Способ получения азетидиновых производных 1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновых кислот Советский патент 1992 года по МПК C07D401/04 

1,37 г (6,3 ммоль) 3 метил-3-трифтФр- ацетамидоазетидинхлоргидрата и 1,1 г (10 ммоль) триэтиламина в 10 мл пиридина,, Выпаривают под вакуумом, экстрагируют метиленхлоридом, промы- вают водой и получают 1,2 г (99%) 1- ( 2-фторзтил )-б-фтор-1- - ( 3-метил- -З- трифторацетамидо 1 1-азетидинил)-1 i4- дигидро -оксо-З-хинолинкарбоно ой j кислоты, ТсПЛс 225 - 228°С.

Пример 25. Получение 1-(2,4 дифторфенил ) -б-фтор-1 7- ( 3-метйл-3 ами- но1- азетидинил)1 )4-дигидро -4-оксо-3- хинолинкарбоновой кислоты.

Кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч смесь 1,3 г (6 ммоль) 3-метил иЗ Трифторацетамидоазетидин- хлоргидрата, 0,8 г (2,4 ммоль) 1-(2,

6 i 8-дифтбр-1,4 дигидро-4-оксо-7-(3- метил-3-диметиламино-1-азетидинил)- 3-хинолинкарбоновой кислоты, т.пл, 280 - 284°С„

Пример27. Получение 1-цикло- прхзпйл-6 f 8-дифтор-7- ( 3-диметиламино- 1-азетидинил)-1,4-дигидро-и4 оксо-иЗ хинолинкарбоновой кислоты. I

Кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч смесь 1,5 г (5,3 ммоль) 1-циклопропил-б,7,8-трифтор-1,4-ди- гидро-4 оксо 3 хинолинкарбоновой кислоты, 1,4 г (8 ммоль) 3-диметиламиноазетидинхлоргидрата и 6,6 г триэтиламина в 15 мл пиридина. Выпаривают, добавляют воду, подщелачивают 1 н раствором гидроксида натрия, нагревают, фильтруют горячим, подкисляют

уксусной кислотой, отфильтровывают и промывают водой, Получают 1,7 г (88%) 1-циклопропил-6,8-дифтор 7-(3-диме- тиламино 1-азетидинил)-1,4-дигидро- 4-оксо-З-хинолинкарбоновой кислоты, т.пло 256 - 2600С.

Пример 28 о Получение 1-цикле- пр опйл- б-фтбр- 7- ( 3-диметил амийо- 1 - азетидинил)-1,4-дигидро-4-оксо- З-хи- нолинкарбоновой кислоты

Кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч смесь 0,25 г (1,32 моль) 1-циклопропил-6,7-дифтор- 1,4 дигидро-1-4-оксо-3--хинолинкарбоно- вой кислоты, 0,34 г (2 ммоль) 3-Ди- метиламиноазетидиндихлоргидрата и 3,3 г (3,3 ммоль) триэтиламина в 10 мл пиридина Выпаривают под вакуумом, добавляют воду, подщелачивают 1 и раствором гидроксида натрия, отфильтровывают горячим, подкисляют уксусной кислотой, отфильтровывают, промывают водой и получают 0,4 г (88%) 1-циклопропил 6-фтор-7-(3-диметилами- но-Ч -азетидинил)-1,4-дигидро-4-оксо- 3-хинолинкарбоновой кислоты, т.пл,, 255 - 261°С.

Пример 29 о Получение хлоргйд- рата 1-циклопропил-6,8-дифтор-7- (3- амиио-3-метйл-1-азетидинил)-1$4-Ди- гидро-4-оксо- З-хинолинкарбоновой кислоты.

0,5 г (1,4 ммоль) 1-циклопропил-6, 8-дифтбр-7-(3-амино-3-метил-1-азети- динил)-1,4-дигидро-4-оксо-3 хинолин карбоновой кислоты суспендируют в 10 мл метанола и добавляют избыток метанольного раствора газообразного хлороводорода. Перемешивают в течение 30 мин, добавляют диэтиловый эфир и петролейный эфир Отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром, сушат при нагревании и получают 0,45 г (82%) хлоргидрата 1-циклопропил-6,8-дифтбр- 7-(3-амино- -3-метил - аэетидинил)-t, 4-дигидро-4-оксо 3 хинолинкарбоновой кислоты, т.пла 249 - 250°С.

Пример 30„ Получение натриевой соли 1-циклопропил-6,8-дифтор- 7- (З-амино -З-метил -1 -а з етид инил )-1,4- дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой -жислеты.

95 мг (0,27 ммоль) 1 циклопропил

10

15

20

ремешивают, добавляют несколько капель этанола и нагревают при 80°С в течение 18 ч. Выпаривают, добавляют этанол, отфильтровывают и промывают этанолом Получают 62 мг (63%) натриевой соли 1-циплолропйл-6,8-дифтор- 7-(З-амино- -З-метил- 1- азетидинил)-1 $4- дигидро-4-оксо-ь-3-хинолинкарбоновой кислоты, т„пл0 выше 300°С

Пример 31. Получение 1-цикло- пропил-6-фтор-7-(3-амино-1-азетиДи- нил)-1 4-дигидро-4-оксо- 3-хинолинкар- боновой кислоты.

Кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч смесь 1,2 г (4,53 ммоль 1-циклопропил-6,7-дйфтор-1,4-дигидро- 4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, 1,3 г (9,05 ммоль) 3 аминоазетидиН- хлоргидрата и 0,5 мл триэтиламина в 15 мл пиридинао Отфильтровывают, промывают водой и этанолом и получают 0,83 г (58%) 1-циклопропил-6-фтор -7- (3-амино- -1 -азетидинил )-1,4-дигидро- 4-оксо-З-хинолинкарбоновой кислоты, Torou 246 - 247°С„

Антимикробную фармакологическую ак тивность описанных соединений изучают согласно приведенным требованиям

Культуральная среда и растворитель: (антибиотический агар К 1 (OxoiST CM- 327); бульон триптон-сои (Oxoid CM- 129); физиологический раствор Ринге- pa 1/4 (Oxoid BR 52); декстрозный агар (BBL-11165); 0,1 HoNaOH,

Для приготовления прививок каждый микроорганизм высевают штрихом в пробирки с антибиотическим агаром №1 и инкубируют в течение 20 ч при 37°С, Затем берут петлю культуры, высевают в бульон триптон-соиЪ и инкубируют в течение 20 ч при 37°С Разбавляют на 1/4 культурой, полученной с физиологическим раствором Рингера, чтобы получить нормализованную суспензию 10 - 5 Ю° ufc на 1 мл для каждого органиэ ta

Среду, содержащую производные йб- щей формулы (I), готовят следующим образом.

25

30

35

40

50

Исходя из раствора 1000 мкг/мл в 0,1 н.растворе NaOH, каждый продукт разбавляют в декстрозном агаре (предварительно расплавленном и поддержи-

расплавленном

6,8-дифтор-7-(3-амино-3-метил-1-азети- , ваемым при 50°С) путем последователь- динил)-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолин- ных разбавлений, чтобы получить сле- карбоновой Ткислоты добавляют к раст- дующие концентрации: 64;32;1Ь;8;4; вору 22,8 мг (0,27 ммоль) бикарбона- 2;1;0,5;0,25;0,125 мкг производного та натрия в 5 мл воды, интенсивно пе- на 1 мл среды.

0

5

0

ремешивают, добавляют несколько капель этанола и нагревают при 80°С в течение 18 ч. Выпаривают, добавляют этанол, отфильтровывают и промывают этанолом Получают 62 мг (63%) натриевой соли 1-циплолропйл-6,8-дифтор- 7-(З-амино- -З-метил- 1- азетидинил)-1 $4- дигидро-4-оксо-ь-3-хинолинкарбоновой кислоты, т„пл0 выше 300°С

Пример 31. Получение 1-цикло- пропил-6-фтор-7-(3-амино-1-азетиДи- нил)-1 4-дигидро-4-оксо- 3-хинолинкар- боновой кислоты.

Кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч смесь 1,2 г (4,53 ммоль) 1-циклопропил-6,7-дйфтор-1,4-дигидро- 4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, 1,3 г (9,05 ммоль) 3 аминоазетидиН- хлоргидрата и 0,5 мл триэтиламина в 15 мл пиридинао Отфильтровывают, промывают водой и этанолом и получают 0,83 г (58%) 1-циклопропил-6-фтор -7- (3-амино- -1 -азетидинил )-1,4-дигидро- 4-оксо-З-хинолинкарбоновой кислоты, Torou 246 - 247°С„

Антимикробную фармакологическую активность описанных соединений изучают согласно приведенным требованиям

Культуральная среда и растворитель: (антибиотический агар К 1 (OxoiST CM- 327); бульон триптон-сои (Oxoid CM- 129); физиологический раствор Ринге- pa 1/4 (Oxoid BR 52); декстрозный агар (BBL-11165); 0,1 HoNaOH,

Для приготовления прививок каждый микроорганизм высевают штрихом в пробирки с антибиотическим агаром №1 и инкубируют в течение 20 ч при 37°С, Затем берут петлю культуры, высевают в бульон триптон-соиЪ и инкубируют в течение 20 ч при 37°С Разбавляют на 1/4 культурой, полученной с физиологическим раствором Рингера, чтобы получить нормализованную суспензию 10 - 5 Ю° ufc на 1 мл для каждого органиэ ta,

Среду, содержащую производные йб- щей формулы (I), готовят следующим образом.

5

0

5

0

Исходя из раствора 1000 мкг/мл в 0,1 н.растворе NaOH, каждый продукт разбавляют в декстрозном агаре (предварительно расплавленном и поддержи-

расплавленном

15

Затем каждую пробу с разной кОн- центрацией продукта помещают в чашки Петри диаметром 10 см по 10 мл среды на чашку и берут столько чашек, сколько испытуемых микроорганизмов. Как только среда охладится, чаш- JKH засевают инокуляциями по 0,4 мл инокуляции на чашку. Их растягивают с помощью петли Drig- lasky и получают надосадочную жидкость. Засеянные чашки инкубируют при Э7°€ в течение 20 ч.

Полученные результаты приведены в таблице0 Активность соединений in vitro сравнивается с аналогичной для пипемидиновой кислоты,,

Учитывая хорошие фармакологические свойства производных общей формулы (I), они могут быть использованы в медицине .и/или ветеринарии„

Формула изобретения

Способ получения азетидиновых производных 1}4-дигид о- -оксохинолйн-КЗ- карбоновых кислот общей форм..

О

F - л

R Ґ

М

алкил. низший

1731055 . 1б

или RJ и R вместе образуют группу

COOR3

где R - низший алкил, низший галог геналкил, циклоалкил или фенил, замещенный одним или двумя атомами фтора; R - водород или фтор,

-ЧЪСН2-СН(СН3);

R.. и

R - водород или низший алки

R10

IS

20

независимо друг от друг означают водород, низши алкил, гидрокси-, амино диалкиламиногруппы или ацетамидоалкильный ради кал, причем свободная к цевая алкильная группа может быть фторирована и атом азота в ацетами- доалкильном радикале мо жет быть замещен алкиль ной группой; водород,

ю щ и и с я тем, что замещенный 1 4-дигидро-4 -оксохинолин- 3-карбоксилат общей формулы

о т л и

R6ч

25

COOR3

30

где R, R и Е3имеют указанные значе ния;

X - галоген.

подвергают взаимодействию с азетидино общей формулы

йRe&

-ЧЪСН2-СН(СН3);

R.. и

R - водород или низший алкил;

R

S

0

независимо друг от друга означают водород, низший алкил, гидрокси-, амино-, диалкиламиногруппы или ацетамидоалкильный радикал, причем свободная кбн- цевая алкильная группа может быть фторирована и атом азота в ацетами- доалкильном радикале может быть замещен алкиль- ной группой; водород,

ю щ и и с я тем, что замещенный 1 4-дигидро-4 -оксохинолин- . 3-карбоксилат общей формулы

о т л и

R6ч

COOR3

где R, R и Е3имеют указанные значения;

X - галоген.

подвергают взаимодействию с азетидином общей формулы

йRe&

Bacillus subtilis ATCC 66338Ј0,01580,06-ГО,030,060,12Ј0,030,06Ј0,03

Bacillus cereus ATCC и778160,3640,250,2510,50,250,250,12

Screp. faecalis ATCC 10541 640,5640,50112111,0

Scaph. aureus ATCC 25178640,06640,250,25 0,250,50,250,250,12

Scaph. epiderraidis ATCC 155-1640,12640,500,2510,50,120,250,12

s. aeruginosa ATCC 9721321,064211.2121,0

s. aeruginosa ATCC 10145322,064.44 44222,0

Cicr. freundii ATCC 1160640,06640,50,510,50,250,120,12

Morg. morganii ATCC 801980,6640,250,510,50,250,120,25

Proceus vulgaris ATCC 8427160,6640,250,5110,250,250,12

Kleb. pneumoniae ATCC 100312f.0,015640,060,510,50,250,250,12

Sal. cyphimuriura ATCC 1402880,12640,50,5110,50,250,12

Sal. typhi ATCC 653940,6640,250,510,50,250,250,12

Escherichia coli ATCC 10799160,12640,500,,5.. 0,50,250,25

.fcecherichia coli ATCC 2355920,06640,250,50,50,5 0,250,120,12

Enc. aerogenes ATCC 15038320,12640,500,510,50,250,250,12

Enc. cloacae ATCC 2335580,06640,250,510,50,250,250,12

Serr. marcescens ATCC 13880160,256410,5110,50,500,25

Shigella flexnerii ATCC 1202240,06640,250,2510,120,250,120,06

Изобретение относится к гетероч циклическим соединениям, в частност к получению азетидиновых производных 1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоно- вых кислот ф-лы геналкил, циклоалкил (циклопропил) или фенил, замещенный одним или двумя атомами галогена (брома); R - Н или F или R,)-CH1-CH(CH); R3 Н или низший ал кил; R«j и Rg - независимо друг от друга - Н, низший алкил, гидрокси-, амино-, диалкиламиногруп- па, или ацетамидоалкильный радикал, причем свободная концевая алкильная группа может быть фторирована и атом азота в ацетамидоалкильном радикале может быть замещен алкильной группой; R« н которые обладают антимикроб- ной активностьюс Цель - разработка способа получения соединений, обладающих указанной активностью. Получение ведут из замещенного 1,4-дигид- ро-4-оксохинолин-3-карбоксилата и соответствующего азетидина. 1 табл.