 г натрия (3R, 48)(2-хлорацетамидотиазол-4,с ил)-2-метоксииминоацетамидо -4-ме- тилтио-2-оксоазетидин-1 -сульфоната .

смТ1

50

55

3450, 3250, 1765,

1668, 1540, 1260, 1042.

ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 2,22 (с, СН3), 3,90 (с, ОСН.Э), 4,34 (с, -СН2-), 4,71 (д.д, ,8 Гц, Сг-Н), 4,79 (д, Гц, С4-Н), 7,40 (с, Н ), 9,48

т

(д, Гц, NH), 12,88 (с, NH).

П р и м е р 41. К раствору 0,15 г натрия (ЗК,48)(2-хлорацетамидоJ 7 Гц, CHj), 3,40 (q, Гц, ), тиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо - 3,52-3,68 (м, -СНг-), 3,86-4,04 (м, 4-метилтио-2-оксоазетидин-1-сульфона

5

-СН4-), 4,47 (д.д, ,8 Гц, СЭ-Н), 5,12 (д, Гц, Сф-Н), 5,72 (д, J 8 Гц,с|-|-1, 6,96-7,54 (м, аром. Н),

I

9,35 (д, Гц, NH), 9,70 (д, J 8 Гц, NH).

Пример 39. К раствору 0,25 г (38,4К)-4-азидо-3- р-2-(4-этил-2,3- диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)-2-тие- нилацетамидо7-2 -оксоазетидина в 2 мл ДМФ добавляют раствор 0,263 г серного ангидрид-ДМФ-комплекса в 0,99 мл ДМФ и реакцию проводят при 0°С в течение 3 дней. После добавления 0,137 г пиридина аналогично примеру 1 получают 0,224 г натрия (38,48)-4-азидо-3- pD-2-(4-этил-2,3-диоксо-1-пиперазин- карбоксамидо)-2-тиенилацетамидоГ -2оазетидин-1-сульфоната.

lyOl«

KB I MQKO

икОГ.Л

см : 3480, 3275,

1775, 1710, 1670, 1502, 1280-12.45, 1185, 1048.

ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 1,09 (т, 3-7 Гц, СН3), 3,42 (q, Гц, -СН,-), 3,50-3,70 (м, -СН4-), 3,86-4,04 (м, -СНг-), 5,15 (д.д, ,8 Гц, С3-Н), 5,44 (д.д, Гц, ), 5,85 (д,

9,33 (д, Гц, NH), 9,74 (д, J 8 Гц, NH).

П р и м е р 40. К раствору 0,40 г (ЗИ,48)-3-Ј2-(2-хлорацетамидотиазол- 4-ил)-2-метоксииминоацетамидоГ -4-ме- тилтио-2-оксоазетидина в 2 мл ДМФ добавляют при -70°С раствора 0,468 г серного ангидрид-ДМФ-комплекса в

П 1,75 мл ДМФ. Реакцию проводят при 0°С в течение 2 дней. После добавления 0,243 г пиридина аналогично примеру 1 получают 0,206 г натрия (3R, 48)(2-хлорацетамидотиазол-4с ил)-2-метоксииминоацетамидо -4-ме- тилтио-2-оксоазетидин-1 -сульфоната .

смТ1

3450, 3250, 1765,

1668, 1540, 1260, 1042.

ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 2,22 (с, СН3), 3,90 (с, ОСН.Э), 4,34 (с, -СН2-), 4,71 (д.д, ,8 Гц, Сг-Н), 4,79 (д, Гц, С4-Н), 7,40 (с, Н ), 9,48

т

(д, Гц, NH), 12,88 (с, NH).

П р и м е р 41. К раствору 0,15 г натрия (ЗК,48)(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо - 4-метилтио-2-оксоазетидин-1-сульфоната в 4 мл воды добавляют при охлаждении льдом 0,044 г монометилдитиокар- боната натрия. Смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Аналогично примеру 3 получают 0,057 г натрия (3R, 48)(2-аминотиазол-4- ил)-2-метоксииминоацетамидо -4-метил- тио-2-оксоазетидин-1-сульфоната. .KRP

; иш

,8 Гц, С,-Н), 5,22 (д, Гц, Ч-Ю, 7,46 (с, Н) 9,46 (д,

Т

Гц, NH), 12,83 (ш.с, NH).

Пример 44. К раствору 0,30 г (35,4К)-4-азидо-3- 2-(2-хлорацет- амидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацет- амидо |-2-оксоязетидина в 2 мл ДМФ

3410 3320 1765 Ю Добавляют при -70°С раствор 0,356 г

серного ангидрид-ДМФ-комплекса в 1,33 мл ДМФ. Реакцию проводят при 0°С в течение 2 дней. После добавления 0,185 г пиридина аналогично прн- 15 меру 1 получают 0,259 г натрия (3S,

MQKC CM

|1665, 1528, 1250, 1050.

ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 2,20 (с, СРЦ), 3,85 (с, СН3), 4,68 (д.д, J 2,8 Гц, С3-Н), 4,74 (д, Гц,

С4-Н), 6,70 ( ), 7,18 (m.c,NH)j 45)-4-азидо-3- 2-(2-хлорацетамидотиа- IIзол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо 12-оксоаз етидин-1-сульфоната.

9,36 (д, Гц, NH).

Пример42. К раствору 0,25 г (ЗК,45)(4-этил-2,3-диоксо-1- пиперазинкарбоксамидо)-2-тиенилацет- амидо -4-метилтио-2-оксоазетидина в 2 мл ДМФ добавляют при -70°С раствор 0,260 г серного ангидрид-ДМ -ком20

ик(О см

3480, 3250, 2120,

1780, 1675, 1542, 1280, 1050.

ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 3,90 (с, СН), 4,36 (с, -СНг-), 5,22 (д.д, ,8 Гц, Cj-H), 5,45 (д, Гц,

ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 3,90 (с, СН), 4,36 (с, -СНг-), 5,22 (д.д, ,8 Гц, Cj-H), 5,45 (д, Гц,

готекса в 0,98 мл ДМФ. Реакцию прово- 25 С4-Н), 7,43 (с, }-{ ), 9,49 (д, J

дят при О С в течение 3 дней. После добавления 0,136 г пиридина аналогично примеру 1 получают 0,157 г натрия (ЗК,45)(4-этил-2,3-диоксо-1Y

8 Гц, NH).

Пример 45. К раствору 0,454 г (ЗК,48)-3-Ј(2-хлорацетамидотиазол-4пиперазинкарбоксамидо)-2-тиенилацет- о ил)-2-метоксииминоацетамидо -4-фениламидо -4-метилтио-2-оксоазетидин-1-тио-2-оксоазетидина в 2 мл ДМ добавляют при -70°С раствор 0,459 г серного ангидрид-ДМФ-комплекса в 1,72 мл ДМФ. Реакцию проводят при 0°С в тече1670, 1502, 1275, 1238, 1188, 1045. ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 1,10 (т,

Гц, СН3), 2,15 (с, СН3), 3,40 (q,

Гц, -СНг-), 3,48-3,70 (м, -€%-),

3,82-4,04 (м, ), 4,54-4,73 (м,

сульфоната.

«о. «

3275, 1765, 1705,

, ние 3 дней. После добавления 0,238 г пиридина аналогично примеру 1 получают 0,355 г натрия (3R,4S)(2- хпорацетамидотиазол-4-ил)-2-метокси- иминоацетамидо |-4-фенилтио-2-оксоазеС -Н, С4-Н), 5,71 (д, Гц,СН- ид тидин-1-сульфоната.

1„„, ..-

6,96-7,54 (м, аром. Н), 9,40 (д, J

9 Гц, NH), 9,72 (д, Гц, NH). Пример 43. К раствору 0,30 г

346° 326° 1765 1662, 1538, 1265, 1042.

Пример 46. К раствору 0,15 г

2-оксоазетидина в 2 мл ДМФ добавляют при -70°С раствор 0,355 г серного ангидрид-ДМФ-комплекса в 1,33 мл ДМФ. Реакцию проводят при 0°С в течение 2 дней. После добавления 0,185 г пиридина аналогично примеру 1 получают 0,269 г натрия (35,4К)-4-азидо- . оксоазетидин-1-сульфоната.

та в 4 мл воды добавляют при охлазвде- нии льдом 0,039 г монометилдитнокарбо- ната натрия. Смесь перемешивают 1,5ч 50 при комнатной температуре.

Аналогично примеру 3 получают 0,064 г натрия (ЗК,43)(2-амино / Ни

ИК(0), см

тиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетами- До -4-фенилтио-2-оксоазетидин-1-суль- мак.с ™ 3490, 3250, 2110,;5 фоната. 1775, 1667, 1535, 1260, 1048.i

ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 3,91 (с, -™ см 34«. 3320, 1768, СН3), А,36 (с, -СНг-), 4,57 (д.д, 1660,. 1610, 1522, 1270, 1245, 1045.

ик(О см

3480, 3250, 2120,

1780, 1675, 1542, 1280, 1050.

ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 3,90 (с, СН), 4,36 (с, -СНг-), 5,22 (д.д, ,8 Гц, Cj-H), 5,45 (д, Гц,

С4-Н), 7,43 (с, }-{ ), 9,49 (д, J

}

Y

ние 3 дней. После добавления 0,238 г пиридина аналогично примеру 1 получают 0,355 г натрия (3R,4S)(2- хпорацетамидотиазол-4-ил)-2-метокси- иминоацетамидо |-4-фенилтио-2-оксоазетидин-1-сульфоната.

„„, ..-

346° 326° 1765 1662, 1538, 1265, 1042.

Пример 46. К раствору 0,15 г

та в 4 мл воды добавляют при охлазвде- нии льдом 0,039 г монометилдитнокарбо- ната натрия. Смесь перемешивают 1,5ч при комнатной температуре.

Аналогично примеру 3 получают 0,064 г натрия (ЗК,43)(2-аминоПример 47. К раствору 0,440 г (ЗК,4к)(4-этил-2,3-диоксо-1- пиперазинкарбоксамидо)-2-тиенилацета- мидоЗ 4-метилтио-2-оксоазетидина в 2 мл ДМ добавляют при -70°С раствор 0,460 г комплекса серный ангидрид-ДМФ в 3 мл ДМ. Реакцию проводят при 0°С 48 ч. После добавления 0,5 мл пиридина аналогично примеру 1 получают 0,154 г натрия (ЗК,4Н)(4-этил- 2,3-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)- 2-тизнилацетамидо -4-метилтио-2- оксоазетидин-1-сульфоната.

| ИК(С), 1760, 1705, 1670,

1500, 1240, 1145.

ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 1,10 (т, Гц, СН3), 1,93 (с, SCH-j), 3,55 (м, -СНг-), 3,90 (м, -СНг-), 5,00 (д, Гц, С4-Н), 5,26 (д.д, J 6,4 Гц, С3-Н), 5,90 (д, Гц, -CH-t,&.90-7,53 (м, аром. Н), 9,36

I (д, Гц, NH), 9,83 (д, Гц, NH),

Пример 48. К раствору 0,470 г (3R, 4К)(2-хпорацетамидртиазол- 4-ил)-2-метоксииминоацетамидо |-4-ме- тилтио-2-оксоазетидина в 2 мл ДМФ добавляют при -70 С раствор 0,550 г серного ангидрид-ДМФ-комплекса. Реакцию проводят при О С 48 ч. После добавления 0,5 мл пиридина аналогично примеру 1 получают 0,365 г натрия (3R, 4К)(2-хлорацетамидотиазол- 4-ил)-2-метоксииминоацетамидо 4- метилтио-2-оксоазетидин-1-сульфоната.

ИК(,), см 1 : 1765, 1670, 1540,

1260, 1045.

ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 2,30 (с, ), 4,01 (с, СН3), 4,46 (с, -СН2), 5,26 (д, Гц, ), 5,50 (д, Гц, Cj-H), 7,65 (с, Н )

Y

Пример 49. К раствору 0,250 г натрия (3R, 4К)-3-Ј2-(2-хлорацетамидо тиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо 4-метилтио-2-оксоазетидин-1-сульфоната в 8 мл воды добавляют при охлаждении льдом 0,078 г монометилдитиокар- бамата натрия. Смесь перемешивают при комнатной температуре 1,5 ч. Аналогично примеру 3 получают 0,052 г нат- рия (ЗК,4К)(2-аминотиазол-4-ил) 2-метоксииминоацетамидо -4-метилтио- 2-оксоазетидин-1-сульфоната.

), см 1: 1760, 1665, 1615,

1525, 1260, 1045.

ЯМР (DMSO-dg.), ч.млн: 2,30 (с, СН3), 3,96 (с, -СИ -), 5,23 (д, J 4 Гц, ), 5,43 (д, Гц, СГН),

Л03 (c.).

I

Пример .0. К раствору 0,50 г (3R,4R)(2,6-дихлорфенил)-5-ме- тил-4-изоксазолилкарбоксамидо |-4- метилтио-2-оксоазетидина в 2 мл ДМФ добавляют при -70°С раствор серного ангидрид-ДМФ-комплекса в 2,4 мл ДМФ. Реакцию проводят при 0°С 18 ч. После добавления 0,5 мл пиридина аналогично примеру 1 получают 0,270 г натрия )-3-Јз-(2,6-дихлорфенил)-5-ме- тил-4-изоксазолилкарбоксамидо1-4-метилтио-2-оксоазетидин-1-сульфоната.

ЛК6У,

ИКС), см : 1760, 1660, 1595,

1500, 1250.

ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 2,16 (с, СН3), 2,75 (с, СН3), 5,02 (д, J 4 Гц, С3-Н), 5,30 (д.д, ,8 Гц, Су-Н), 7,56 (с, аром. Н), 8,74 (д, Гц, NH).

Пример51.К раствору 0,558 г (3R, 4S)-3-f2-(2-хлорацетамидотиазол- 4-ил ) -2-метоксииминоацетамидо 1 -4- (1 - метил-1Н-тетразол-5-ил)-тио-2-оксо- азетидина в 5 мл ДМФ добавляют при -70°С раствор 0,268 г серного ангидрид-ДМФ-комплекса в 2,0 мл ДМФ. Реакцию проводят при 3 дня. После добавления 0,087 г пиридина аналогично примеру 1 получают 0,443 г натрия (3R,45)(2-хлорацетамидотиазол-4 ил)-2-метоксииминоацетамидо -4-(1-метил- 1Н-тетразол-5-ил)-тио-2-оксоазети дин-1-сульфоната.

ma MciicP см : 1795, 1676, 1540,

1285, 1043.

ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 3,87 (с, СН3), 3,93 (с, СНз), 4,37 (с, -СНг), 5,42 (д.д, ,8 Гц, С3-Н), 6,30 (д, Гц, Ц-Н), 7,42 (с, Н ) 9,65

Y

(д, Гц, NH). I

Пример 52. К раствору 0,300 г

натрия ,48)-3-Ј2-(2-хлорацетамидо- тиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо7 4-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил)-тио-2-ок соазетидин-1-сульфоната в 4 мл воды и 4 мл буферного раствора (рН, 6,56) добавляют при охлаждении льдом

73

0,0689 г монометилдитиокарбамата натрия. Смесь перемешивают при комнатной температуре 2 ч. Аналогично примеру 3 получают 0,106 г натрия (3R,4S)- (2-аминотиазол-4-ил)-2-метокси- иминоацетамидб -4-(1-метил-1Н-тетра- зол-5-ил)-тио-2-оксоазетидин-1-суль- фоната.

4 3320, 1786, 1661, 10

ИК(С«) СМ

16623

1608, 1520, 1270, 1045.

ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 3,83 (с, СН3), 5,34 (д.д, ,8 Гц, С,-Н), 6,31 (д, Гц, С4-Н), 6,74 (с, Н), 7,16 (щ.с, ЫН4), 9,52 (д, J«

Т

8 Гц, NH).

Пример 53. К раствору 3,40 г (ЗК,4К)(2-хлорацетамидотиазол- 4-ил)-2-метоксииминоацетамидоЗ 4-(1- метил-1Н-тетразол-5-ил)-тио-2-оксо- азетидина в 3 мл ДМФ добавляют при -70°С раствор 0,268 г серного акгид- рид-ДМФ-комплекса в 1,27 мл ДМФ.

Реакцию проводят при 0°С 7 дней. После добавления 0,176 г пиридина аналогично примеру 1 получают 0,318 г натрия (ЗК,4К)-3-С2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо 4-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил)-тио-2- оксоазетидин-1-сульфоната.

1778, 1660, 1540,

1300, 1043.

ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 3,69 (с, СН3), 3,88 (с, СН3), 4,35 (с, -СН2-), 5,69 (д.д, ,8 Гц, С3-Ю, 6,48 (д,

Гц, ), 7,23 (с, Н), 9,58

п

(д, Гц, NH).

Пример 54. К раствору 0,260 г натрия (3R, 4К)(2-хлорацетами- дотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетами- ( 1-метил-1Н-тетразол-5-ил)-тио- 2-оксоазетидин-1-сульфоната в 20 мл 50%-ного метанола добавляют при охлаждении льдом 0,0597 г монометилдитиокарбамата натрия. Смесь перемешивают при комнатной температуре 5 ч. Аналогично примеру 3 получают 0,093 г натрия (ЗК,4К)-3-р-(2-аминотиазол-4- ил ) -2-метоксииминоацетамидо -4 - (1 -ме- тил-1Н-тетразол-5-ил)-тио-2-оксоазетидин-1-сульфоната. КбиI

3420, 3320, 1786,

1чОРI

см 1671, 1520, 1285, 1053.

)-

10

15

20 25

-)д

234874

ЯМР (DMSO-dff), ч./млн: 3,68 (2Н, СН,), 3,87 (ЗН, СН,), 5,68 (д.д, ,8 Гц, СЭ-Н), 6,42 (с,ХхН ),

6,46 (д, Гц, С4-Н), 7,12 (ш.с, NH), 9,48 (д, Гц, NH).

Пример 55. К раствору 0,367 г

(35,4Ю-4-ацетокси-2-Јв-2(4-этил- 293-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)- 2-тиенилацетамидсГ|-2-оксоазетидина в 2 мл ДМФ добавляют при -70°С раствор 0,147 г серного ангидрида- ДМФ-комплекса в 2,5 мл ДМФ. Реакцию проводят при 0°С 7 дней. После добавления 0,195 г натрия (3S,4R)-4- ацетокси-3-Јв-2-(4-ЭТИЛ-2,. 3-диоксо- 1-пиперазичкарбоксамидо)-2-тиенил- ацетамидсГ -2-оксоазетидин-1-сульфо- ната.

. vBtiI

), см : 3280, 1780, 1750,

1710, 1668, 1502, 1280, 1230, 1182, 1042.

ЯМР (DMSO-dg), ч./млн: 1,09 (т, Гц, СН3), 1,71 (с, СНЭ), 3,39 (д, Гц, -СНг-), 5,28 (д.д, J 4,9 Гц, С3-Н), 5,80 (д, Гц, -СН),6,18 (д, Гц, ), 9,28

(д, Гц, NH), 9,72 (д, Гц, С4/-Н).

Пример 560 К раствору 0,206 г (3S,4R)-4-ацетокси-3-тиенилацетам1г- до-2-оксоазетидина в 2 мл ДМФ добавляют при -70°С раствор 0,147 г серного ангидрид-ДМФ-комплекса в 2,4 мл ДМФ. Реакцию проводят при 0°С в течение 4 дней. После добавления 0,182 г пиридина аналогично примеру 1 получают 0,135 г натрия (35,4К)-4-ацетокси- 3-тиенилацетамидо-2-оксоазетидин-1- сульфоната.

3450, 3350, 1770,

™(

1740, 1668, 1530, 1290, 1240, 1050.

ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 1,96 (с, СН3), 3,69 (с, -СНг-), 5,22 (д.д, ,9 Гц, С3-Н), 6,21 (д, Гц, ), 6,82-7,02 (м. аром. Н), 7,23- 7,44 (м, аром. Н), 8,88 (д, Гц, NH).

Пример 57. К раствору 0,404 г (3S, 4R)-ацетокси-3- 2-(2-хлорацетами- дотиазолг4-ил)-2-метоксииминоацетами- доЗ 2-оксоазетидина в 3 мл дал добав-«- ляют при -70 С раствор 0,147 г серного ангидрида-ДМФ-комплекса в 3,1 мл ДМФ..Реакцию проводят при 0°С в тече10

166234876

, 5,43 (д, Гц, ) Н), 7,00-7,50 (м, аром. Н)

Н

К раствору 0,156 г динатрия

4 -азидо-3 - L - X2-тритиламинот ил)-карбоксилатометилиминокси тилпропионамидо -2-азетидинон фоната в 15 мл 50%-ного метан бавляют 0,84 мл N-HC1 при ох нии льдом. Смесь перемешивают комнатной температуре 2,5 ч. П лаждении льдом добавляют 0,07 лого углекислого натрия, и по го смесь перемешивают 20 мин и нол отдистиллировывают. Нераст шиеся вещества отфильтровывают фильтрат очищают на XAD-11 хр графической колонке. Получают динатрия (35,4к)(2-амин 4-ил)-карбоксилатометилиминокс метилпропионамидо -4-азидо-2-а динон-1-сульфоната.

fA L.

ИК(0„лт), 3390, 211

75

ние 7 дней. После добавления 0,237 г пиридина аналогично примеру 1 получают 0,373 г натрия (35,4К)-4-ацеток- си-3-Ј2-(2-хлорацетамидотиаэол-4-ил)- 2-метоксииминоацетамидо -2-оксоазе- 5 тидин-1-сульфоната.

. 3270, 1785, 1760, 1675, 1521, 1285, 1240, 1050.

ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 2,02 (с, СН5), 3,89 (с, СНЭ), 4,36 (с, -СНг-), 5,37 (д.д, ,9 Гц, С3-Н), 6,29 (д, Гц, С4-Н), 7,30 (с, Ш, 9,37 ,

Т

(д, Гц, NH), 12,8 (ш.с, NH).

Пример 58. К раствору 0,187 г натрия (3S,4Н)-ацетокси-3-Ј2-(2-хлбр- ацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксиимино- ацетамидсП-2-оксоазетидин-1-сульфоната в 6 мл буферного раствора (рН 6,86) добавляют при охлаждении льдом 00048 г монометилдитиокарбамата натрия . Смесь перемешивают 2 ч при ком-г

натной температуре аналогично приме-nftAV/v aKe

ру 3. ПолучаютL 0,078 г натрия (3R,4R)-25

4-ацетокси-3- 2-(2-аминотиазол-4-ил)- 2-метоксииминоацетамидо -2-оксоазетидин- 1-сульфоната.

,,„, ч

Wob см

3420, 3320,

1775, 1668, 1615, 1520, 1280, 1240, 1042.

30

ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 1,6 СН-), 4,70 (д, Гц, СГН), (д, Гц, С4-Н), 7,09 (с,

Пример 59. К раствору 0,625 г (38,4К)-4-азидо-3- 2- Ч2-тритиламино- тиазол-4-ил)-карбоксиметшшминокси -2метилпропионамидо -2-азетидинона в 4 мл ДМФ добавляют раствор 0,459 г серного ангидрида-ДМФ-комплекса в 1,8 мл ДМФ и реакцию проводят при 0°С в течение 2 дней. К реакционной смеси добавляют 0,238 г пиридина, и смесь промывают эфиром. Остаток разлагают в 50%-ном этаноле. При охлаждении льдом добавляют 0,504 г би- карбоната натрия, после чего смесь перемешивают в течение 30 мин. Этанол отдистиллировывают, а остаток очищают на XAD-11 хроматографичеекой колонке. Получают 0,181 г динатрия (3S,4R)-4-азидо-3- 2- (2-тритиламино- тиазол-4-ил)-карбоксилатометилиминокси -2-метилпропионамидо -2-азетиди- нон-1-сульфоната.

3390, 2105, 1770,

. N Кбх . 1 CM

1615, 1320, 1270, 1245, 1045.

ЯМР (DMSO-dg), ч./млн: 1,58 (с, СН3), 1,65 (с, СЧ3), 4,46 (д, Гц,

10

234876

, 5,43 (д, Гц, ), 6,63 (с, Н), 7,00-7,50 (м, аром. Н).

Н

К раствору 0,156 г динатрия (3S,4R)4 -азидо-3 - L - X2-тритиламинотиаз ол-4 - ил)-карбоксилатометилиминокси -2-ме- тилпропионамидо -2-азетидинона-1-суль- фоната в 15 мл 50%-ного метанола добавляют 0,84 мл N-HC1 при охлаждении льдом. Смесь перемешивают при комнатной температуре 2,5 ч. При охлаждении льдом добавляют 0,070 г кислого углекислого натрия, и после это- го смесь перемешивают 20 мин и метанол отдистиллировывают. Нерастворившиеся вещества отфильтровывают, а фильтрат очищают на XAD-11 хромато- графической колонке. Получают 0,067 г динатрия (35,4к)(2-аминотиазол- 4-ил)-карбоксилатометилиминокси -2- метилпропионамидо -4-азидо-2-азети- динон-1-сульфоната.

fA L.

ИК(0„лт), 3390, 2115, 1775,

5

nftAV/v aKe

25

30

ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 1,67 (с, СН-), 4,70 (д, Гц, СГН), 5,80 (д, Гц, С4-Н), 7,09 (с, Н ).

Пример 60. К раствору 0,40 г (3R,4R) 1-(2-триметилсилил- этоксикарбонил)-1-метилэтоксиимино - 2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-ацетами- до)-4-метилтио-2-азетидинона в 2 мл ДМФ добавляют, 0,80 г тетра-п-бутил- фтористого аммония. Смесь перемешивают при комнатной температуре 20 мин ДМФ отдистиллировывают, а остаток растворяют в этилацетате и промывают водой. Растворитель затем отдистиллировывают. Получают 0,400 г тетра- п-бутиламмония соль (3R,4R)(1- карбокси-1-метилэтоксиимино)-2-(2- тритиламинотиазол-4-ил)ацетамид о -4- метилтио-2-азетидинона. Продукт растворяют в 2 мл ДМФ и при -70°С добавляют раствор серного ангидрид-ДМФ- комплекса в 2 мл ДМФ, после чего реакцию проводят в течение 2 дней при ОвС. После добавления 0,5 мл пиридина аналогично примеру 1 получают 0,150 г натрия (3R,4R) -3-Ј2-(1-карбок си-1-метилэтоксиимино)-2-(2-тритилами нотиазол-4-ил)ацетамидо -4-метилтио- 2-азетидинон-1-сульфоната.

см

-1

1760, 1660, 1610,

бавляют 0,256 г пиридина при последующей очистке аналогично примеру 1 Получают 0,480 г натрия (3R,4S)-3к раствору и, та г натрия ок.чк;- Го /о/ о

г„ .. ;. с |2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-23-1 2-и-карбокси-1-метилэтоксиимино) - 5й - .

- ме тг гг1мттммнпатт« тяммгт I-ЈL-Mo-rnvr-wvan -

2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)ацетами- до -4-метилтио-2-азетидинон-1-сульфо- ната в 15 мл 50%-ного метанола добавляют 1,0 мл N-HC1 при охлаждении льдом. Смесь перемешивают при комнат- ной температуре 2 ч. Аналогично вышеописанному получают динатрий (3R,4R)- (2-аминотиазол-4-ил)-2-(1-карбок- силат-1-метилэтоксиимино)-ацетамидо - 4-метилтио- 2-азетидинон-1-сульфонат.

5

метоксииминоацетамидо -4-метоксикар- бонилметилтио-2-оксоазетидин-1-суль- фоната.

ИКС})), 2330, 1763, 1742

ЛпЦ КС

1665, 1540, 1273, 1040.

ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 3,67 (с, СН3), 3,74 (ABq, Гц, -СН2-), 3,93 (с, СН3), 4,37 (с, С1СН2-), 4,74 (д.д, ,8 Гц, С3-Н), 5,01 (д, Гц, С4-Н), 7,40 (с, Н

««о. «-1

1760, 1675, 1600,

9,49 (д, Гц, NH).

К раствору 0,272 г натрия (3R,4S)1250, 1050.

- л-ч . A у 1/ «. Л. ilU-i. Jlt-JI. Д. -П- У

« /ЈЛМ е Р i n Раствору9° 40 г,0 3-Г2-(2-Хлорацетамидотиазол-4-ил)-2- (38,4К)-4-азиДо-3-В-2-уреидо-2-тиенил О ивтЬкснининоацвтанидоП-А-мвтоксиквр- ацетамидо-2-оксоазетидина в 3 мл ДМФ -п 4

ч ,-„, бонилметил-тио-2-оксоазетидин-1-сульдобавляют при -20 С раствор 0,594 г . с е ,/ „

т„ фоната в 6 мл буферного раствора (рн серного ангидрид-ДМФ-комплекса в 0 s-i a о о г™ тГ6,86) добавляют 67,8 мг монометилди2,2 мл ДМФ. Реакции предоставляют75

возможность проводиться при 0°С 2 дня, К реакционной смеси добавляют 0,307 г

тиокарбамата натрия при охлаждении льдом. После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре реакционную смесь очищают аналогично примеру 3. Получают 0,120 г натрия (3R, 48)(2-аминотиазол-4-ил)- 2-метоксииминоацетамидо 4-метокси- карбонилметилтио-2-оксоазетидин-1- сульфоната.

пиридина, с последующей очисткой аналогично примеру 1 получают 0,131 г натрия (38,48)-4-азидо-3-(В-2-уреидо- 2-тиенилацетамидо)-2-оксоазетидин-1- сульфоната (А) и 0,198 г динатрия (38,48)-4-азидо-3- р-2-(3-сульфонато- уреидо)-2-тиенилацетамидоЗ-2-оксо- азетидин-1-сульфонат (В).

А) ик( см

-t

3315, 2120,

1770, 1660, 1520, 1240, 1050.

ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 5,25 (д, Гц, С3-Н), 5,54 (д, Гц, С4-Н), .

5,76 (c.-TCH-J, 7,03-7,67 (м, аром. Н) .40 Н)« , f2

(с,,, ХН ) 7,16 (ш.с, NHZ), 9,36 (д,

ЯМР (DMSO-dg), ч./млн: 3,66 (с, СН), 3,72 (ABq, Гц, -СНг), 3,86 (с, СН3); 4,67 (д.д, ,8 Гц,

, Y

(В) ИКО ), см 1 : 3320, 2120,

1775, 1665, 1520, 1242, 1050.

ЯМР (UMSO-d6), ч./млн: 5,26 (д, Гц, С3-Н), 5,56 (д, Гц, С4-Н), 5,76 (c, 7,05-7,63

(м, аром. Н).

Пример 62. К раствору 0,485 (3R,4S)-3-(2-xnopaueTaMHfloTHa3on-4- ил)-2-метоксииминоацетамидо 4-меток- сикарбонилметилтио-2-оксоазетидина в 2 мл ДМФ добавляют при -70°С раствор 0,495 г серного ангидрид-ДМФ-комплекса в 1,85 мл ДМФ. Реакции предоставляют проводиться при О С в течение 2 дней. К реакционной смеси добавляют 0,256 г пиридина при последующей очистке аналогично примеру 1 Получают 0,480 г натрия (3R,4S)-3Го /о/ о

|2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2й - .

ме тг гг1мттммнпатт« тяммгт I-ЈL-Mo-rnvr-wvan -

5

метоксииминоацетамидо -4-метоксикар- бонилметилтио-2-оксоазетидин-1-суль- фоната.

ИКС})), 2330, 1763, 1742,

ЛпЦ КС

1665, 1540, 1273, 1040.

ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 3,67 (с, СН3), 3,74 (ABq, Гц, -СН2-), 3,93 (с, СН3), 4,37 (с, С1СН2-), 4,74 (д.д, ,8 Гц, С3-Н), 5,01 (д, Гц, С4-Н), 7,40 (с, Н

9,49 (д, Гц, NH).

К раствору 0,272 г натрия (3R,4S) A у 1/ «. Л. ilU-i. Jlt-JI. Д. -П- У

0 3-Г2-(2-Хлорацетамидотиазол-4-ил)-2- О ивтЬкснининоацвтанидоП-А-мвтоксиквр- -п 4

.

Н)« , f2

тиокарбамата натрия при охлаждении льдом. После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре реакционную смесь очищают аналогично примеру 3. Получают 0,120 г натрия (3R, 48)(2-аминотиазол-4-ил)- 2-метоксииминоацетамидо 4-метокси- карбонилметилтио-2-оксоазетидин-1- сульфоната.

vA и 4

ИК(лаке), см : 3420, 3320, 1763,

1722, 1661, 1610, 1520, 1275, 1043.

ЯМР (DMSO-dg), ч./млн: 3,66 (с, СН), 3,72 (ABq, Гц, -СНг), 3,86 (с, СН3); 4,67 (д.д, ,8 Гц,

(с,,, ХН ) 7,16 (ш.с, NHZ), 9,36 (д,

5

0

5

, Y

Гц, НН).

Пример 63. К раствору 0,74 г 4-(Ё-2-ацетамидовинил)-тио-3- (2-хлор- ацетамидо) -2-метоксииминоацетамидо - 2-аксоазетидина в 4 мл ДМФ добавляют при -20°С раствор 0,734 г серного ангидрид-ДМФ-комплекса в 2,88 мл ДМФ. Смесь выстаивают при 0°С два дня. К реакционной смеси добавляют 0,38 г пиридина, с последующей очисткой аналогично примеру 1 получают 0,157 г натрия (3R,4R)-4-(E-2-a4eTaMHAOBHHmi) - тио-3-Ј2-(2-хлорацетамидо)-2-метокси- иминоацетамидо |-2-оксоазетиднн-1-суль- фоната

791662348

- - 1766, 1670, 1620,

1542, 1265, 1045.

Пример 64. К раствору 0,138 г (38-цис)-3-бензилоксикарбоксамидо-4- этокси-З-метокси-2-азетидинона в 1,5 мл ДМФ добавляют при -70°С раствор 0,230 г серного ангидрид-ДМФ-ком- плекса в 0,86 мл ДМ. Реакции позволяют проводиться при 0°С четыре дня. К реакционной смеси добавляют 0,12 мл пиридина с последующей очисткой аналогично примеру 1 получают 0,088 г натрия (ЗЗ-цис)-З-бензилоксикарбокс- амидо-4-этокси-3-метокси-2-азетидинон 1-сульфоната.

К ч -1

3390, 1775, 1715,

К суспензии 0,315 г натрия (3R, 15 4К)(2-хлорацетамидотиазол-4- ил)-2-метоксииминоацетамидо -4-меток сикарбонилметилтио-2-аз етидинон-1- сульфоната в 10 мл 50%-ного метанола добавляют 0,074 г монометилдитио- карбамата натрия при охлаэедении льдом После перемешивания в течение 4 ч при комнатной температуре реакционную смесь очищают аналогично примеру 1. Получают 87 мг натрия (3R,4R)1490, 1250, 1050.

ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 1,03 (т, 20 Гц, СН3), 3,34 (с, СН3), 4,91 (с, С4-Н), 5,07 (ABq, -CH2-), 7,37 (с, аром. Н), 8,12 (с, NH).

Прим ер 65. К раствору 0.161 г 0 г0 ,, „

, у л v.о25 3-|2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метокси(38-транс)-3-метокси-4-метилтио-3-р u-

нитробензилоксикарбоксамидо-2-азети- динона в 1,5 мл ДМ добавляют при -70°С раствор 0,230 г серного ангидиминоацетамидо -4-метоксикарбонилме-тилтио-2-азетидинон-1-сульфонат.

), СМ-4

3420, 3310, 1767 17Ј8, 1665, 1612, 1525, 1270, 1048.

рид-ДМФ-комплекса в 0,86 мл ДМФ. Реакции позволяют проводиться при 0°С четыре дня. К реакционной смеси добавляют 0,12 мл пиридина, с последующей очисткой аналогично примеру 1 получают 0,138 г натрия (ЗЗ-транс)-З3420, 3310, 1767 17Ј8, 1665, 1612, 1525, 1270, 1048.

ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 3,60-3,84 (ABq, Гц, -СНг-), 3,65 (с, СН3) 3,84 (с, СН3), 5,28 (д, Гц, С4-Н

oijr- CTlvi , I J4 i псчучл. и i ativ-/ ,Т-С ИГ1Г tl Ј. О С }

метокси-4-метилтио-3-р-нитробензилок-35 Э ч ,U 7 S n , , (°

Н), 7,13 (ш.с, NH,), 9,42 (д, J

сикарбоксамидо-2-азетидион-1-сульфонат.

Y

8 Гц, NH).

1770, 1720, 1515,

1350, 1280, 1250, 1050.

Пример67. К раствору 0,40 г (3R,43)3-р)-2-(2-оксоимидазолидин-1 ил-карбоксамидо) -2-фенилацетамидсГ| - 4-фенилтио-2-азетидинона в 3 мл ДМФ добавляют при -70°С раствор 0,28 г

ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 2,17 (с, СН3), 3,41 (с, СН3), 4,77 (с, ),

5,22 (с, -СН2- , 7,66 и 8,23 (каждый серного ангидрид-ДМФ-комплекса в д., Гц, аром. Н), 8,48 (с, NH).1,04 мл ДМФ. Реакцию проводят при

Пример 66. К раствору 0,405 г о°С в течение двух дней. К реакцион- (ЗК,4К)-3-Ј2-(2-хлорацетамидотиазол-4- Ной смеси добавляют 0,144 г пиридина ил)-2-метоксииминоацетамидсП-4-меток сикарбонилметилтио-2-азетидинона в 2 мл ДМФ добавляют при -70°С раствор 0,416 г серного ангидрид-ДМФ- комплекса в 1,55 мл ДМФ. Реакцию проводят при 0°С в течение 2 дней. К реакционной смеси добавляют г пиридина, с последующей очисткой аналогично примеру 1 получают 0,120 г натрия (3R,4R)(2- хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксис последующей очисткой аналогично примеру 1. Получают 0,243 г натрия (3R,4S)(2-оксоимидазолидин-1 ил-карбоксамидо)-2-фенилацетамидб1- 4-фенилтио-2-азетидинон-1-сульфоната

HK(JJJC), 3280, 1765, 1715

1665, 1528, 1262, 1050.

ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 3,24-3,46 (м, -СН2-), 3,64-3,90 (м, -СНг-), 4,54 (д, J Гц, С3-Н), 4,86 (д, J

80

иминоацетамидо -4-метоксикарбонил- метилтио-2-азетидинон-1-сульфонат.

ИК(О 3460, 3260, 1778,

1729, 1660, 1540, 1270, 1040.

ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: -3,61-3,84 (ABq, Гц, -СНг-), 3,64 (с, СН3), 3,88 (с, СН-}), 4,35 (с, ), 5,36 .(д, J-5 Гц, С4-Н), 5,37 (д.д, ,8 Гц, С3-Н), 7,49 (с, /Н ),

Y

9,53 (д, Гц, NH).

К суспензии 0,315 г натрия (3R, 5 4К)(2-хлорацетамидотиазол-4- ил)-2-метоксииминоацетамидо -4-меток- сикарбонилметилтио-2-аз етидинон-1- сульфоната в 10 мл 50%-ного метанола добавляют 0,074 г монометилдитио- карбамата натрия при охлаэедении льдом. После перемешивания в течение 4 ч при комнатной температуре реакционную смесь очищают аналогично примеру 1. Получают 87 мг натрия (3R,4R)0

г 0 г0 ,, „

3-|2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксиu-

иминоацетамидо -4-метоксикарбонилме- тилтио-2-азетидинон-1-сульфонат.

), СМ-4

3420, 3310, 1767, 17Ј8, 1665, 1612, 1525, 1270, 1048.

ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 3,60-3,84 (ABq, Гц, -СНг-), 3,65 (с, СН3), 3,84 (с, СН3), 5,28 (д, Гц, С4-Н)

,Т-С ИГ1Г tl Ј. О С }

Н), 7,13

Y

8 Гц, NH).

Пример67. К раствору 0,40 г (3R,43)3-р)-2-(2-оксоимидазолидин-1- ил-карбоксамидо) -2-фенилацетамидсГ| - 4-фенилтио-2-азетидинона в 3 мл ДМФ добавляют при -70°С раствор 0,28 г

серного ангидрид-ДМФ-комплекса в 1,04 мл ДМФ. Реакцию проводят при

о°С в течение двух дней. К реакцион- Ной смеси добавляют 0,144 г пиридина

с последующей очисткой аналогично примеру 1. Получают 0,243 г натрия (3R,4S)(2-оксоимидазолидин-1- ил-карбоксамидо)-2-фенилацетамидб1- 4-фенилтио-2-азетидинон-1-сульфоната.

HK(JJJC), 3280, 1765, 1715,

1665, 1528, 1262, 1050.

ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 3,24-3,46 (м, -СН2-), 3,64-3,90 (м, -СНг-), 4,54 (д, J Гц, С3-Н), 4,86 (д, J

8116623

2 Гц, С4-Н), 5,26 (с,-СН (с

аром. Н), 7,37 (с, аром. Н).

В дополнение получают 0,119 г да- натрия (ЗК,45)(2-оксо-3-суль- фонат оимидаэ олидин-1-ил-кар боксамидо)- 2-фенилацетамидо -4-фенилтио-2-азети- динон-1-сульфоната.

. 1/ г/Л Т ЧС 4 -tf. С 10

«о.

3450, 3305, 1765,

1715, 1668, 1525, 1255, 1050.

ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 3,20-3,44 (м, ), 3,54-3,84 (м, -СНг), 4,45 (д.д, ,9 Гц, С3-Н), 4,83 (д, 15 Гц, С4-Н),-5,36 (д, Гц,)

7,20-7,60 (м, аром. Н), 7,36 (с, аром. Н), 9,02 (д, Гц, NH), 8,31 (д, Гц, NH).20

Пример 68. К раствору 0,40 г (33,48)-4-азидо-3- р-2-(2-оксоимидазо- лидин-1-ил-карбоксамидо)-2-фенилацет- амидоЗ-2-азетидинона в 4 мл ДМФ добавляют при -70° С раствор 0,337 г серного ангидрид-ДМФ-комплекса в 1,26 мл ДМФ. Реакцию проводят при 0°С в течение 2 дней. К реакционной смеси добавляют 0,175 г пиридина, с

Пример 69. К раствору 0,16 (38-транс)(4-циклогексинил- 2,3-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо 2-фенилацетамидо -3-метокси-4 -метил тио-2-азетидинона в 1s 5 мл ДМФ доба ляют при -70°С раствор 0,142 г серного ангидрид-ДМ -комплекса в 0,53 ДМФ. Реакция проходит при 0°С в течение 2 дней. К реакционной смеси д бавляют 0,075 мл пиридина, с последующей очисткой аналогично примеру получают 0,115 г натрия (ЗЗ-транс)- )-2-(4-циклогексил-2, З-диоксо-1- пиперазинкарбоксамидо)-2-фенилацет- амидо -3-метокси-4-метилтио-2-азети динон-1-сульфоната.

ИК(СС),

макс

25

3275, 2925, 177

1705, 1665, 1500, 1250, 1050.

ЯМР (DMSO-dg), ч./млн: 1,92 (с, СН3), 3,26 (с, СЧЭ), 4,73 (с, ) 5,60 (д, Гц,-СНЧ- 7,2-7,6 (м

I

аром. Н), 9,22 (с, NH), 9,78 (д, J 7 Гц, NH).

Пример 70. К раствору 0,35

последующей очисткой аналогично приме-ю (3S, 48)-4-азидо-3- п-2-Ј3-метил-3ру 1 получают 0,186 г натрия (3S,4R)- 4-азидо-3-Јр-2-(2-оксоимидазолидин-1- ил-карбоксамидо)-2-фенилацетамидсЛ -2- азетидинон-1-сульфата.

икЦиакс 329° 2115 1775 35 1715, 1662, 1522, 1270, 1050.

ЯМР (DMSO-dg), ч./млн: 3,,48 (м, -СН2-), 3,,86 (м, -СН2-), 4,41 (д.д, ,8 Гц, ), 5,09 (д, 40 Гц, ), 5,39 (д, Гц,-СНА,

7,36 (с, аром. Н), 7,55 (с, NH), 9,02 (д, Гц, NH), 9,21 (д, Гц, NH).

i45

Дополнительно получают 0,111 г динатрия (38,4К)-азидо-3-Јп-2-(2-оксо-3- сульфоимидазолидин-1-ил-карбоксамидо)- 2-фенилацетамидо -2-азетидинон-1-сульфоната.JQ

ик(макЛ 3450 3305 1765 1715, 1668, 1525, 1255, 1050.

ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 3,20-3,44 (м, -СНг-), 3,54-3,84 (м, -СН2-),55

4,45 (д.д, ,9 Гц, ), 4,83 (д, Гц, С4-Н), 5,36 (д, Гц, ,20 7,60 (м, аром. Н),

(метилкарбамоил)-1-уреидо -2-фенил- ацетамидо -2-азетидинона в 3 мл ДМФ добавляют при -70°С раствор 0,429 г серного ангидрид-ДМФ-комплекса в 1,6 мл ДМФ. Реакцию проводят при 0СС в течение 2 дней. К реакционной смеси добавляют 0,222 г пиридина, с последующей очисткой аналогично примеру 1 получают 0,22 г натрия (3S,4R 4-азидр-3- Ъ-2-Ј2-метил-3-(метилкар- бамоил) -1 -уреидо -2-т)енилацетамидо1- 2-азетидинон-1-сульфоната.

«о.

t

см : 3380, 2120, 1778

1678, 1676, 15П2, 1250, 1050.

ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 2,67 (д, Гц, СН3), 3,09 (с, СН3), 4,42, 4,46 (каждый д.д, ,8 Гц, ), 5,09, 5,13 (каждый д., Гц, С,-Н) 5,35 (д, Гц,- CH-V7 36 с

аром. Н), 9,17 (д, Гц, NH), 9,89 (д, Гц, NH).

П.риме р 71. К раствору 0,36 г (3R, 4К)-4-п-бутилтио-3- 2-(2-хлор- ацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксиимино ацетамидо -2-азетидинона в 4 мл ДМФ добавляют при -70°С раствор 3,381 г серного ангидрид-ДМФ-комплекса в

82

7,36 (с, аром. Н), 9,02 (д, Гц, NH), 9,31 (д, Гц, NH).

Пример 69. К раствору 0,16 г (38-транс)(4-циклогексинил- 2,3-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо - 2-фенилацетамидо -3-метокси-4 -метил- тио-2-азетидинона в 1s 5 мл ДМФ добавляют при -70°С раствор 0,142 г серного ангидрид-ДМ -комплекса в 0,53 мл ДМФ. Реакция проходит при 0°С в течение 2 дней. К реакционной смеси добавляют 0,075 мл пиридина, с последующей очисткой аналогично примеру 1 получают 0,115 г натрия (ЗЗ-транс)- )-2-(4-циклогексил-2, З-диоксо-1- пиперазинкарбоксамидо)-2-фенилацет- амидо -3-метокси-4-метилтио-2-азети- динон-1-сульфоната.

ИК(СС),

макс

3275, 2925, 1770,

1705, 1665, 1500, 1250, 1050.

ЯМР (DMSO-dg), ч./млн: 1,92 (с, СН3), 3,26 (с, СЧЭ), 4,73 (с, ), 5,60 (д, Гц,-СНЧ- 7,2-7,6 (м,

I

аром. Н), 9,22 (с, NH), 9,78 (д, J 7 Гц, NH).

Пример 70. К раствору 0,35 г

(3S, 48)-4-азидо-3- п-2-Ј3-метил-3 (3S, 48)-4-азидо-3- п-2-Ј3-метил-3(метилкарбамоил)-1-уреидо -2-фенил- ацетамидо -2-азетидинона в 3 мл ДМФ добавляют при -70°С раствор 0,429 г серного ангидрид-ДМФ-комплекса в 1,6 мл ДМФ. Реакцию проводят при 0СС в течение 2 дней. К реакционной смеси добавляют 0,222 г пиридина, с последующей очисткой аналогично примеру 1 получают 0,22 г натрия (3S,4R 4-азидр-3- Ъ-2-Ј2-метил-3-(метилкар- бамоил) -1 -уреидо -2-т)енилацетамидо1- 2-азетидинон-1-сульфоната.

«о.

t

см : 3380, 2120, 1778,

1678, 1676, 15П2, 1250, 1050.

ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 2,67 (д, Гц, СН3), 3,09 (с, СН3), 4,42, 4,46 (каждый д.д, ,8 Гц, ), 5,09, 5,13 (каждый д., Гц, С,-Н), 5,35 (д, Гц,- CH-V7 36 с

аром. Н), 9,17 (д, Гц, NH), 9,89 (д, Гц, NH).

П.риме р 71. К раствору 0,36 г (3R, 4К)-4-п-бутилтио-3- 2-(2-хлор- ацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксиимино- ацетамидо -2-азетидинона в 4 мл ДМФ добавляют при -70°С раствор 3,381 г серного ангидрид-ДМФ-комплекса в

83

1,41 мл ДМФ. Реакцию проводят при течение 2 дней. К реакционной смеси обавляют 0,198 г пиридина, с послеующей очисткой, аналогично примеу 6 получают 0,445 г пиридина (3R, Ю 4-н-бутилтио-3-Ј2-(2-хлорацет- мидотиазол-4-ил)-2-метоксиимино- цетамидоЗ -2-азетидинон-1-сульфоната.

ик(макс} 325° 1775 166° 1° , 1270, 1245, 1208, 1036.

ЯМР (DMSO-dg), ч./млн: 0,86 (м, Н5), 1,43 (м, -СНг-), 2,76 (т, J 7 Гц, -CHt-), 3,86 (с, СН3), 4,32 15

(с, -СН„-), 5,13 (д, Гц, С4-Ю, 5,34 (д.д, ,9 Гц, ), 7,50 (с, II ), 7,,00 (м, аром. Н), 9,48

т

(д, Гц, NH).20

Смесь 0,33 г пиридин (3R,4R)-4-H- бутилтио-3-1 2-( 2-хпорацетамидотиазол- 4-ил)-2-метоксииминоацетамидсГ -2-азе- тидинон-1-сульфоната, 10 мл Dov/ex 50W 25 смолы (Na -тформа) и 15 мл 50%-ного этанола перемешивают 30 мин. Смолу отфильтровывают; фильтрат диофилизи- руется. При этом получают 0,215 г натрия (3R, 4К)-4-н-бутилтио-3-Ј2-(2- 30 хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-метокси- . иминоацетамидо -2-азетидинон-1-суль- фоната.

ик( 327° 1792 1656 , 1248, 1050, 1036.

ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 0,87 (м, С%), 1,45 (м, -СНг-), 2,76 (т, J 7 Гц, -СИ,,.-), 3,88 (с, СН3), 4,34 (с, -СН2-), 5,16 (д, Гц, С4-Ю, ДО 5,35 (д.д, ,9 Гц, С3-Н), 7,51 (с,

И, 9,51 (д, Гц, NH), 12,93

Y

(ш.с, NH).

.45 К раствору 0,17 г натрия (3R,4R)4-н-бутилтио 3-Ј2-(2-хлорацетамидотиа- зол-4-ил ) -2-метоксииминоацетамидо -2- азетидинон-1-сульфоната в 16 мл 50%-ного этанола добавляют 0,053 г монометилдитиокарбамата натрия при охлаждении льдом. После перемешивания в течение 50 мин при комнатной температуре этанол отфильтровывают in vacuo. Остаток очищают на колонке XAD-11. Получают 0,064 г натрия (3R,4R)-3-Ј2-(2-aMHHOTHa3on-4-jin)- -метоксииминоацетамидоГ -4-н-бутил- ио-2-азетидинон-1-сульфоната.

50

55

1°

15

20

25 30 .

ДО

.45 -

234884

HK(aw} см-1: 3415, 3320, 1725,

1662, 1525, 1270, 1250, 1048.

ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 0,88 (т, Гц, CHj), 1,46 (м, -СНг-), 2,76 (т, Гц, -СНг-), 3,84 (с, СН),

Y

(3R,4S)-4-H-6yrHnTHo-3- 2-(2-xn:op- ацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксиимино- ацетамидо -2-азетидинона в 3 мл ДМФ добавляют при -70°С раствор 0,42 г серного ангидрид-ДМФ-комплекса в 1,59 мл ДМФ. Реакцию проводят при 0°С в течение 2 дней. К реакционной смеси добавляют 0,219 г пиридина, с последующей очисткой аналогично примеру 1 получают 0,231 г натрия (3R, 48)-4-н-бутилтио-3-Ј2-(2-зотор- ацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксииминс(- ацетамидо -2-азетидинон-1-сульфоната.

ИК(КГС), 3260, 1765, 1668,

1542, 1260, 1040.

ЯМР (DMCO-dg), ч./млн: 0,88 (м, СН3), 1,48 (м,. -GHz.-), 2,77 (м, -СНг-), 3,87 (с, СН3), 4,36 (с, СН), 4,66 (д.д, ,8 Гц, СЭ-Н), 4,80 (д, Гц, С4-Н), 7,38 (с НО, 9,45

В

О

(д, Гц, NH), 12,88 (с, NH).

К раствору 0,18 г натрия (3R,4S)- н-бутилтио-3-Ј(2-хлорацетамидотиазол- 4-ил)-2-метоксииминоацетамидо |-2- азетидинон-1-сульфоната в 15 мл 30%-ного этанола добавляют 0,052 монометилдитиокарбамата натрия при охлаждении льдом. Эту смесь выстаивают при 0°С в течение двух дней. После перемешивания в течение 1 ч. при комнатной температуре реакционную смесь очищают. Получают 0,056 г натрия (3R,4S)(2-aMHHOTHa3on- 4-ил)-2-метоксииминоацетамидсГ -4-н- бутилтио-2-азетидинон-1-сульфоната.

50

СГН), 6,66 (с, II), 7,16 (с, NHt),

9,32 (д, Гц, NH).

Пример 73. К раствору 0,420 г (3R,43)-3-Ј2-(2-хлорацетамидотиазол- 4-ил)-2-мет оксииминоацетамидо -4- &-пропилтио)тиокарбоншГ - тио- -азе- тидинона в 5 ми ДМФ добавляют при -20°С раствор 0,39 г серного ангид- рид-ДМФ-комплекса в 1,72 мл ДМФ. Смесь перемешивают при 5° С в течение 2-х дней. К реакционной смеси добавляют 0,237 г пиридина, с последующей очисткой аналогично примеру 1 получают 0,805- г натрия (3R, 4S)-3- Ј2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2- метоксииминоацетамидсГ|-4-Ј(н-пропил- тио)-тиокарбонкгГ -тио-2-азетидинон-1- сульфоната (А) и 0,119 г соответствующего (3R,4R)-изомера (В).

(А) ИК(с), 3240, 1778,

1663, 1539, 1278, 1039.

ЯМР (ОМСО-а6),ч./млн: 0,97 (т, Гц, СН3), 1,68 (м, -СН4-), 3,36 (т, Гц, -СНг-), 3,93 (с, С1СН,-), 4,96 (д.д, ,9 Гц, С3-Н), 5,88 (д, Гц, С4-Н), 7,34 (с, Н ), 9,58

Ґ

40

(ш.с, NH).

(В) ИК(С), см-1: 3500, 3260, 1773Т 1668, 1540, 1270, 1045.

ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 0,96 (т, Гц, СН3), 1,68 (м, -CHj.-), (т, Гц, -СНг-), 3,86 (с, С%), 4,35 (с, С1СНг-), 5,58 (д.д, J 5,9 Гц, С3-Н), 6,16 (д, Гц, С4-Н), 7,18 (с, Н), 9,38 (д,

Y

Гц, NH).

Пример 74. Суспензию 0,128 г натрия (3R)-3-p-(2-xnopaneTaMHflOTHa- зол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо |-4- Ј(н-пропилтио)-тиокарбоншт -тио-2- азетидинон-1-сульфоната и 0,028 г ионометилдитиокарбамата в 3 мл 30%-но- го метанола перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь очищают аналогично примеру 3. Получают 0,023 г натрия (3R, 45)-3-Г2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-меток --I . t , S

шм,, - 3310, 1774, 1661, 1612, 1520,,1272, 1250.

15ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 0,97 (т,

Гц, СНЭ), 1,68 (м, ), 3,34 (т, Гц, ), 3,80 (с, СН3), 5,52 (д.д, ,9 Гц, ), 6,13 (д, Гц, С4-Н), 6,48 (с, Н), 7,18

20Y

(ш.с, NH,), 9,28 (д, Гц, NH) .

Пример 75. К раствору 0,40 г (38,45)-4-азидо-3- в-2-(4-этил-2,3 диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)-3-(5

25 формилоксибутанамидо -2-а з етиди нона в 3 мл Д№ добавляют при -20°С раствор 0,432 г серного ангидрид-ДМФ-ком плекса в 1,61 мл ДМФ. Реакцию проводят при 4°С в течение 2 дней. К реак30 ционной смеси добавляют 0,224 г пиридина с последующей очисткой аналогично примеру 1 получают 0,262 г натрия (38,4К)-4-азидо-3- р-2-(4-этил-2,3- диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)-3-(S)

35 Формилоксибутанамидо |-2-азетидинон-1- сульфоната.

ИК(}ЈБ ), : 3460, 3270, 2105,

45

1775, 1710, 1665, 1515, 1270, 1248, 1180, 1045.

ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 1,11 (т, Гц, СН3), 1,23 (д, Гц, СН3), 3,43 (q, Гц, -СН2-), 3,40-3,80 (м, -CHt-), 3,86-4,04 (м, -СН2-), 4,46 (д.д, ,8 Гц, С3-Н), 4,55 (д, ,8 Гц,Сн 5,11 (д, Гц,

С3-Н), 5,40 (М,-СН4 8,19 (с, СНО),

I

9/10 (д, Гц, NH), 9,36 (д, .1-8 Гц NH) .

К раствору 0,10 г натрия (3S,4R)- 4-азидо-3- В-2- (4-этил-2,3-диоксо-1 - пиперазинкарбоксамидо)-3(8)-формило

сииминоацетамидо -4-(н-пропилтио)- , 55 сибутанамидо -2-азетидинон-1-сульфотиокарбонил 1-тио-2-азетидинон-1-суль-фоната (А) и 0,050 г соответствующего (3R,4R)-H30Mepa (В).

ната в 3 мл воды добавляют 0,57 мл соляной кислоты при охлаждении пьдом с последующим перемешиванием в тече

(А) ИК(с), 1661, 1613, 1520,

-

см : 3310, 1775, 1272, 1250, 1048.

ЯМР (DMCO-dg), ч./млн: 0,97 (т, Гц, СН3), 1,68 (м, -СН2-), 3,34 (т, Гц, -СН2-), 3,86 (с, СН3), 4,90 (д.д, ,9 Гц, Cj-H), 5,87 (д, J Гц, С4-Н), 6,60 (с, М ),

7,18 (ш.с, NH), 9,48 (д, Гц, NH). (В) ИК(1), смшм,, - 3310, 1774, 1661, 1612, 1520,,1272, 1250.

ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 0,97 (т,

Гц, СНЭ), 1,68 (м, ), 3,34 (т, Гц, ), 3,80 (с, СН3), 5,52 (д.д, ,9 Гц, ), 6,13 (д, Гц, С4-Н), 6,48 (с, Н), 7,18

Y

(ш.с, NH,), 9,28 (д, Гц, NH) .

Пример 75. К раствору 0,40 г (38,45)-4-азидо-3- в-2-(4-этил-2,3 диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)-3-(5)формилоксибутанамидо -2-а з етиди нона в 3 мл Д№ добавляют при -20°С раствор 0,432 г серного ангидрид-ДМФ-ком- плекса в 1,61 мл ДМФ. Реакцию проводят при 4°С в течение 2 дней. К реакционной смеси добавляют 0,224 г пиридина с последующей очисткой аналогично примеру 1 получают 0,262 г натрия (38,4К)-4-азидо-3- р-2-(4-этил-2,3- диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)-3-(S)Формилоксибутанамидо |-2-азетидинон-1-сульфоната.

ИК(}ЈБ ), : 3460, 3270, 2105,

1775, 1710, 1665, 1515, 1270, 1248, 1180, 1045.

ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 1,11 (т, Гц, СН3), 1,23 (д, Гц, СН3), 3,43 (q, Гц, -СН2-), 3,40-3,80 (м, -CHt-), 3,86-4,04 (м, -СН2-), 4,46 (д.д, ,8 Гц, С3-Н), 4,55 (д, ,8 Гц,Сн 5,11 (д, Гц,

С3-Н), 5,40 (М,-СН4 8,19 (с, СНО),

I

9/10 (д, Гц, NH), 9,36 (д, .1-8 Гц, NH) .

К раствору 0,10 г натрия (3S,4R)- 4-азидо-3- В-2- (4-этил-2,3-диоксо-1 - пиперазинкарбоксамидо)-3(8)-формилоксибутанамидо -2-азетидинон-1-сульфосибутанамидо -2-азетидинон-1-сульфоната в 3 мл воды добавляют 0,57 мл соляной кислоты при охлаждении пьдом с последующим перемешиванием в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляют 0,048 г бикарбоната натрия с последующей очисткой в колонке XAD-11. Получают 0,036 г натрия (3S, 4R)-4-азидо-З- Ь-2-(4-этил-2,3-диоксо- 1-пиперазинкарбоксамидо)3-(5)-окси- бутанамидо -2-азетидинон-1-сульфоната. Д6 , -1

ИК(}™,), см : 3430-3300, 2t15,

макс

Ю

Ю

1775, 1705, 1670, 1518, 1275, 1250, 1048.

ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 1,08 (д, Гц, СН3), 1,10 (т, Гц, СН3), 3,42 (q, Гц, -СН,,-), 3,56 (м,15

-CHjr-), 3,94 (м, ), 4,00-4,24 (м.-СНЧ (Д.Л, ,8 ГЦ, С3-Н),

I

5,15 (д, Гц, С4-Н), 5,18 (с, ОН), 8,75 (д, Гц, NH), 9,28 (д, Гц,20 NH).

Пример 76. К раствору 1,25 г (3R)-4-(2-ацетамидоэтил)-тио-3- 2-(2- хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-метокси- иминоацетамидо -2-азетидинона в 10 мл 15 ДМФ добавляют при -20°С раствор 1,25 г серного ангидрид-ДМФ-комплекса в 4,66 мл ДМФ. Реакцию проводят при 4°С два дня. К реакционной смеси добавляют 0,643 г пиридина, с последующей 30 очисткой аналогично примеру 1 получают 0,300 г натрия (ЗК,48)-4-(2-ацет- амидоэтил)-тио-3- 2-(2-хлорацетамидо- тиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо - 2-азетидинон-1-сульфоната (А) и.,,0,367 г соответствующего (3R,4R)- изомера (В).

(А) ИКС), смЛ 3250, 1767,

1660, 1540, 1260, 1038.

ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 1,85 (с, СН3), 2,86 (3,28 (каждый м., -СН2-), 3,90 (с, СН3), 4,3 (с, С1СНг), 4,6 (Л.Л, J,8 Гц, С,3-Н), 4,86 (д, J 2 Гц, С4-Н), /,41 (с, Х/Н ), 9,46 ГТ

(д, Гц, N4).

(в) икс3 кьь

1540, 1270, 1)50, 1038.

WOKC), см : 3275, 1658,

ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 1,81 (с, СН3); 2,86-3,24 (кавдьй м., ), 3,88 (с, СН3), 4,36 (с, С1СН2-), 5,18 (д, Гц, С4-Н), 5,36 (д.д, J , «5,8 Гц, С9-Н), 7,51 (с, Гц, v Н ), 9,50 (д, Гц, NH).

5

20

15 30 .,,40

55

К раствору 0,200 г натрия (3R,4R)- 4-(2-ацётамидоэтил)-тио-3- 2-(2- хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-метокси- иминоацетамидо 1-2-азетидинон-1 -сульфоната (В) в 5 мл воды добавляют 0,046 г монометилдитиокарбамата натрия при охлаждении льдом. После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре реакционную смесь очищают аналогично примеру 3. Получают 0,081 г натрия (3R,4R)-4-(2-aueTaMHflo- этил)-тио-3- 2-(2-аминотиаз ол-4-ил)- 2-метоксииминоацетамидо -2-азетидинон- 1 -сульфоната.

), 3320, 1762, 1658,

1522, 1270, 1048.

ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 1,80 (с, СНз), 2,82, 3,21 (каждый м., ), 3,84 (с, СН3), 5,17 (д., Гц, С4-Н), 5,33 (д.д, ,8 Гц, С3-Н), 6,89 (с, Н), 7,18 (ш.с, NH2T,

Y

7,88 (м, NH), 9,40 (д, Гц, NH).

Пример 77. Смесь 0,212 г натрия (3R,4S)-4(2-a4ejraMHfl03Tnn)-THo- 3-Ј2-(2-хлорацетамидотиазой-4-ил)-2- метоксииминоацетамидо -2-азетидинон- 1-сульфоната и 0,049 г монометилдитиокарбамата натрия обрабатывают и получают 0,037 г натрия (3R,4S)-4-(2- ацетамидоэтил)-тио-3- 2-(2-аминотиа- зол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -2- азетидинон-1-сульфоната.

см : 3310 1763 1656 (, 1270, 1248, 1043.

ЯМР (DMCO-d), ч./млн: 1,80 (с, СНЭ), 2,86, 3,23 (каждый м., -СН-,-), 3,8/ (с, СН3), 4,82 (д, Гц, С4-Н), 4,64 (д.д, ,8 Гц, ), 6,78 (с, И, ), 9,40 (д, Гц, NH).

Пример 8. К раствору 0,552 г (ЗК,4Ю-3-Ј2-(2-хлорацетамидотиазол-4- ил)-2-метокоииминоацетамидоТ-4-цикло- гексилтио-2-азетидинона в 2 мл ДМФ добавляют при -70°С раствор серного ангидрид-ДИФ-комплекса в 2,1 мл Д2-1Ф. Реакция протекает при 0°С в течение 30 ч. К реакционной смеси добавляют 0,5 мл пиридина, с последующей очисткой аналогично примеру 6 получают 0,657 г пиридин (3R,4R)(2-xnop- ацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксиимино- ацетамидоЗ-4-циклогексилтио-2-азети- динон-1-сульфоната.

.

1780, 1770, 1660,

1525, 1250, 1040.

ЯМР (DMCO-d6), ч.млн: 3,88 (с, ОСН3), 4,36 (с, -СН2-), 7,52 (с, N JO, 9,44 (д.д, Гц, NH).

Смесь 0,45 г производной пиридина, полученной ъ примере 79, и 0,104 г суспензии монометилдитиокарбамата натрия в 50%тном метаноле перемешивают 30 мин при комнатной температуре, с последующей обработкой анало- |ГИчно примеру 3 получают 0,113 г нат- (рия (ЗК,4К)-3-Ј2-(2-аминотиазол-4-ил) 2-метоксииминоацетамидоЦ-4-циклогек- силтио-2-азетидинон-1-сульфоната.

lW 1765, 1660, 1620,

ИК(С -см

1525, 1250, 1045.

ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 3,84 (с, jOCHj), 4,24 (д, Гц, С4-Н), 5,30 (д.д, ,8 Гц, CV-H), 6,92 (с, ,

Н 9,32 Д г

пример 79. Обработкой (3R,4S) 3-Ј2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2- метоксииминоацетамидо -4-циклогексил- тио-2-аэетидинона получают пиридин (ЗК,48)(2--хлорацетамидотиазол- 4-ил)-2-метоксииминоацетамидсП-4-цик- логексилтио-2-азетидинон-1-сульфонат.

1765, 1670, 1540,

, . см

1265, 1045.

ЯМР (DMCO-dg), ч./млн; 3,90 (с, ОСН3), 4,36 (с, -СНг-), 4,64 (д.д, ,8 Гц, C.J-H), 4,90 (д, Гц, С4-Н), 7,36 (с, Н ), 9,45 (д, J

8 Гц, NH).

Обработкой соли пиридина получа40

П р и м е р 82. К раствору 0,35 г (ЗК,4Ю-4-трет-бутилтио-3-(Ъ-2-(4- этил-.,3-диоксо-1-пиперазинкар бокса- мидо)-3-(5)-формилоксйбутанамидо |-2- азетидинона в 3 мл ДМФ добавляют при -20°С раствор 0,346 г серного ангид- рид-ДМФ-комплекса в 1,27 мл ДМЛ. Смесь выстаивают при 5° С в течение 2 дней. К реакционной смеси добавляют 0,18 г пиридина, с последующей очист кой аналогично примеру 1 получают 0,27 г натрия (ЗК,4Я)-4-трет-бутилти (4-этил-2,3-диоксо-1-пипераЬ - - Т ) ,.Vjr, k JltnilCL Jd

ют натрий (ЗК,43)(2-аминотиазол- зинкарбокйамидо)-3-(8)-Лормилоксибу 4-ил)-2-метоксииминоацетамидоЗ-4-цик- танамидо -2-азетидинон-1-сульфоната.

лoгeкqилтиo-2-aзeтидинoн-1-сульфонат,

45

ик моксЬ 3475 3280 176° 1712, 1675, 1520, 1275, 1250.

- i ), см1765, 1660, 1520,

MQKC- 1250, 1040.

ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 3,95 (с, ОСН3), 4,89 (д, Гц, Сф-Н), 7,45 (с, Н ), 9,50 (д, Гц, NH).

Y

Пример 80. К раствору 0,54 г

50

ик моксЬ 3475 3280 17 1712, 1675, 1520, 1275, 1250.

ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 0,88 (м, С%), 1,11 (т, Гц, СН3), 1,20- 1,66 (м, -СН3, -СНг-), 4,74 (т, Гц, -СН2-), 3,42 (q, Гц, -СН2-), 3,60 (м, -СН2-), 3,94 (м, -СНг-), 4,67 (д.д, ,8 Гц,-СН3- 2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2- 5,06-5,40 (м, , С4-Н, -С Н )

метоксииминоацетамидо -4-Лтор-2-азе- тидинона в 2 мл ЛМФ добавляют при -70°С раствор 0,70 г серного ангид8,16 (с, СНО), 9,11 (д, Гц, NH 9,37 (д-, Гц, NH).

рид-ДМФ-комплекса в 2,6 мл ДМФ. Ре- акция проходит при 0°С в течение 2 дней. К реакционной смеси добавляют 0,5 мл пиридина, с последующей очисткой аналогично примеру 1 получают 0,233 г натрия 3-Г2-(2-хлорацетамидо 1

1тиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо{- 2-фтор-2-азетидинон-1-сульфонат.

10

5

«О- «1780, 1675, 1540,

0

5

1270, 1040.

Пример81.К раствору О,1 г (ЗК,4К)(4-этил-2,3-диоксо-1- пиперазинкарбоксамидо)-2-хлорметшг- ацетамидо -4-метилтио-2-оксоазетиди- на в 1 мл ДМФ добавляют при -70 С раствор 0,11 г серного ангидрид-ДМФ- комплекса в 0,42 мл ДМФ. Смесь выстаивают при 0°С в течение 3 дней. К реакционной смеси добавляют 0,3 мл пиридина, с последующей очисткой аналогично примеру 1 получают 0,038 г натрия (ЗК,4Ю-3-Јп-2-(4-этил-2,3- диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)-2- хпорметилацетамид1-4-метилтио-2-азети- динон-1-сульфоната.

1765, 1720, 1680,

0

1520, 1280, 1250, 1050.

П р и м е р 82. К раствору 0,35 г (ЗК,4Ю-4-трет-бутилтио-3-(Ъ-2-(4- этил-.,3-диоксо-1-пиперазинкар бокса- мидо)-3-(5)-формилоксйбутанамидо |-2- азетидинона в 3 мл ДМФ добавляют при -20°С раствор 0,346 г серного ангид- рид-ДМФ-комплекса в 1,27 мл ДМЛ. Смесь выстаивают при 5° С в течение 2 дней. К реакционной смеси добавляют 0,18 г пиридина, с последующей очисткой аналогично примеру 1 получают 0,27 г натрия (ЗК,4Я)-4-трет-бутилтио- (4-этил-2,3-диоксо-1-пипера- - Т ) ,.Vjr, k JltnilCL Jd

зинкарбокйамидо)-3-(8)-Лормилоксибу танамидо -2-азетидинон-1-сульфоната.

зинкарбокйамидо)-3-(8)-Лормилоксибу танамидо -2-азетидинон-1-сульфоната.

ик моксЬ 3475 3280 176° 1712, 1675, 1520, 1275, 1250.

ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 0,88 (м, С%), 1,11 (т, Гц, СН3), 1,20- 1,66 (м, -СН3, -СНг-), 4,74 (т, Гц, -СН2-), 3,42 (q, Гц, -СН2-), 3,60 (м, -СН2-), 3,94 (м, -СНг-), 4,67 (д.д, ,8 Гц,-СН5

8,16 (с, СНО), 9,11 (д, Гц, NH), 9,37 (д-, Гц, NH).

91

41 р и м е р 83, К раствору 0,45 г (3S,4R)4-азидо-3-Јв-2-(2-оксоимидазо лидин-1-ил -карбоксамидо)-2-фенил- ацетамидо -2-азетидинона в 4 мл ДМФ добавляют при -20°С раствор 0,55 г серного ангидрид-ДМФ-комплекса в 2,1 мл ДМФ„ Смесь выстаивают при 5 С в течение 2 дней. К реакционной смеси добавляют 0,29 г пиридина, с по- следующей очисткой аналогично при- (меру 1, получают 0,12 г динатрия (38,4з)-4-азидо-3- о-2-(2-оксо-3- сульфонатоимидазолидин-1-ил-карбокс- амидо)-2-фенилацетамидо -2-азетидино- 1 на-1-сульфоната.

ИК(), 3470, 3300, 1770,

1660, 1520, 1245, 1050.

ЯМР ВМСО- 16)9.ч./млн: 3,30 (м, -СНг-), 3,70 (м, -СНг.-), 5,12 (д.д, ,8 Гц, СЭ-Н), 5,35 (д, Гц, С4-Н), 5,54 (д, Гц.-СН-)

7,60 (м, аром. Н), 9907 (д, Гц, NH)S 9,24 (д, Гц, NH).

П р и м е р 84, К раствору 0,45 г (ЗЛ,4К)(2-хлорацетамидотиазол- 4-ил)-2-метоксииминоацетамидо2 4-1- пропилтио-2-азетидинона в 5 мл ДМФ добавляют при -20°С раствор 0,48 г серного ангидрид-ДМФ-комплекса в 1,82 г ДМФ. Смесь выстаивают при 5°С в течение двух дней. К реакционной смеси добавляют 0,25 г пиридина, с последующей очисткой аналогично примеру 1 получают 0,45 г натрия (3R,4R) 3- 2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2- метоксииминоацетамидо -4 1-пропилтио- 2-азетидинон-1-сульфоната.

ИК(61), 3260, 2950, 1768,

MQKC

1668, 1542, 1250, 1048.

ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 1,19 1,126 (каждый д., Гц,СНэ)5 3,3 (м,

-снОА88 (с CIV 435 (с

С1СНг-), 5,24 (д, J«5 Гц, ), 5,39 (д.д, ,9 Гц, СЭ-Н), 7,48 (с, Н ), 9,43 (д, Гц, NH).

Y

Раствор 0,275 г натрия (3R,4R)- 3-Г2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2- метоксииминоацетамидо -4-1-т1ропилтио- 2-азетидинон-1-сульфоната и 0,068 г монометилдктиокарбамата натрия в 5 мл 40%-ного метанола, перемешивают 2 ч при комнатной температуре, с последующей очисткой аналогично .приме166

- г JQ15

20 25

30 35 -40

45

50

55 2348 92

3 получают 0,077 г натрия (3R,4R)- (2-аминотиазол-4-ил)-2-метокси- иминоацетамидо -4-1-пропилтио-2-азе- тидинон-1-сульфоната.

ИК(ГКС), 3310, .1761, 1663,

1618, 1525, 1240, 1045.

ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 1,20 1,26 (каждый д., Гц, СНЭ), 3,3 (м,

-снО. (с снэ (д г

I

5 Гц, С4-Н), 5,36 (д.д, ,9 Гц, С5-Н), 6,88 (с, Н ), 7,25 (ш.с,

NHЈ), 9,33 (д, Гц, NH).

Пример 85. К раствору 0,26 г (3R,4S)-3-Ј2-(2-xnopa4eTaMHfloTna3on- 4-ил)-2-метоксииминоацетамидо |-4-1- пропилтио-2-азетидинона в 2 мл ДМФ добавляют при -2()°С раствор 0,28 г серного ангидрид-ДМФ-комплекса в 1,1 мл ДНФ. Смесь выстаивают при 5°С в течение двух дней. К реакционной смеси добавляют 0,145 г пиридина с последующей очисткой аналогично примеру 6 получают 82 мг пиридин (3R,4S)- 3-Ј2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2- метоксииминоацетамидсГ -4-1-пропилтио- 2-азетидинон-1-сульфоната. К раствору этого продукта в 10 мл 50%-ного метанола добавляют бикарбонат натрия, регулируя рН раствора до рН 7. К смеси добавляют 0,08 г монометшщитио- карбамата натрия и смесь перемешивают в течение 1,5 ч при комнатной температуре, с последующей очисткой аналогично примеру 3 получают натрий (3R, 48)(2-аминотиазол-4-ил)-2-мет- оксииминоацетамидоЗ -4-1-пропилтио- 2-азетидинон-1-сульфонт.

ИК()0), : 3320, 1763, 1670,

1618, 1523, 1242, 1045.

ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 1,20 1,28 (каждый д., Гц, СН3), 3,84 (с, С%), 4,60 (д.д, ,9 Гц, C-j-H), 4,89 (д, Гц, С4-Н), 6,67 (с,, Л1),

7,16 (ш.с, Ш2), 9,34 (д, Гц, NH).

Пример 86. К раствору 0,40 г ( 3S s 4R) -3- 2- ( 2-хлорацетамидотиазол- 4-ил)-2 метоксииминоацетамидо 1-4- (этоксикарбонил)-метокси-2-азетидино- на в 3 мл ДМФ добавляют при -20°С раствор 0,41 г серного ангидрид-ДМФ-комплекса в 1,53 мл ДМФ. Смесь выстаивают при 5°С в течение двух дней. К реакционной смеси добавляют 0,212 г пири93

дина, с последующей очисткой аналогично примеру 1 получают 0,35 г натрия (38,4К)-3-Ј2-(2-хлорацетамидотиазол-4 ил)-2-метоксииминоацетамидо -4-(эток- сикарбонил)-метокси-2-азетидинон-1- сульфонлга.

ИК(5кс 340° 325° 1772 1740, 1670, 1540, 1262, 1042.

ЯМР (), ч./млн: 1,20 (т, Гц, СН3), 3,87 (с, CH-j), 4,15 (q, Гц, -СНг-), 4,33 (с, -СНг-), 4,45 (ABq, ,39 Гц, ), 5,18 (д.д, ,9 Гц, С3-Н), 5,38 (д, Гц, С.-Н), 7,63 (с,х/Н), 9,43 (д, Гц

|Т

NH), 12,80 (ш.с, NH).

К раствору 0,20 г производной сульфоната, полученной согласно вьше- указанного примера, в 7 мл воды добавляют при охлаждении льдом 0,052 г монометилдитиокарбамата натрия. Смесь перемешивают 50 мин при ком- |натной температуре. Очищают на хро- матографической колонке XAD-11 при охлаждении льдом и получают 0,053 г натрия (38,4К)(2-аминотиазол- 4-ил)-2-метоксииминоацетамид Л-4- (этрксикарбонил)-метокси-2-азетиди- нон-1-сульфоната.

ИК(), 3400, 3320, 1772,

1735, 1665, 1522, 12/0, 1128, 1045.

ЯМР (r MCO-d6), ч./млн: 1,22 (т, Гц, СН-з), 3,82 (с, С1Ц), 4,14 (д, Гц, -СНг-), 4,48 (с, -СНг-), 5,15 (д.д, ,8 Гц, СуН), 5,36 (д, J 5 Гц, Сф-Н), 6,97 (с, НЗ, 7,10

(с, NH2), 9,29 (д, Гц, NH).

Пример87. К раствору 0,40 г (38,4В.)-4-азидо-3- Ъ-2-(4-этил-2,3- диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)-340

П р и м е р 88. Применяя 0 (38,48)(2-хлорацетамидо ил)-2-метоксииминоацетамндо1 сикарбонил)-метокси-2-азетиди получают 0,07 г натрия (3S,4S (2-хлорацетамидотиаз ол-4-ил)cHHMHHoa4eTaMHflo j-4-(3TOKCHKa метокси-2-азетидинон-1-сульфон

,К&| J/MttKC

3420, 1772

(8)-формилоксибутанамидо -2-азетиди- 45 1668 164° 1270, 1230, 1035.

нона в 3 мл ДМФ добавляют при -20 С раствор 0,433 г серного ангидрид-ДМФ- комплекса в 1,62 мл ДМФ. Смесь выстаивают при 0°С в течение двух дней. К реакционной смеси добавляют 0,224 г пиридина, с последующей очисткой ана50

ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 1,21 Гц, СН), 3,90 (с, СН-), 4 ( Гц, -СНг.-), ,36 (с, -СН2 4,49 (с, -СНг-), 4,66 (д.д, J ), 5,23 (д, Гц, С4-Н), (с, Н , 9,38 (д, Гц, NH

логично примеру 1 получают г натрия (38,48)-4-азидо-3- о-2-(4- этил-2,3-диоксо-1-пипераяинкарбокса- мидо)-3-(8)-формилоксибутанамидoj-2- азетидинон-1-сульфоната.

ИК(макс} 345° 177° 17°8 1670, 1515, 1275, 1185, 1048.

1662348

94

10

15

0 5 0

5

0

ЯМР (DMCO-d g), ч./млн; 1,10 (т, J-7 Гц, СН3), 1,24 (д, Гц, CHj), 3,41 (q, Гц, -СН2-), 3,56 (м, СН2-), 3,93 (м, -СНг-), 4,64 (д.д, ,9 Гц-СН-4, 5,08 (д.д, ,8 Гц,

I СЭ-Н), 5,37 (м,-СН-) 5«43 Д J

5 Гц, С4--Н), 8,17 (с, ОНО), 9,10 (д Гц, NH), 9,36 (д, Гц, NH).

К раствору 0,15 г полученной производной сульфонатат в 3 мл воды добавляют 0,86 мл N-HC1 при охлаждении льдом. Смесь перемешивают 1,5ч при комнатной температуре и к ней добавляют 0,072 г бикарбоната натрия.

После очистки на хроматографичес- кой колонке XAD-11 получают 84 мг натрия (Зз,48)-4-азидо-3- Е)-2-(4- этил-2,3-диоксо-1-пиперазинкарбокса- амидо)-3(S)-оксибутанамидоЗ 2-азети- тидинон-1-сульфоната.

ик(}к6 --«

л/т к

/

СМ

1772,

3440, 3300,

1705, 1670, 1510, 1270, 1192.

ЯМР (DMCO-d6), ч,./млн: 1,10 (т, Гц, СН), 1,14 (д, Гц, CHJ)r 3,42 (q, Гц, -CHt-), 3,56 (с, -С%-), 3,92 (м, -СНг-), 4,07 (м, -СН-1,5,13 (д.д, ,8 Гц, С3-Н),

5,40 (д, Гц, С4-Н), 8,78 (д, J 8 Гц, NH), 9,24 (д, Гц, NH).

П р и м е р 88. Применяя 0,40 г (38,48)(2-хлорацетамидотиазол- ил)-2-метоксииминоацетамндо1 4-(эток- сикарбонил)-метокси-2-азетидикон, получают 0,07 г натрия (3S,4S) (2-хлорацетамидотиаз ол-4-ил)2-меток- cHHMHHoa4eTaMHflo j-4-(3TOKCHKap6oHmi) - метокси-2-азетидинон-1-сульфонат.

,К&| J/MttKC

3420, 1772, 1738,

0

ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 1,21 (т, Гц, СН), 3,90 (с, СН-), 4,14 ( Гц, -СНг.-), ,36 (с, -СН2-), 4,49 (с, -СНг-), 4,66 (д.д, ,8 Гц, ), 5,23 (д, Гц, С4-Н), 7,42 (с, Н , 9,38 (д, Гц, NH).

Пример 89. К раствору 0,262 г (38,4Е)(2-хлорацетамидотиазол- 4гнл)-2-метоксииминоацетамидо -3-ме-« токси-4-метилтио-2-оксоазетидина в 3 мл ДОФ добавляют при -70°С раствор 0,287 г серного ангидрид-ДМФ-комплекса в 1,07 мл ДМФ. Смесь выстаивают при 0°С в течение 2 дней. К реакционной смеси добавляют 0,15 г пиридина, с последующей очисткой аналогично примеру 1 получают 0,254 г натрия (33,4Н)(2-хлорацетамидотиазол- 4-ил) -2-метоксииминоацетамидо -3-ме- токси-4-метилтио-2-оксоазетидин-1- сульфонат.

ИК(С), 3320, 1770, 1675,

1540, 1250, 1045.

К раствору 0,158 г производной сульфоната, полученной выше9 в 2 мл воды добавляют при охлаждении льдом 43 мг монометилдитиокарбамата натрия. Смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, с последующей очисткой аналогично примеру 3 полу- чают 78 мг натрия (3R,4R)(2- аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацет- амидо -3-метокси-4-метилтио 2-оксо азетидин-1-сульфоната.

ик макс} 1773 167° 162°

1525, 1250, 1050.

П р и м е р 90. К раствору 0,40 г (38,4И)-3-азидо-3- 2-(2-(4-этил-2,3- диоксо 1-пиперазинкарбоксамидо)-4- пентинамидо |-2-оксоазетидина в 3 мл ДМФ добавляют при -70°С раствор 0,47 г серного ангидрид-ДМФ-комплек- са в 1,76 мл ДМФ. Смесь выстаивают при 0°С в течение двух дней, К реак- ционной смеси добавляют 0,244 г пиридина, с последующей очисткой аналогично Примеру 1 получают 0,297 г натрия (38,43)-4-азидо-3- 2-(4-этил- 2,З-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)- 4-пентинамидо -2-оксоазедитин-1 -сульфоната.

ИК(), : 3470, 3270, 2110

1775, 1708, 1670, 1510, 1280-1240, 1048.

ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 1,10 (т, Гц, СН3), 2,70 (м, -С%-), 2,84 (м, НС), 3,41 (q, Гц, -СН2), 3,57 (м, -Сиг.-), 3,92 (м„ -CHZ-), 4,53 (м, -СН-), 5,09 5,13 (каждый д.д, Гц9 С3-Н), 5,44, 5,47 (каждый д.д, Гц, ), 8,99-9,0 (каждый д, Гц, Н), 9,42 (д, J 8 Гц, NH). .

Пример 91. К раствору 1,0 г (ЗК)4-(2-ацетамидоэтил)-тио-3- р-2 (4-этил-2,3-диоксо-1- пиперазинкарб- оксамидо)-2-фенилацетамидо2-2-оксо

0

5

0 5 о

5

0 5

.

азетидина в 5 мл ДМФ добавляют при -70°С раствор 0,90 г серного ангид- рид-ДМФ-комплекса в 3,4 мл ДМФ. Смесь выстаивают при 0°С в течение двух дней. К реакционной смеси добавляют 0,470 г пиридина, с последующей очисткой аналогично примеру 1 получают 0,402 г натрия (ЗК,4К)-4-(2-ацетами- доэтилтио)-3-В-2-(4-этил-2,3-диоксо- 1-сульфоната (А) и 0,132 г соответствующего (ЗИ,48)-изомера (В) .

(A)ИКОК81 ), 3280, 1768,

МО КС1

1712, 1670, 1505, 1272, 1243, 1042.

ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 1,08 (т, Гц, С1Ц),4 1,78 (с, СН), 3,40 (q, Гц, -СНг-), 5,05 (д, Гц, С4-Н), 5,26 (д.д, ,8 Гц, ), 5,58 (д, Гц,-СН- Д

I Гц, Н), 9,79 (д, Гц, NH).

(B)ИК(С), см 1: 3290, 1765(/

1710, 1670, 1503, 1250, 1185, 1043.

ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 1,09 (т, Гц, СН$), 1,78 (с, СН), 3,40 (q, Гц, -СНг-), 4,57 (д.д, ,8 Гц, С4-Н), 4,70 (д, Гц, ), 5,43

(д, Гц,-СН- Д ГЧ

NH),,9,77 (д, Гц, NH).

Пример 92. К раствору 0,60 г (3S,4R)-4-азидо-3 Ј2-(2-формамидотиа- зол-4-ил) -2-метоксииминоацетамидо |-2- оксоазетидина в 4 мл ДМФ добавляют при -20°С раствор серного ангидрид- ДМФ-комплекса в 3,04 мл ДМФ. Смесь выстаивают при 0°С в течение двух дней.

К реакционной смеси добавляют 0,422 г пиридина с последующей очисткой аналогично примеру 1 получают 0,571 г натрия (35,48)-4-азидо-3- 2- (2-формамидотиазол-4-ил)-2-метоксй- иминоацетамидоД -2-оксоазетидин-1- сульфоната.

ИК(е), : 3480, 3280, 2112, 1775, 1660, 1540, 1280, 1242, 1053.

ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 3,90 (с, С%), 5,21 (д.д, ,8 Гц, С3-Н), 5,45 (д, Гц, Сф-Н), 7,42 (с,Н),

Т

8,50 (с, СНО), 9,50.(д, Гц, NH), 12,55 (с, NH).

К 0,25 г производной сульфоната, полученного как указано выше, добав97

ляют 1,7 мл N-HC1 и 2 мл метанола. Смесь перемешивают 2,5 ч при комнатной температуре.

К смеси добавляют 0,144 г бикарбо- ната натрия при охлаждении льдом, посредством фильтрации кристаллы отделяют и собирают. При этом получают 0,074 г (33,48)-4-азидо-3- 2-(2-ами- нотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетами- до -2-оксоазетидин-1-сульфокислоты.

ик(акс 3395, 2125, 1795, 1660, 1528, 1275, 1055.

ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 3,95 (с, СН3), 5,18 (д.д, ,8 Гц, С,-Н), 5,51 (д, Гц, С4-Н), 7,01 (с, И)

Y 9,62 (д, Гц, ЫН).

Прим ер 93. К раствору 0,774 г 4- (2-ацетамидоэтил) -тио-3- .- (2-хлор- ацетамидотиазол-4-ил) -2-J 2-оксо-З- (тиофен-3-альдоимино)-имидазолидин- 1-ил Kap6oKcaMHfloJ ацетамидо-2-ок-со- азетидина в 7 мл ДМФ добавляют при -20°С раствор 0,54 г серного ангидрид -ДМФ-комплекса в 2,03 мл ДМФ. Смесь выстаивают при 5аС в течение двух дней.

К реакционной смеси добавляют 0,250 г пиридина, с последующей очисткой аналогично примеру 1 получают 0,107 г натрия 4-(2-ацетамидоэтил)- тио-3-Ј2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил) 2-{Ј2-оксо-3-(тиофен-3-альдоимино)- имидазолидин-1-ил -карбоксамидо - ацетамидо -2-оксоазетидин-1-сульфо- ната (смесь цис- и транс-изомеров).

ИК(о«) 3300« 1761 1722 1670, 1523, 1268, 1228, 1045.

ЯМР (DMCO-d), ч./млн: 1,80 (с, СН3), 4,34 (с, С1СНг-), 5,10 (д.д, ,8 Гц, С3-Ю, 5,51, 5,64 (каждый, д, Гц,-СН-), 7,19, 7,25 (каж-

I дый с., , ) 7,4-7,65 (м, аром.

Y

Н), 7,85-7,89 (каждый с., СН-),

8,92, 9,02 (каждый д., Гц, NH).

К раствору 80 мг производной суль- фоната 4 fin воды добавляют 14 м.г монометилдитиокарбамата натрия при охлаждении льдом и перемешивают при комнатной температуре 3,5 ч, с последующей очисткой аналогично примеру 3 получают 24,3 мг натрия 4-(2-ацетамиь доэтил)-тио-3-Ј2-(2-аминотиазол-4- ил)2- 2-оксо-3(тиофен-3-альдосю

t5 ,

20 25

30 - 35

40

45

50

«

234898

имино)-имидазолидин-1-ил1 карбоксами-, ацетамидоЛ -2-оксоазетидин-1 -сул ь фоната (смесь цис- и транс-изомеров).

ИК(с) : 3300, 1760, 1720,

1660, 1510, 1268, 1225, 1043.

ЯМР (DMCO-dg), ч./млн: 1,79-1,81 (каждый с., СН3), 3,83 (ш.с, ), 4,62 (д.д, ,8 Гц, Cj-H), 4,83 (д, Гц, ), 5,12 (д.д, ,8 Гц, С3-Н), 5,30 (д, Гц.), 5,40, 5,43 (каждьй д., Гц, - СН-

I -1 6,54-6,62 (каждый с., Н ), 7,4-/.

Т

7,65 (м, аром. Н), 7,86-7,89 (каждый с., СН-), 8,84, 8,88 (каждый д., Гц, NH).

Пример 94. К раствору 0,43 г (3R,4R)-4-(2-ацетамидоэтил)-тио-3- Г2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-Ј1- метил-1-(2-триметилсилилэтоксикарбо- нил)этоксиимино |-ацетамидо1-2-оксо- азетидина в 2 мл ДМФ добавляют при -20°С раствор серного ангидрид-ДМФ- комплекса в 2 мл ДМФ. Смесь выстаивают при 0°С в течение трех дней.

К реакционной смеси добавляют 0,5 г пиридина. Смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток растворяют в 4 мл метанола, к ней добавляют 0,6 г фтористый тетра-н- бутиламмоний с последующей концентрацией . Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагелевой колонке. При этом получают 0,63 г тетра-н-бу- тиламмония (3R,4R)-4-(2-ацетамидоэтил )-тио-3-Г(2-хлорацетамидотиазол- 4-ил)-2- Г|-метил-1-(2-триметнлсилил- этоксикарбонил)этоксиимино ацетамидоу- 2-оксоазетидин-1-сульфоната.

К раствору 0,62 г производной хло- руксусной кислоты, полученной как указано выше, в 2 мл ДМФ добавляют раствор 0,096 г монометилдитиокарбамата натрия в 0,3 мл воды и перемешивают 15 мин при 25°С. К смеси добавляют 0,6 г фтористого тетра-н-бутил- аммония и смесь перемешивают 15 мин при 25°С. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и продукт реакции растворяют в 20 мл этил- ацетата с последующим извлечением воды (5 ).

К связанному экстракту добавляют 8 ,мл ионообменной смолы Н -типа Do- wex 50W и смесь перемешивают в течение 15 мин.

991662348

Реакционную смесь подвергают фильтрации, и фильтрат очищается с помощью хроматографии на колонке типа XAD-11. Получают 0,044 г (ЗН,4Ю-4-(2-ацет- амидоэтил)-тио-3 2-(2-аминотиазол-4- 5 ил)-2-(1-карбокси-1-метилэтоксиимино)ацетамидо1-2-оксоазетидин-1-сульфо-кислоты.

«Л

-4

15

макс), : 1765, 1630, 1540, 10

1260, 1040.

ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 1,50 (с, СН3), 1,80 (с, СОСН), 2,84 (т, J 6 Гц, -СНг-), 3,22 (м, -СНг-), 5,21 (д, Гц, ), 5,34 (д.д, J 4,8 Гц, СЭ-Н), 7,10 (с, Н), 7,808,00 (м, ЫН), 9,38 (д, Гц, NH). П р и м е ,р 95. К раствору 0,58 г (3R, 4К)-Г4-метилтио-3-Ј2-(2-триме- тиламинотиазол-4-ил)-1- -метил-1- (2-триметилсилилэтоксикарбонил)-эток- сиимино} ацетамидо -2-оксоазетидина

Выпариванием при пониженном давлении метанола отделяют трифенилкарбо- нол, который отфильтровывают. Фильтрат очищают,на хроматографической колонке XAD-11. При этом получают 0,09 г (ЗК,4К)-3-метилтио-3- 2-(2- аминотиазол-4-ил)-2-(1-карбокси-1- метилэтоксиимино)-ацетамидо -2-оксо- азетидин-1-сульфокислоты.

«о

: 1760, 1630, 1540,

20

1260, 1040.

ЯМР (DgO, внешний стандарт), ч./млн: 1,64 (с, СНЭ), 2,35 (с, SCH) 5,50 (д, Гц, ), 5,60 (д, J 5 Гц, С3-Н), 7,30 (с, ч/Н).

т

Пример 96. К раствору 0,710 г

...,

2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2- метоксииминоацетамидо -4-(2-формамядо этил)-тио-2-оксоазетидина в 3 мл ДМФ добавляют при -20й С раствор серного , ангидрид-ДМФ-комплекса в 3 мл ДМФ. Смесь выстаивают при 4°С в течение двух дней.

К реакционной смеси добавляют 0,40 г пиридина, с последующей очисг кой аналогично примеру 1 получают 0,332 г натрия (2-хлорацетами- рируют при пониженном давлении. Оста- 35 дотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамитетра-н-бутиламмония. Смесь перемешивают 30 мин с последующей концентрацией с помощью высушивания при пони- женном давлении. Остаток растворяют в 2 мл ДМФ и к нему добавляют раствор 0,55 г серного ангидрид-ДМФ-комплекса в 2 мл ДМФ при -70°С, с последующим выстаиванием при 0°С в течение двух дней. К реакционной смеси добавляют 0,5 г пиридина, и смесь концент30

ток растворяют в 50%-ном метаноле, к которому добавляют 10 мл ионообменной смолы Н4-типа Dowex SOW, с последующим перемешиванием в течение 30 мин. Смесь фильтруют, а к фильтрату добавляют бикарбонат натрия, регулируя рН раствора до рН 6,5.

Очисткой с помощью хроматографии на колонке XAD-11 получают 0,24 г натрия (ЗН,4И)-4-метилтио-3- 2-(2-три- тиламинотиазол-4-ил)-2-(1-карбоксил- ато-1-метилэтоксиимино)-ацетамидо -2- оксоазетидин-1-сульфоната.

floJ-4(2-формамидоэтил)-тио-2-оксо- азетидин-1-сульфонат (смеь цис- и транс-изомеров).

40

,Ш

), 3450, 3250, 176J

1660, 1535, 1250, 1042.

ЯМР (DMCO-dg), ч./млн: 2,8-3,1 (мг -СНг-), 3,5-3,8 (м, -СНг-), 3,90 (с, СН3), 4,38 (с, С1СНг-, 4,75 (д.д, 45 ,8 Гц, С3-Н транс), 5,02 (д, J 2 Гц, С4-Н, транс), 5,34 (д.д, J 5,8 Гц, СЭ-Н, цис), 7,42-7,52 (кажИК() смИ: 1760,

макс 1525, 1270, 1050.

ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 1,38 (с, СН9), 1,45 (с, СН3), 2,14 (с, SCH3), 5,03 (д, Гц, С4-Н), 5,30(д.д, ,8 Гц, Cj-H), 6,70 (.H ),

7,20-7,45 (м, аром. Н), 8,70 (ш.с, NH), 11,04 (д, Гц, NH).

с, Ц ), 9,46 (д, Гц, NH) 1670, 1590,50 8,74 (с, СНО).

55

Раствор 0,273 г производной суль- фокислоты полученной так9 как указано выше, и 0,064 г монометилдитио- карбоната натрия в 2 мл воды перемешивают 1 ч при комнатной температуре, с последующей очисткой аналогично примеру 3 получают Ор ф г натрия 3- 2-(2-аминотиазол-4 -ия)-2-метокси100

5

К раствору 0,19 г производной суль- фокислоты, полученной как указано выше, в 3 мл 50%-ного метанола добавляют 0,5 мл 1N НС1 и смесь перемешивают в течение 3 ч при 25°С.

Выпариванием при пониженном давлении метанола отделяют трифенилкарбо- нол, который отфильтровывают. Фильтрат очищают,на хроматографической колонке XAD-11. При этом получают 0,09 г (ЗК,4К)-3-метилтио-3- 2-(2- аминотиазол-4-ил)-2-(1-карбокси-1- метилэтоксиимино)-ацетамидо -2-оксо- азетидин-1-сульфокислоты.

«о

: 1760, 1630, 1540,

1260, 1040.

ЯМР (DgO, внешний стандарт), ч./млн: 1,64 (с, СНЭ), 2,35 (с, SCH) 5,50 (д, Гц, ), 5,60 (д, J 5 Гц, С3-Н), 7,30 (с, ч/Н).

т

Пример 96. К раствору 0,710 г

...,

К реакционной смеси добавляют 0,40 г пиридина, с последующей очисг кой аналогично примеру 1 получают 0,332 г натрия (2-хлорацетами- дотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетами

floJ-4(2-формамидоэтил)-тио-2-оксо- азетидин-1-сульфонат (смеь цис- и транс-изомеров).

40

,Ш

), 3450, 3250, 176J

1660, 1535, 1250, 1042.

ЯМР (DMCO-dg), ч./млн: 2,8-3,1 (мг -СНг-), 3,5-3,8 (м, -СНг-), 3,90 (с, СН3), 4,38 (с, С1СНг-, 4,75 (д.д, ,8 Гц, С3-Н транс), 5,02 (д, J 2 Гц, С4-Н, транс), 5,34 (д.д, J 5,8 Гц, СЭ-Н, цис), 7,42-7,52 (кажД й с, Ц ), 9,46 (д, Гц, NH) 8,74 (с, СНО).

Раствор 0,273 г производной суль- фокислоты полученной так9 как указано выше, и 0,064 г монометилдитио- карбоната натрия в 2 мл воды перемешивают 1 ч при комнатной температуре, с последующей очисткой аналогично примеру 3 получают Ор ф г натрия 3- 2-(2-аминотиазол-4 -ия)-2-метоксиИК(Г), : 3430, 3310, 1733,

иминоацетамидо -4-(2-формамидоэтил)- тио-2-оксоазетидин-1-сульфоната (смесь цис- и транс-изомеров).

kftr

АЛО КС

1660, 1522, 1240, 1052.

ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 2,7-3,0 (м, -СНг-), 3,86 (с, СН), 5,00 (д, J- 2 Гц, Сф-Н транс), 5,24 (д, Гц, транс), 5,25 (д, Гц, цис), 5,28 (д.д, ,8 Гц, цис), 6,78, 6,96 (каяодый с, Н 8,70 (каждый с., СНО), 9,38 (д, J

Гц, NH)i

Пример 97. К раствору 0,30 г (3R, 4К)-4-(г-2-ацетамидовинил)-тио- (2-хпорацетамидо)-2-метоксиимино ацетамидсГ -2-оксоазетидина в 3 мл . ДМФ добавляют при -20 С раствор

,0,299 г серного ангидрид-ДМФ-комплек- са в 1,17 мл ДМФ. Раствор выстаивают при 0°С в течение двух дней. К реакционной смеси добавляют 0,154 г пиридина, с последующей очисткой тем же приемом как и в примере 1, получают О ,071 г натрия (ЗК,4К)-4-(г-2-ацет- амидовинил) -тио-3- 2-( 2-хлорацетами- до)-2-метоксииминоацетамидо -2-оксо- азетидин-1-сульфоната.

ИК()), смИ : 3470, 3280, 1768, мякс

1660, 1620, 1545, 1260, 1050.

ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 1,98 (с, СН3), 3,88 (с, ), 4,36 (с, -CHz-)t 5,11 (д, Гц, С4--Н), 5,32 (д, J 8 Гц, НО, 5,36 (д.д, ,8 Гц,

IS

Н - Су-Н), 6,97 (д.д, ,10 Гц, ),

N .

(2-хпорацетамидотиазол-4-ил)-2- метоксииминоацетамидоЗ-4- 2-(п-иитро- бензилоксикарбоксамидоэтил)THoJ-2- оксоазетидина в 10 мл ДМФ добавляют при раствор 1,37 г серного ан- гидрид-ДМФ-комплекса в 4,13 мл ДМФ. Смесь выстаивают при 4°С в течение двух дней. К реакционной смеси добавляют О,76 г пиридина, с последующей очисткой аналогично примеру 1 получают 1,1 г натрия (2-хлорацет- амидотиазол-4-ил)-2-метоксиимино- ацетамидо1-4-/2-(п-нитробензилоксич

ИК(1), смМ: 3250, 1792, 1762,

карбоксамидоэтил)-тио-2-оксоазётидин- 1-сульфоната (смесь цис- и транс-изомеров) .

Кб макс1700, 1685, 1510, 1344, 1250, 1038, 1656.

0,688 г производной сульфокислоты, полученной также как описано выше, и 0,142 г монометилтиокарбамата натрия растворяют в смеси 4,5 мл ДМФ и 0,3 мл И.О. Смесь перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре. Растворитель отдистиллировывают, а остаток очищают аналогично примеру 3. При этом получают 0,324 г натрия (3R, 4R) (2-аминотиазол-4-ил) -2-мет- оксииминоацетамидо -4-(п-нитробензил- оксикарбоксамидо)-этилтио-2-оксоазе- тидин-1-сульфоната„

ИК(с), 3320, 1765, 1708,

1670, 1608, 1517, 1347, 1250, 1048.

ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 2,7-3,0 (м, -СН2-), 3,1-3,5 (м, ), 3,84 (с, С%), 5,18 (с, -СНг-), 5,24 (д, Гц, С4-Н), 5,30 (д.д, ,8 Гц, СГН), 6,89 (с, Н ), 7,60-8,20

Y

(каждый д., Гц, аром. Н), 9,39 (д, Гц, NH).

г производной сульфокислоты, полученной как указано выше, раство- ряют в смеси 6 мл ТГФ и 4 мл буферного раствора (рН 7), к нему добавляют 0,250 г 10% палладий-углерод, перемешивают 30 мин в потоке водорода.

Твердый продукт отфильтровывают, а фильтрат выпаривают для удаления ТГФ, с последующей очисткой в хрома- тографической колонке XAD-11 получают 0,10 г (ЗК,4К)(2-аминотиаэол-4- ил)-2-метоксииминоацетамидо -4-(2- аминоэтил)-тио-2-оксоазетидин-1-сульфоната .

.Кв

,-.

ИК(дКС), см 1 : 3310, 3200, 1769,

1660, 1610, 1525, 1240, 1040.

ЯМР (DMCO-dg), ч./млн: 2,8-3,3 (м, ), 3,85 (с, СН3), 5,23 (д, J 5 Гц, С4-Н), 5,32 (д.д, ,8 Гц, ), 6,86 (с, Н )t 7,13 (ш.с,

Т

NHO 7,76 (ш.с, NH4), 9,40 (д, J 8 Гц, NH).

Пример 99. К раствору 0,144 г (ЗИ,4К)-4-(2-ацетамидоэтил)тио-3- 2- (2-формамидотиазол-4-ил ).-2- (1 -содкотетрязол 5-ил)-метоксииминоацетакидо 2-оксоазетидина в мл ДМФ добавляют ПРИ -20°С раствор 0,285 г серного ангидрид-ДМФ-комплекса в 0,86 г ДМФ. Смесь выстаивают при 0°С три дня. К реакционной смеси добавляют 0,12 мл пиридина, с последующей очисткой аналогично примеру 1 получают 0,120 г (ЗК,4К)-4-(2-ацетамидо- этил)(2-формамидотиазол-4- ил)-2-(тетразол 5-ил)-метоксиимяно- ацетамидо 2-оксоазетидин-1 сульфоната.

), см : 1765, 1655, 1545 МО КС

1270, 1050.

ЯМР (DMCO-d6), ч.млн: 1,83 (с, СНЭ), 5,18 (д, Гц, ), 5,30

10

ние 2 ч в потоке водорода при комнатной температуре.

Реакционную смесь фильтруют. Фильт- ракт хроматографируют в силикагелевой колонке (элюируя с этилацетат:хлоро- формгметанол 4:4:1). При этом получают 0,432 г тетра-н-бутиламмоний (3S, 45)-4-ацетамидо-3-(2-триметилсилил- этоксикарбоксамидо)-2-оксоазетидин-1- сульфоната.

«

1530, 1250.

1780, 1720, 1670,

15

ЯМР (в CUC1$), ч./млн: 0,03 (с, Si(CH5)3), 0,90 (т, Гц, С1Ц), 2,00 (с, СОСН), 2,10-2,80 (м, -CHfc-) 3,00-3,30 (м, -CHg-), 4,20 (т, Гц

(с, ), 5,36 (д.д, ,8 Гц, С,-Н),0 -СНг-), 4,70 (м, С4-Н), 5,10 (м, 7,46 (cf Ч/П ), 8,1-8,35 (м, NH)f rt ™

Y

8,52 (с, СНО), 9,98 (д, Гц, NH).

Пример 100. К раствору 1,085 г (3R,4R)-4-азидо-З-(2-триметилсилил- этоксикарбоксамидо)-2-оксоазетидина в 3 мл ДМФ добавляют раствор 1,225 г комплекса в 4 мл ДМ с перемешиванием при -70°С и смеси дают возможность выстаиваться в течение 60 ч при 0°С.

После добавления 0,632 г пиридина растворитель отдистиллировывают при пониженном давлении и остаток раствоС--Н), 6,00 (д, Гц, NH), 6,80 (д, Гц).

Пример 101. К раствору 0,80 г (38, 4R)-4-азидо-З- 2-(2-триметиламино 25 тиазол-4-ил)-2- 1-метил-1-(2-триметил силилэтоксикарбонил)этоксиимино ацет- амидо1-2-оксоазетидина в 4 мл ДМФ добавляют 0,505 г серного ангидрид- ДМФ-комплекса в 1,98 мл ДМФ при и реакция протекает при 0°С в течение 2 дней. К реакционной смеси добавляют 0,26 г пиридина и диэтилового эфира, затем действуют аналогично примеру 1. Получают 0,673 натрия (33,43)-4-ази30

ряют в растворе 2,220 г хлорида тетра-„ ДО-3-С2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2н-бутиламмония в 10 мл дихлорметана. Полученную смесь хроматографируют на силикагелевой колонке, элюируя с этилацетатом:хророформ:метанол (4:4:

Ј1 -метил-1-(2-триметилсилилэтокси- карбонил) этоксииминсГ -ацетамидо |-2- оксоазетидин-1-сульфоната.

Определение ингибиторной концентКВ , ( ,), см

2110, 1780, 1720,

45

зимной активности на 50%.

ft-лактамаза, продуцируемая Ervtero- bacter с .oacal PN 1282, используется в качестве типичного примера цефало- спориназы.и-лактамаза инкубируется

:1), при этом получают 2,300 г тетра- 4Q . требуемой для икгибирования энн-бутиламмоний (3S,4R)-4-азидо-З-(2- триметнлсилилэтоксикарбоксамидо)-2- оксоазетидин-1-сульфоната.

1670, 1250.

ЯМР (СВСЦ), ч./млн: 0,03 (с, 81(СНз)3), 0,90 (т, Гц, СН3), 2,10-2,80 (м, -СН2-), 3,00-3,30 (м, -СНг-), 4,20 (т, Гц, -СН2-), ,°050 Jfl, Гц, Сф-Н), 5,20 (д.д, ,8 ГЦ, Cj-H), 6,20 (д, Гц, NH).

в 0,05 М фосфатном буфере (рН 7) с соответствующим разбавлением ннгиби- торного препарата при 30°С в течение 10 мин. Цефалотин добавляется затем в количестве достаточном для обеспечения конечной концентрации 0,1 мМ, и эчзиматической реакции дают возможность протекать в течение 10 мин. Эн- зиматическая активность определялась микро-иодометрическим методом (Jour- 55 nal of general Microbiology том 33, . с, 121, 1963). Ингибиторная концентрация, требуемая для ингибирования энзимной активности на 50%, выражаетСмесь 1,185 г тетра-н-бутиламмоний (3S, 4R)-4-азидо-З-(2-триметилсилил- этоксикарбоксамидо)-2-оксоазетидин-1- сульфоната, 0,500 г 10% палладий-углерода, 0,500 г уксусного ангидрида и 10 мл этилацетата перем чивают в течв

ние 2 ч в потоке водорода при комнатной температуре.

Реакционную смесь фильтруют. Фильт- ракт хроматографируют в силикагелевой колонке (элюируя с этилацетат:хлоро- формгметанол 4:4:1). При этом получают 0,432 г тетра-н-бутиламмоний (3S, 45)-4-ацетамидо-3-(2-триметилсилил- этоксикарбоксамидо)-2-оксоазетидин-1- сульфоната.

«

1530, 1250.

1780, 1720, 1670,

ЯМР (в CUC1$), ч./млн: 0,03 (с, Si(CH5)3), 0,90 (т, Гц, С1Ц), 2,00 (с, СОСН), 2,10-2,80 (м, -CHfc-)(, 3,00-3,30 (м, -CHg-), 4,20 (т, Гц,

-СНг-), 4,70 (м, С4-Н), 5,10 (м, rt ™

-СНг-), 4,70 (м, С4-Н), 5,10 (м, rt ™

С--Н), 6,00 (д, Гц, NH), 6,80 (д, Гц).

Пример 101. К раствору 0,80 г (38, 4R)-4-азидо-З- 2-(2-триметиламино- тиазол-4-ил)-2- 1-метил-1-(2-триметил- силилэтоксикарбонил)этоксиимино ацет- амидо1-2-оксоазетидина в 4 мл ДМФ добавляют 0,505 г серного ангидрид- ДМФ-комплекса в 1,98 мл ДМФ при и реакция протекает при 0°С в течение 2 дней. К реакционной смеси добавляют 0,26 г пиридина и диэтилового эфира, затем действуют аналогично примеру 1. Получают 0,673 натрия (33,43)-4-ази

ДО-3-С2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2ДО-3-С2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2Ј1 -метил-1-(2-триметилсилилэтокси- карбонил) этоксииминсГ -ацетамидо |-2- оксоазетидин-1-сульфоната.

Определение ингибиторной концент

зимной активности на 50%.

ft-лактамаза, продуцируемая Ervtero- bacter с .oacal PN 1282, используется в качестве типичного примера цефало- спориназы.и-лактамаза инкубируется

. требуемой для икгибирования эн

в 0,05 М фосфатном буфере (рН 7) с соответствующим разбавлением ннгиби- торного препарата при 30°С в течение 10 мин. Цефалотин добавляется затем в количестве достаточном для обеспечения конечной концентрации 0,1 мМ, и эчзиматической реакции дают возможность протекать в течение 10 мин. Эн- зиматическая активность определялась микро-иодометрическим методом (Jour- nal of general Microbiology том 33, с, 121, 1963). Ингибиторная концентрация, требуемая для ингибирования энзимной активности на 50%, выражает105ся как Ijf, . Значение I$u

1662348 для Entero106

10

15

20

bacter cloacal показаны Б табл.1.

Испытуемые соединения.

Натрий (ЗЫ,5К)(2-аминотиазол- 4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -А-ме- тилтио-2-оксоазетиди-1-сульфонат j. (соединение по примеру 49, соединен ,, ние А) .

(ЗК,4И)-4-(2-Ацетамидоэтил)-тио- ,.2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(1-кар- (|8жси-1-метилэтоксиимино)-ацетамидо - 2-1десоазетидин-1 -сульфокислота (соединение по примеру 95, соединение В)

(ЗК,4К)-4-Метилтио-3- 2-(2-ами- нотиазол-4-ил ).-2- (1 -карбокси-1 -ме- тилэтоксиимино)ацетамидо |-2-оксо- азетидин-1-сульфокислота (соединение по примеру 96, соединение С).

В качестве способа измерения МИК (минимальная ингибирующая концентрация у испытуемого соединения использовали метод разбавления агара. 1,0мл каждого из разбавленного водного раствора соответствующего испытуемого со-25 единения выливали в чашку Петри (упомянутые разбавленные водные растворы приготовляли последовательным разбавлением), затем выпивали 9,0 мл соевого агара Триптиказа и перемешивали совместно. На полученную таким путем пластинку из смешанного агара выпивали суспензию соответствующего испытуемого микроорганизма (около 10® ед. образующих колонию/мл). После этого культуру инкубировали одну ночь при 37 С и определяли минимальную концентрацию испытуемого соединения, которая может полностью ингибировать рост испытуемого микроорганизма, в единицах МИК.

Испытуемые микроорганизмы:

(1)Escherichia coli T-7;

(2)Klebsiella pneumoniae DT;

(3)Proteus vulgaris IFO 3988; (4) Proteus mirabiiis IFO 3349. Результаты испытания даны в табл.2 Таким образом, в предлагаемом способе получают следующие соединения:

(38,48)-4-ацетокси-3-феноксиацет- амидо-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (соединение из примера 1).

(38,48)-4-ацетокси-3- 2-(2-хлор- ацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксиимино- ацетамидо -2-оксоазетидин-1 -сульфонат натрия (анти-изомер) (соединение из примера 2)}

(38,48)-4-ацетокси-3-Ј2-(2-амино2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (син-иэомер) (соединение из приме- ра 3);

(38,48)-4-ацетокси-3-Ј2-(2-амино тиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамид 2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия ( ти-изомер) (соединение из примера 4

пиридин (38, 4К)-3-бензилоксикар оксамидо-4-метокси-2-оксоазетидин-1 сульфонат (соединение из примера 5)

пиридин (38, 4Ю-3-бензилоксикар оксамидо-4-метокси-2-оксоазетидин-1 сульфонат (соединение из примера 6)

(38)-4-азидо-3-Ј2-(2-хлорацетами тиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамид 2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (син-изомер, смесь цис-, транс-изомеров) (соединение из примера 7); (3S,4R)(2-хлорацетамидо- тиазол-Л-ил)-2-метоксииминоацетамид 4-метилсульфонил-2-оксоазетидин-1- сульфонат натрия (син-изомер) (соед нение из примера 8);

(ЗК,48)-4-этилтио-3-феноксиацет- амидо-2-оксоазетидин-1-сульфонат на рия (соединение из примера 9);

(ЗК,4К)-4-этилтио-3-с еноксиацет- амидо-2-оксоазетидин-1-сульфонат на JQ рия (соединение из примера 10);

(3S,48)-4-метилсульфонил-3-фенок ацетамидо-2-оксоазетидин-1-сульфона натрия (соединение из примера 11);

динатрий (38,48)-4-ацетокси-3- 2 (2-сульфоаминотиазол-4-ил)-2-метокс иминоацетамидоЗ-2-оксоазетидин-1-су фонат (син-изомер) (соединение из п мера 12);

(38,48)-4-ацетокси-3- 2-(2-хлор- ацетамидотиазот-4-ил)-2-изопропокси иминоацетамидо |-2-оксоазетидин-1-су фонат натрия (соединение из примера 13);

(38,48)-4-ацетокси-З- 2-(2-амино тиазол-4-ил)-2-изопропоксииминоацет амидо -2-оксоазетидин-1 -сульфонат натрия (соединение из примера 14);

(38,48 )-4-ацетокси-3- Ъ-2- (4-эти 2,3-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо) 2-фенилацетамидо }-2-окссазетидин-1- сульфонат натрия (соединение из при мера 15); у

(3S,4R)(4-э тил-2,3-диокс 1-пипераэинкарбоксамидо)-2-фенилаце амидо -4-метилтио-2-оксоазетидин-1- сульфонат натрия (соединение из при мера 16); .

(ЗК,4Е)-4-азидо-3- Ъ-2-(4-этил40

45

тиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо}- 2,3-диоксопиперазинкарбоксамидо)-2106

0

5

2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (син-иэомер) (соединение из приме- ра 3);

(38,48)-4-ацетокси-3-Ј2-(2-амино- тиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо - 2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (анти-изомер) (соединение из примера 4)j

пиридин (38, 4К)-3-бензилоксикарб- оксамидо-4-метокси-2-оксоазетидин-1- сульфонат (соединение из примера 5);

пиридин (38, 4Ю-3-бензилоксикарб- оксамидо-4-метокси-2-оксоазетидин-1- сульфонат (соединение из примера 6);

(38)-4-азидо-3-Ј2-(2-хлорацетамидо- тиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо - 2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (син-изомер, смесь цис-, транс-изомеров) (соединение из примера 7); (3S,4R)(2-хлорацетамидо- тиазол-Л-ил)-2-метоксииминоацетамид6 - 4-метилсульфонил-2-оксоазетидин-1- сульфонат натрия (син-изомер) (соединение из примера 8);

(ЗК,48)-4-этилтио-3-феноксиацет- амидо-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (соединение из примера 9);

(ЗК,4К)-4-этилтио-3-с еноксиацет- амидо-2-оксоазетидин-1-сульфонат нат- Q рия (соединение из примера 10);

(3S,48)-4-метилсульфонил-3-фенокси- ацетамидо-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (соединение из примера 11);

динатрий (38,48)-4-ацетокси-3- 2- (2-сульфоаминотиазол-4-ил)-2-метокси- иминоацетамидоЗ-2-оксоазетидин-1-сульфонат (син-изомер) (соединение из примера 12);

(38,48)-4-ацетокси-3- 2-(2-хлор- ацетамидотиазот-4-ил)-2-изопропокси- иминоацетамидо |-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (соединение из примера 13);

(38,48)-4-ацетокси-З- 2-(2-амино- тиазол-4-ил)-2-изопропоксииминоацет- амидо -2-оксоазетидин-1 -сульфонат натрия (соединение из примера 14);

(38,48 )-4-ацетокси-3- Ъ-2- (4-этил-1 2,3-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)- 2-фенилацетамидо }-2-окссазетидин-1- сульфонат натрия (соединение из примера 15); у

(3S,4R)(4-э тил-2,3-диоксо- 1-пипераэинкарбоксамидо)-2-фенилацет- амидо -4-метилтио-2-оксоазетидин-1- сульфонат натрия (соединение из при мера 16); .

(ЗК,4Е)-4-азидо-3- Ъ-2-(4-этил0

5

2,3-диоксопиперазинкарбоксамидо)-2фенилацетамидо1--2- оксоазетидин-1-сульфонат натрия (соединение из примера 17);

(3S, S)-4 -ацетокси-3-бензилокси- карбоксами, ,о -2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (соединение из примера 18); (3 S,4 S)-4-ацетокси-3-фенилацетамн- до-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (соединение из примера 19);

(ЗВ,45)-4-п етокси-3-(2-бром-2- фенилацет идо)2-оксоазетидин-1-суль- фонги натрия (соединение из примера 20);

моноацетат (38,43)-4 ацетокси-3- амино-2-оксоазетидин-1-сулъфонат натрия (соединение из примера 21);

(ЗКэ4К)-4-(бенэотиазол-2-ил)-ди- тио-3-феноксиацетамидо-2 оксоазети дин-1-сульфонат натрия (соединение из примера 22)|

дпнатрий (3S, 48)4-ацетокси-3-| 2- (бензотиофеи-3 ил)-2-(2-оксо-3-суль- фоимидазолвдин-1-ил-карбоксамидол -2- оксоазетидин-1-сульфонат (соединение из примера 23)|

(33,48)-4-ацетокси-3- 2-(бензотио фен-3-ил)-2-(2-оксоимидазолидин-1-ил- карбоксамидо )Д -2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (соединение из приме- ра 23);

динатрий (38)4-азидо-3 | 2-(бензо- тиофен-3-ил)2-(2 оксо-3-сульфоимид- азолидин-1-ил-карбоксамидол-2-оксо- азетидин-1 сульфокат (соединение из примера 24);

(33)-4 азидо-3- 2-(бензотиофен-3- ил)-2-(2-оксоимидазолидин-1-ил-карб- оксамидоУ 2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (соединение из примера 24);

(38)4-азидо-3- 2-(2-хлорацетамидо- тиазол-4-ил)-2-изопропоксииминоацет- амидо -2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (соединение из примера 25);

(35,4И)-3-.2-(2-хпорацетамидо Гиа

)-2-метоксииминоацетамид6 |-4- фенилацетокси 2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (соединение из примера 26)

(35,(2-аминотиазол-4-ил)- 2-матоксииминоацетамидо)-4 фен1шацвт- окси-2-оксоазетидин-1-сульфонат натри (соединение из примера 27);

(ЗК.,4К)-4-ацетилтио-3-феноксиацет- амидо-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (соединение из примера 28);

(3R,4R)-4-ацетилтио-З- в-2-(4- зтил-2,3-диоксо-1 пиперазинкарбоксами до)-2 фекилацетамидо -2-оксоазетидин

0

5

0

5

5

1-сульфонат натрия (соединение из примера 29);

(3R,4 S)-4-ацетилтио-З- Ь-2-(4-этил- 2,3-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)- 2-фенилацетамидо -2-оксоазетидин-1- сульфонат натрия (соединение из примера 30);

(3R, 4R)-4-ацетилтио-З-1 2-(2-хпор- ацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксиимино- ацетамидо -2-оксоазетидинсульфонат натрия (соединение из примера 31);

(ЗК,4К)-4-ацетилтио-3- 2-(2-амино- ацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксиимино- ацетамидо -2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (соединение из примера 32);

(ЗК,48)-4-ацетилтио-3- 2-(2-хлор- ацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксиимино- ацетамид dTj -2-оксоазетидин-1 -сульфонат натрия (соединение из примера 33);

(3R,4 S)-4-ацетилтио-З- Ј2-(2-амино- тиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидб1- 2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (соединение из примера 34);

Ш)-3-Гя-2-(4-этил-2,3-диоксо- 1-пиперазинкарбоксамидо)-2-фенил- ацета шдо -4-метилсульфонил-2-оксо- азетидин-1-сульфонат натрия (соединение из примера 35);

(3R,4R)-3-(2-аминотиаз ол-4-ил)-2- метоксииминоацетамндо)-4-метилсульфо- нил-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (соединение из примера 36);

(3R,4S)-4-MeTrarrHo-3-Ј2-(2-MeTnn;- тиоацетамидотиазол-4-ил)-2-метокси- иминоацетамидсГ -2-оксоазетидин-1 - сульфонат натрия (соединение из примера 37);

(3S,4R)-4-азидо-2- в-2-(4-этил- 2,3-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)- 2-тиенилацетамидо -2-оксоазетидин-1- сульфонат натрия (соединение из примера 38);

(33,48)-4-азидо- В-2-(4-этил-2,3- диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)-2- тиекилацетамидсП -2-оксоазетидин-1- сульфонат натрия (соединение из примера 39);

(3R,4S)( 2-хл орацетамидотиа- зол-4-ил ) - 2-метоксииминоацетамидо -4- метилтио-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (соединение из примера 40);

(ЗК,48)(2-аминотиаэол-5-ил)- 2-метоксииминотиазол-4-ил)-2-метокси- иминоацетамидо -4-метилтио-2-оксоазетидин- 1 -сульфонат натрия (соединение из примера 41);

(ЗК,48)(4-этил-2,3-диоксо- 1-пиперазинкарбоксамидо)-2-тиенилацетамидо -4-метилтио-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (соединение из приме- ра 42);

(3S,4R)-4-азидо-З- 2-хлорацетамидо- тиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо - 2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (соединение из примера 43);

(33,45)-4-азидо-2 2-(2-хлорацет- амидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацет- амидо -2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (соединение из примера 44);

(ЗК,48)-3-Ј2-(2-хлорацетамидотиа- зол-4-ил)-2-метоксииминоацетамндо -4- фенилтио-2-рксоазетидин-1-сульфонат натрия (соединение из примера 45);

(ЗК,43)-3-Г2-(2-аминотиазол)-4-ил)- 2-метоксииминоацетамидо -4-фенилтио- 2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (соединение из примера 46);

(3R,4R)(4-этил-2,3-диоксо- 1-пиперазинкарбоксамидо)-2-тиенилацет- амидсП -4-метилтио-2-оксоазетидин-1- сульфонат натрия (соединение из примера 47);

(ЗК,4К)-3-(2-(2-хлорацетамидотиа- зол-4-ил ) -2-метоксииминоацетамидо - 4-метилтио-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (соединение из примера 48);

(ЗК,4К)(2-аминотиазол-4-ил)- 2-метоксииминоацетамидо -4-метилтио-2- оксоазетидин-1-сульфонат натрия (соединение из примера 49);

(ЗК,4К)-3-ГЗ-(2,6-дихлорфенил)-5-I

метил-4-изоксазолилкарбоксамидо -4- метилтио-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (соединение из примера 50);

(ЗК,48)-3-Ј2-(2-хлорацетамидотиа- зол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -4- (1-метил-1Н-тетразол-5-ил)-тио-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (соединение из примера 51);.

(ЗК,43)(2-аминотиазол-4-ил)- 2-метоксииминоацетамид э -4- (1 -метил- 1Н-тетразол-5-ил)-тио-2-оксоазетидин- 1-сульфонат натрия (соединение из примера 52);

(3R,4R)(2-хлорацетамидотиа- зол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -4(1-метил-1Н-тетразол-5-ил)-тио-2-оксо азетидин-1-сульфонат натрия (соединение из примера 53);

(3R,4R)-3-Q2-(2-аминотиаз ол-4-ил)- 2-метоксииминоацетамидо -4- (1 -метил- 1Н-тетразол-5-ил)-тио-2-оксоазетидин- 1-сульфонат натрия (соединение из примера 54);

(3R,4R)-4-aueToKCH-3- j)-2-(4-3THn- 2,З-диоксо-1-пмперазинкарбоксамидо)-2тиенилацетамидоД-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (соединение из при-.1 мера 55);

(3S,4R)-4-aueTOKCH-3-TneHitnan.eT- амидо-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (соединение из примера 56);

(3 S,4R)-4-ацетокси-З- 2-(2-хлор- ацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксиимино- ацетамидо -2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (соединение из примера 57);

(3R,4R)-4-aueTOKCH-3-3- 2-(2-aMHHo тиазол-4-ил) -2-метоксииминоацетамидо 2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (соединение из примера 58);

динатрий (3Ss4R)-4-азидо-3-{2-(2- тритиламинотиаэол-4-ил)-карбоксилок- силатометилиминокси -2-метилпропион- амидо -2-азетидинон-1-сульфонат (соединение из примера 60);

динатрий (3S,4R)-3- 2-Ј(2-амино- тиазол-4-ил) -карбоксилатометилюшн- окси -2-метилпропионамидо -4-азидо-2- азетидинон-1-сульфонат (соединение из примера 60);

(ЗК,4К)(1-карбокси-1-метил- этоксиимино)-2-(2-тркметиламинотиа- зол-4-нл)-ацетамидо -4-метилтио-2- азетидин-1-сульфонат натрия (соединение из примера 61);

динатрий (3R,4R)(2-aMHHO- тиазол-4-ил)-2-(1-карбоксилато-1-ме- тилэтоксиимино)-4-метилтио-2-азетиди- нон-1-сульфонат (соединение из примера 61);

(35,48)-4-азидо-3-В-2-(уреидо-2- тиенилацетамидо)-2-оксоаз етидин-1- сульфонат натрия (соединение из примера 62);

динатрий (35,4з)-4-азидо-3- Ъ-2- (3.-сульфонатоуреидо)-2-тиенилацетами- до -2-оксоазетидин-1-сульфонат (соединение из примера 62);

(3R,4s)(2-5GiopaueTaMHAo- тиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо Т 4-метоксикарбонилметилтио-2-оксоазе- тидин-1-сульфонат натрия (соединение, из примера 63);

(3R,4s)-3-Ј2-(2-aMHHOTOa3on-4-Kn)- 2-метоксииминоацетамидо1-4-метокси- карбонилметилтио-2-оксоазетидин-1- сульфонат натрия (соединение из примера 63);

(3R,4R)-4-(Е-2-ацетамидовинил)- тио-3-р-(2-хлорацетамидо)-2-метокси - иминоацетамидо -2-оксоазетидин-1-суль- фОнат натрия (соединение из примера 64);

(ЗЗ-цкс)-З-бензилоксикарбоксами- о-4 этокси-3-метокси-2-азетидинон-1- ульфонат натрия (соединение из приера гс)|

(38-транс)-3-метокси -4-метилтио- i 5 3-пара-натробензилоксикарбоксамидо- 2-азетидин-1-сульфонат натрия (соединение из примера 66);

(ЗК,4К)(2-хпорацетамидотиа-

зол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -4- етоксикзрбонилметилтио-2-азетидинон- 1-сульфонат натрия (соединение из приера 67);

(ЗИ,4И)(2 аминотиазол-4-ил)- с 2-метоксииминоацетамщиэ -4-метоксикар-:

бонилметилтио-2-азетидин-1-сульфонат натрия (соединение из примера 67);

(3R,4S)-3- jD-2-(2-oKcoHMHfla3 оля- ин- 1-ил-карбоксамидо)-2-фенилацет- амидо |-4-фенилтио-2-азетидинон-1- сульфонат натрия (соединение из примера 68);

динатрий (3R,4s)(2-oKco-3сульфоимидазолидин-1-ил-карбоксамидо)-75 2-фенилацетамидо1-4-фенилтио-2-азе- тидинон-1-сульфонат (соединение из примера 68);

(Зй,4К)-4-азвдо-3- В-2-(2-окоо- имидазолядин-1-ил-карбоксамидо)-2- ,„ фенилацетамидо -2-азетидинон-1-сульфонат натрия (соединение из примера 69);

динатрий (3S,4R)-4-азидо-3- Ъ-2-(2- оксо-З-сульфоимидазолидин-1-ил-карбоксамидо) -2-фенилацетамидо -2-азетиди- нон-1-сулъфонат (соединение из примера 69);

(33-транс)(4-циклогексил- 2,3-диоксо-1-шшеразинкарбоксамидо)-2- фенилацетамидо |-2-метокси-4-метилтио- 2-азетидинон-1-сульфонат натрия (соединение из примера 70);

(3354К)-4-азидо-3-Јв-2- метил-3- (метилкарбамоил )-1 -уреидоЗ,-2-фенил- ацетамидо -2-аз етидинон-1-сульфонат натрия (соединение из примера 71);

пиридин (ЗК,4Ю-4-н-бутилтио-3- 2- (2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-меток- сииминоацетамидо -2-азетидйнон-1- сульфонат (соединение из примера 72);

(3R,4R)-4-н-бутилтио-З-{2-(2-хлор- ацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксиимино- ацетамидоЗ 2-азетидинон-1-сульфонат натрия (соединение из примера 72);

(ЗR,4R)(2-aминoтиaзoл-4-ил)- 2-метоксииминоацетамидоз-4-н-бутил- тио-2-азетидинон-1-сульфонат натрия (соединение из примера 72)j

„

55

45

50

5

„

(ЗК,48)-4-н-бутилтио-3-Ј2-(2-хлор- ацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксиимино- ацетамидоД -2-ацетидинон-1-сульфонат натрия (соединение из примера 73);

(3R, 4R)(2-aMHHOTHa3on-4-Jin)- токсиимин оацет амид о бутилтио 2-азетидинон-1-сульфонат натрия (соединение из примера 73);

(ЗК,43)-3-р-(2-хлорацетамидотиа- з ол-4-ил) -2 -мет оксиими ноацетамид |Г(н-пропилтио)-тиокарбонилД-тио-2- азетидинон-1-сульфонат натрия (соединение из примера 74);

(3R,4R)-3-Ј2-(2-xrropau.eTaMHflOTHa- зол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -4ч Ј(н-пропилтио)-тиокарбонилП-тио-2- азетидинон-1-сульфонат натрия (соединение из примера 74); (3R,4S)(2-aMHHOTHa3on-4-Hn)2-метоксииминоацетамидо)-4-Ј(н-пропил тио)-тиокарбонил -тио-2-азетидинон-1- сульфонат натрия (соединение из «примера 75);

(3R,4R)(2-aMHHoTHa3o«-4-Htt)- 2-метоксииминоацетамидо -4- (н-пропил- тио)-тиокарбонил -тио-2-азетидинон-1- сульфонат натрия (соединение из примера 75);

(38,4к.)-4-азидо-3- в-2-(4-этил- 2,3--диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)-3- (S)-формилоксибутанамидо -2-азетиди- нон-1-сульфонат натрия (соединение из примера 76);

(3S,4R)-4-a3Hflo-3-{b-2-(4-3Tnn- 2,3-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)- 3- (S) -оксибутанамидсГ}-2-азетидинон-1 - сульфонат натрия (соединение из примера 76);

(3R,4S)-4-(2-au;eTaMHflO3mri)-THo-3- Ј2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-ме- токсииминоацетамид cQ -2-азетидинон-1- сульфонат натрия (соединение из примера 77);

(3Rf 4R)-4-(2-ацетамидоэтил)-тио-3- 2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-ме- токсииминоацетамидоЗ -2-азетидинон-1- сульфонат натрия (соединение из примера 77);

(3R,4R)-4-(2-au,eTaMHno3Tiin)-THo- 3-Ј2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метокси- имяноацетамидоГ -2-азетидинон-1 -сульфонат натрия (соединение из примера 77);

5 СЗК,48)-4-Ј(2-ацетамидоэтил) (2-аминотиазол-4-ил)-2-метокси- иминоацетамидо -2-азетидинон-1-сульфонат натрия (соединение из примера 78);

5

0

пиридин (3RS4R)-3- 2-(2-хпорацет амидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацет- амидо -4-циклогексилтио-2-азетидинон- 1-сульфонат натрия (соединение из примера 79);

Ш)(2-амино шазол-4-ил)- 2 метоксииминоацегг амидо -4-циклогек- силтно-2-азетицинон-1-сульфонат натрия (соединение из примера 79);

пиридин (ЗК945)(2-хлорацет- амидотиазол-4-ил)2-метоксииминоацет- амидо -4-циклогексилтио-2-азетидинон- 1-сульфонат (соединение из примера 80);

(ЗК,48)(2-аминотиазол-4-ил)- 2-метоксииминоацстамидо -4-пиклогек- силтио-2-азетидинон-1-сульфонат натрия (соединение из примера 80);

(2-хлорацетзмидотиазол-4-ил)- 2 мстоксииминоаце.тамидо -2-фтор-2- азетидинон-1-сульфонат натрия (соединение из примера 81);

(3R,4R)-3-JJ3-2- (4-этил-2,3-диЬксо- 1-пиперазинкарбоксамидо)2-хлорацет- амидо 4-метилтио-2-азетидинон-1-сульфонат натрия (соединение из примера 82);

(3R, 4К)--4-трет-бутилтио 2-(4- этил-2, 3-диокс о--1-пиперазинкар боксами до) -3- (S) -формйлоксибутанамидо -2- азетидинон-1-сульфонат натрия (соединение из примера 83);

динатрий (38,48)-4-азидо-3- 1)-2- (2-оксо-З-сульфолатоимидазолидин-1- карбоксамидо)-2-феьнлацетамидо -2- азетидинон-1-сульфонат (соединение из примера 84);

(3R, 4R) (2-хлорацетамицотиа- зол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидсГ|-4- изопропилтио-2-азетидинон-1-сульфонат натрия (соединение из примера 85)

(3R,4R)(2-aMHHOTHa3on-4-Hn)- 2-метоксииминоа.цетамидо -4-нзопропил- тио-2-азетидинон-1-сульфонат натрия (соединение из примера 85);

(ЗК543)(2-аминотиазол-4-ил)- 2-метоксиим ноацетамидо -4-изопропил- тио 2-азетидинон-1-сульфонат натрия (соединение из примера 86);

(ЗSз4R)-3-f2-(2-xлopaцeтaмидoтиa- )-2-метоксииминоацетамидо |-4- (этоксккарбонил)-метокси-2-азетиди- нон-1-сульфонат натрия (соединение из примера 87);

(38,4К)(2 аминотиазол-4-шО 2-метоксиш иноацетамидо 1-4-(этокси- карбоннгО-метокси-2-азетидинон-1 -сульфонат натрия (соединение из примера 87);

(3R, 4S) -4-азидо-3 Т -2- (4-этил- 2,3-диоксо-1-пиперазинкарбоксаюздо)- 3-(3)-формилоксибутанамидо}-2-азети- динон-1-сульфонат натрия (соединение из примера 88);

(38,43)-4-азидо-3- о-2-(4-этил- 2, 3-дд оксо-1 -гашеразинкарбоксамидо)- 3-(8)-оксибутанамидоТ-2-азетидинон-1- сульфонат натрия (соединение из примера 88);

(3S, 48)(2-хлорацетамидотиа- )-2-метоксииьшноацетамидо 1- 4-(этоксикарбонил)-метокси-2-азетиди- нон-1-сульфонат натрия (соединение из примера 89);

(38,4R)(2-xnopaueTaMHfloTHa- зол-4-ил)-2-метоксиимичоацетам адо)-3- метокси-4-метил тко-2-оксоазетидин- 1-сульфонат натрия (соединение из примера 90);

(3R,4К)-3-Г2(2-аминотиазол-4-ил)- 2-метоксии№1ноацетамидо(-З-метокси-4- метилтио-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (соединение из примера 90);

(38,48)-4-азид0-3- 2-(4-этил-2,3- диоксопиперазннкарбоксамидо)-4-пентин амидоi|-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (соединение из примера 91);

(3R, 4R)-4-(2-aneTaMHflo3Tnrm io)-3- (4-ЭТ1-Ш-2, 3-диоксопиперазинкарб- оксамедо )-2-фенил ацетамидо -2-оксоазетидин- 1-сульфонат натрия (соединение из примера 92);

(3R,48)-4-(Л-ацетамидоэтилтио)-3- (4-этил-2, 3-дисксопиперазинкарб- оксамидо)-2-фенилацетамидо -2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (соединение из примера 92);

(38,48)-4-азидо-3- 2-(2-формамндо- тиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо 2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (соединение из примера 93);

(38,48)-4-азидо-3-Ј2-(2-аминотиат зол-4-1ш)-2 метоксипминоацетамидо1- 2-оксоазетидин-1-сульфокислота (соединение из примера 93);

4-(2-ацетамидоэтил)-тио-3-|2-(2- хлорацетамидотиазол-4-ил)-2- Ј2-оксо- 3(тиофен-3-альдоимино)-имидазолин-1- ил -карбоксамидо -ацетамидоС-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (смесь цис- и транс-изомеров) (соединение из примера 94);

4- (,2-ацетамидоэткл) -тио-3-|2- (2- аминотиазол 4 ил)-2- 2-оксо-3-тио- фен-3-альдоимино)-имидазолидин-1-ил карбоксамидо -ацетамидо1-2-оксоазети- зол-5-ил)метоксииминоацетамидо -210

дин-1-сульфонат натрия (смесь цис- и транс-изомеров) (соединение из примера 94);

(3R5 4R)-4-(2-ацетамидоэтил)-тио- 3- JJ2- ( 2-хлорацетамидотиазол-4-ил ) -2- л Јl -метил-1 - (2-триметилсилилэтокси- карбонил)-этоксиимино -ацетамидо |-2- оксоазетидин-1-сульфонат-тетра-н-бу- тиламмония (соединение из примера 95) ;

(3R,4R)-4-(2-ацетамидоэтил)-тио-3- 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(1-карбок- си-1-метилэтоксиимино)-ацетамидо -2- оксоазетидин-1-сульфоновая кислота (соединение из примера 95);

динатрий (3R,4R)-4-MeTi«iTHo-3-|2- тритиламинотиазол-4-ил)-2-(1-карбок- силато 1-метоэтоксиимино)-ацетамидо-2- оксоазетидин-1-сульфонат (соединение из примера 96);

(3R,4R)-4-метилтио-З- 2-(2-амино- тиазол-4 ил)-2-(1-карбокси-1-метил- этоксиимино)-ацетамидо -2-оксоазети- дин-1-сульфокислота (соединение из примера 96) ;

3-Ј2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)- 2-метоксииминоацетамидо 1-4-(2-форма- мидоэтил)-тио-2-оксоазетидин-1-суль- фонат натрия (смесь цис- и транс-изо- зо меров) (соединение из примера 97);

оксоазетидин-1-сульфонат натрия (со динение из примера 100);

(38,4Н)-4-азидо-3-(2-триметилсил этоксикарбоксамидо)-2-оксоазетидинсульфонат тетра-бутиламмония (соединение из примера 101);

(3S,4S) -4-ацетамидо-3-7(2-тримети силилэтоксикарбоксамидо)-2-оксоазет дин- 1 -сульфонат тетра-н.-бутиламмон (соединение из примера 101);

(3S,4S)-4-азидо-З-Ј2-(2-тритилам нотиазол-4-ял)-2-р-метил-1-(2-трим 15 тилсилилэтоксикарбонил)-этоксиимин ацетамидоД-2-оксоазетидин-1-сульфо нат натрия (соединение из приме- ра 102).

Испытуемые микроорганизмы:

(1)Кишечная бактерия (Escheric coli) 0-111;

(2)K.pneumoniae DT. Результаты испытаний даны в,

табл. 3.

Как видно из представленных дан ных, предлагаемые соединения облад более высокой антимикробной активн тью, чем известные.

20

25

Формула изобретени

(2-аминотиазол-4-ил)-2-меток- сииминоацетамидо -4-(2-формамидоэтил) тио- -оксоазетидин-1-сульфонат натрия (смесь цис- и транс-изомеров) (соединение из примера 97);

(3R, 4R)-4-(Z-2-a4eTaMHflOBHHHJi)- тио-3-р-(2-хлорацетамидо)-2-метокси- иминоацетамидо -2-оксоазетидкн-1 - сульфонат натрия (соединение из примера 98);

3- 2-(2 хлорацетамидотиазол-4-ил)- 2-метоксииминоацетамидо -4- 2-(пара- нитробензилоксикарбоксамидоэтил) - тио-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (смесь цис- и транс-изомеров) (соединение из примера 99);

(3R,4R)-3-L2-(2-aMHHOTHa3on-4-Hn)- 2-метоксииминоацетамидо -4 - Ј2- (паранитробензилоксикарбоксамидо)-этил тио-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (соединение из примера 99);

,4К)-3-Ј2(2-аминотиазол-4-ил)- 2-метоксииминоацетамидоЗ-4-(2-амино- этил)-тио 2-оксоазетидин-1-сульфонат (соединение из примера 99);i

(3R,4R)-4-(2-ацетамидоэтил)-тио-3- 2-(2-формамидотиазол-4 -ил)-2-(тетра

зол-5-ил)метоксииминоацетамидо -2

о

оксоазетидин-1-сульфонат натрия (соединение из примера 100);

(38,4Н)-4-азидо-3-(2-триметилсилил- этоксикарбоксамидо)-2-оксоазетидин1- сульфонат тетра-бутиламмония (соединение из примера 101);

(3S,4S) -4-ацетамидо-3-7(2-триметил- силилэтоксикарбоксамидо)-2-оксоазетидин- 1 -сульфонат тетра-н.-бутиламмония (соединение из примера 101);

(3S,4S)-4-азидо-З-Ј2-(2-тритилами- нотиазол-4-ял)-2-р-метил-1-(2-триме- тилсилилэтоксикарбонил)-этоксиимино }- ацетамидоД-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (соединение из приме- ра 102).

Испытуемые микроорганизмы:

(1)Кишечная бактерия (Escherichia coli) 0-111;

(2)K.pneumoniae DT. Результаты испытаний даны в,

табл. 3.

Как видно из представленных данных, предлагаемые соединения обладают более высокой антимикробной активностью, чем известные.

0

5

Формула изобретения

Способ получения производных 2-ок- соазетидина, общей формулы

X

Кг

о

.R.

.

SO.H

где X - водород или метоксигруппа;

Rk(t) азидная группа, (2) фтор, хлор, бром или иод, (3) группа общей формулы - S - R3- где R3 (0)п

1)алифатическая группа, содержащая от 1 до 6 атомов углерода, которая может содержать двойную связь, которая может быть замещена;

а)низшим алкоксикарбонилом,

б)аминогруппой; которая может быть замещена формальным, ацетильным или нитробензилоксикарбонильным радикалом,

2)н-пропилтиокарбонильная группа,

3)фенильная группа,

(4) 1-метил-1Н-тетразол-5-ильная группа или

(5) ацетильная, группа, а ,1 или 2,

(4)группа общей формулы - ORi,

где RJJ -

1)алифатическая группа, содержащая 1 или 2 атома углерода, которая может быть замещена низшим алкокси- карбоншюм,

2)ацетильная группа, которая мо- жет быть замещена фенильной группой, или

(5)группа общей формулы -S-S-R,-, где RJ- - пятичленный гетероцикл, со держащий 1-атом серы и 1 атом азота, котор ый может быть связан с бензольным КОЛЬЦОМ,

R i| - (1) группа общей формулы R-CO-NH-,

где Rg. - пятичленный гетероцикл,

содержащий 1 атом азота и 1 атом кислорода, который может быть замещен (а) низшим алкилом или (б) фенилом, который может быть замещен атомом фтора, хлора, брома или иода,

(2) группа общей формулы

R7-NH-CH-CO-NH

R

8

де R - (а) группа общей формулы

где RIJ - .

1)шестичленный гетероцикл, содержащий 2 атома азота, который может быть замещен этильной, циклогексиль- ной или оксогруппой;

2)2-оксо-имидазолин-1-ил, который может быть замещен сульфогруппой или 3-тиофенальдоиминогруппой или

R.

б) группа общей формулы

М0

R

N00

it

где R и R .- одинаковые или разли ные и каждый - водород, низший ал- кил, низший алкилкарбамоил или суль- фогруппа;

RB- ,

1)низшая алкильная группа, кото- рая может быть замещена гидроксилом, атомом фтора, хлора, брома или иода;

2)фенильная группа;

3)пятичленный гетероцикл, содержащий 1 атом серы и/или атом азота, который может быть замещен аминогруппой ,

4)1-формилоксиэтильная группа,

5)2-пропильная группа или

6) бензотиенильная группа, (3) группа общей формулы

R,2 -CO-NH,

где - группа общей формулы

RH 9

N-OR

13

где RH1)пятичленный гетероцикл, содержащий 1 атом азота и 1 атом серы, который может быть замещен аминогруппой или ациламиногруппой, содержащей от 2 до 4 атомов углерода, которая может быть замещена атомом фтора, хлора, брома или иода, или

2)2-(сульфо, формилметилтио- ацетил- или тритиламинотиазол-4-ил;

R i - низшая алкиленовая группа или группа общей формулы - где R 15 - низшая алкиленовая группа; Rjjg - карбоншт, его сложный эфир1 или пятичленный гетероцикл, содержащий 4 атома азота,

(4) группа общей формулы

- -сн:со-ин

R

17

где R,y - фтор, хлор, бром или иод,

(5)группа общей формулы R1g-CH2-CO-NH-,

где фенильная группа, фенокси- группа или пятичленный гетероцикл, содержащий 1 атом серы,

(6)2J Ј2-(тритиламино-или амино)- тиазол-4-илДкарбоксиметшшминоокси - 2-метилпропионамидная группа,

(7)аминогруппа,

отличающийся тем, что сульфируют соединение общей формулы

X

R-.

--NH

где R и X имеют указанные значения; R - ацилированная или замещенная аминогруппа, представляющая собой одну из групп, попадающих под определение пунктов (1) - (6) группы R , с последующим удалением защитных групп в том случае, когда R - защи- щенная аминогруппа.

Приоритет по признакам:

Соединение

Натрий (ЗК,4Ю-4-метилтио-3-С.2-(2- аминотиазол-4-ил)-2- (1-карбокси-1- метилэтоксиимино)ацетамидо -2-оксо- азетидин-1-сульфонат0,19

Натрий (ЗК,4Ю-3- 2-(2-аминотиазол- 4-ил ) -.-.-метоксииминоацетамидо -4-ме- тилтио-2-оксоазетидин-1-сульфонат (А) 0,3 Натрий (ЗК,4К)(2-аминотиазол- 4-ил)-(2-метоксииминоацетамидо -4-фе- нилтио-2-оксоазетидин-1-сульфонат0,027

Натрий (3R,4R) (2,6-дихлор- фенил)-5-фенил-4-йзоксазолилкарбокс- амидо7-4-метилтио-2-оксоазетидин-1- сульфонат0,045

Табл

иод,

Таблица 1

I

IjЈ , МКГ/МП

ТаблицаЗ

Примечание. А- 4-ацеток- си-2-о ксоазетидин.

В - 1-хлорсульфонил-2-оксоазети- дин-4-ил-бензоат.

Продолжение табл.3