Способ получения производных бензодиазепина Советский патент 1976 года по МПК C07D243/14 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОДИАЗЕПКНА Обычно процесс проводят в присутствии сильного основания} содержащего щелочной металл, в среде инертного органического растворителя при 60-8О С Алкил содержит максимум 5 атомов углерода, он может представлять собой метил этил, пропил, изопропил, предпочтительно метил и этил. Алканоил представляет собой ацильный остаток алифатической карбоновой кислогЫд содержащий до 5 атомов углерода, например формил, ацетил, пропионил, предпочтительно ацетил. Из галоидов могут быть назвала. хлор бром, йод и фтор, В -том случае, когда R галоид, э-тот галоид является хлором или йодом Когда R 2-пиридил, R представляет собой бром Если же Rj о-гапоидфеНИЛ, R предпочтительно обозначает фтор или хлоро В о,о-дигалоидфениле галоид чаще всего представляет собой фтор. Примером сильного, содержащего щелочной металл основания, могут служить аякилаты (метилат), амидгл, гидриды и гидрооки си щелочных металлов, например натрия. В качестве инертного органического рас ворителя можно использовать, например, диметилформамид (ДМФА), диметилсульфоксид эфиры уксусной кислоты, алканолы, наприме изопропанол, Вместо отщепляемого галоида, в частнос ти хлора или брома, можно приме1шть другую эквивалентную отщепляемую группу, например арилсульфонилоксигруппу, -такую, как -тозилоксигруппа, алкилсульфонилоксигруппу, такую, как мезилоксигруппа, четвертичные аммониевые группы, например тримегиламмониевую группу. Для синтеза соединений, в которых В - НН-группа, или их 4-окисей в исходных вещесгвах аминогруппу заядищают защитной группой, например карбобензоксигрупгюй, которую затем отщепляют путем сольволиза или гидрогенолиза. Целевые соединения и .их 4-Оккси, имеющие основной характер, можно переводи-ть в кислотно-аддитивные соли с неорганическими или органическими кислотамиг например соляной, фосфорной, бромнотхэводородной, лимонной, серной, уксусной, муравьиной янтар ной, малеиновой.и- толуолсульфоновой кисло той.. Исходные Бещества получают известными методами Их можно использовать непосредственно, без выделения из реакционной смеси, в которой они были получены. Пример 1, К раствору lljS г (0,037 моль) 7--хлор-5-(о-хлорфенил)1,3 дигидро 2Н-194-бензодиазепин-2 она в 1ОО мл ДМФА при О-5 С прибавляют раствор 2,О6 г (О,09О моль) натрия в 2О мл метанола, перемещивают 15 мин при комнатной температуре, прибавляют 8,4 г ги/ рохлорида (0,045 моль) 2-( М -MeTHJi-2-хлоратиламино )-адетамида, нагревают 6 час при 6О С, выпаривают до небольщого объема в вакууме, обрабатьгоают остаток водой и метиленхлоридом, промьшают органическую фазу насьпценным водным раствором хлориоТ01-ЧЗ натрия, сущат над сульс|йтом натрия и выпаривакут. Остающееся масло кристаллизуют при растирании с простым эфиром, один раз перекристаллизовьшают из этанола и один раз из смеси метиленхлори -эфир и получают 7,2 г 1- {2 Йкарбамоилметил)-метила,MHHOJ -этилу -7-хлор-5-{о -xлopфeнил)-l,3-дигидpo-2 -l,4 бeнзoдиaзeпин-2-oнa, т. пл, 152-154 С. Объединенные маточные растворы сушат досуха, растворявэт остаток в метиленхлориде и хрома-тографируют на 2ОО г силикагеля, элюируя смесью метиленхлорид-эфир уксусной кислоты (1:1). Затем колонку вымьшаю:т метанолом, сушат элюат, упаривают до аебольщого объема, перекрис- таллизовьшают остаток один раз из этанола и один раз из смеси метиленхлорид-эфир и получают еще 2 г продукта, т пл, 152 - . В примерах 1-9 проводят опыт, как в примере 1, причем дополнительное количество целевого продукта выделяют путем хроматографирования маточных растворов и перекристаллизации. Пример 2. Из 1О,8 г 7-хлор-5- (о-фторфенил)-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин -2-она и 8,4 г гидрохлорида 2- -( Н метил-2-хлорэтиламино)-адетамида получают твердое вещество, которое перекриста/шизовывают из ацетонитрила. Выход 1- 2- С(карбамоилметил)метиламиноТ-этил -7-хлор-5-Со-фторфенил)-1,3-дигидро 2Н-1,4-бензодиазепи1 -2-она 5,6 г т. пл, 130-132 С, Из маточных растворов дополнительно выделяют 1,7 г целевого продукта, т. пл. 13О 132°С, Пример 3. Исходя из 10 г 7-хлор-5 фенш -1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2 опа и 0,4 г гидрохлорида 2-(N -меил-2-хлорэтиламино)-адетамида после перекристаллизации из ацетона получают 7,8 г 1. |2-- .(карбамоилметил)-метиламино э-тил) -7 хлор-5-фепил-1,3-дигидро-2Н1,4-бензодиазепин-2-она, т, пл. 146-148. Иэ маточных растворов получают еще 1,3 г елевого продукта, т, пл. 146-148°С. Пример 4. Из1О,4г 7-нитро-5-фенил1,3 Дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она 8,4 г гидрохлорида 2-( N -метил-2-хлор. -этиламино)-ацетамида после многократной перекристаллизации из ацетонитрила получают 2,5 г 1- 2- Ц(карбамош1метил)-метиламино1-этил| -7-нитро-5-феншь-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она, т, пл. 215 218°С (разл,). Из маточных растворов получают еще 1,8 г целевого продукта, т.пл. 215-218°С (разя.). Пример 5, Используя 11,1 г 7-нитро-5- С О- фторфенил )-1 еЗ-дигидро-2Н-1,4 бензодиаэепи)гЬ-2-она и 8,4 г гидрохлорида 2-( Н -мвгил 2-хлорэтиламино )- -ацетамида, получают маслянистый продукт, который хроматографируют иа 5ОО г сили- кагеля в системе метиленхлорид-эфир уксусной кислрты {1:1), Из однородных фракций выделяют непрореагировавшие исходные вещества, затем эяюируют метаноломя упаривают элюаты, перекристаляизовывают остаток из этанола и получают 5 г 1- {2- . - Цкарбамоилм егил)-метиламине -этил - -7-нитро-5-Co-фтopфeншI)-l,3-диги фo-2H-l,4-бeнзoдиaзeпин-2- JRa, т.пл. 187-189 3. „ Р IL...IJ7 бром-5- (2-пиридил )-1,3 дигидро--2Н-1,4- -бензодиазепин-2-она и 8,4 г гидрохлорида 2-( Н -метил-2-хлорэтиламино)-ацетамида, получают твердый продукт, который перекристалжзовываюг из этанола, и получают 4 г 1- 2 (карбамоилметил)-метйлами1ю2-этил -7-бром-5-(2-пиридил)-1,3-дигидро 2Н-бензодиазепин-2-она, т. пл. 176-1784 Из маточных растворов выделяю-т еще 3,2 г целевого продукта, т. пл, 176-178°С Пример 7. Из 10 г 7-хлор-5-фе нил-1,3-Дигидро 2Н - i,4-бeнзoдиaзeпин-2-oнa и 9,45 г гидрохлорида 2-( N. -этил-2-хлорэтиламино)-ацетамидаг т„ пл, 130131 С, получают твердое вещество, которое перекристаллизовызают из ацетонитрила, и получают 6,6 г 1- |2- Цкарбамоилметил)-этиламиноД -этил) -7-хлор 5-фенил 1,3 дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она, т, пл. 116-118°С, Пример 8, Из Юг 7-хлор-5 фе ,3-дигидро-2Н-1,4-бензодказешга-2-она и 8,15 г гилфохлорида 2-( Н -метил-.2-хлорэтиламино)-пропионйтрила пол чают маслянистый сырой продукт, который хрокштографируют на 5ОО г силикагеля в системе метилепхлорид эфир уксусной кислоты (1;1). Однородные фракции упаривают, кристаллизуют из эфира и получают 2,9 г 1 (цианоэтил)-мети.ламино --этил ) -7-хлор-5 фенил-1,3-дигидро-2 Н-1,4-бензодиазепин-2-она, т.пл 82-83 С. При добавлении метанольного раствора соляной кислоты выделяют дигидрохлорид, который кристаллизуют из смеси этано ь-эфнр, т. пл. -200°С (разл.). Пример 9. Из 4-окиси 7-хлор-5- -фенил-1,3-дигищ)о-2Н-1,4-бензсдиазепин 2-она и 8s4 г гидрохлорида 2-{ N1 -метпл-2-хлорэтиламш1о)-ацетамида сь;рой продукт, который взбалтьшают 0,5 час с раствором 10 г янтарной кислоты в 2С-. .,;; воды, отсасывают осадок, доводят рН rtjiijibT- рата до 7-8 с помощью 2 Но раствора гщт:-роокиси аммония, экстрагируют мегилеасч юридом, сушат экстракты сульфа-том згатркя упаривают, кристаллизую-т остаток кз эфира два раза перекристаллизовывают из ацвлюни- трила и подучают 8,3 г 4-окиси 1- .- - (карбамоил1 етил)--метиламино} -ЭТЕЯ 1 - -7-хлор-.5-фен ,3-дигидро 2 Н-1 - 4-6e.;i. зодиазеп11№-2-онаг т, ii.% 162-164 С (рл13.ч„)в П р н м е р 1О„ К раствору 10 г (о,037 моль) 7-хлор-5-фенил-1,3-.aarsiapc- «-2К--154-бензодиазепин-2-юна в 70 мл ДМФА при С прибавляют раствор 1,03 г(0,045 моль) натрия в 10 мл метанолл.. перемешивают ЗО мин при комнаткой темпе Р--УРе. прибавляют 6.3 г {О.053 мо.ч.ь) 2-хлорэтоксиаце-тонитрила, нагревают 6 час при 60 С, концентрируют в вакууме, обрабатывают остаток водой и метилешхлоридол. промываю-т органическую фазу насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат сульфатом натрия и упариЕ ают Остающееся масло хроьдатографируют бензолом на 3-5 О г нейтральной оккси алюминия ( III ст , акт, Однородные фракции объедлшяют., кокцо гтр{ руюг, растворяют остаток в 30 мл метагюла и прибавляют избыток 2 н метар;о;;ьв.О1-раствора соляной кислоты, СолЬг выделяющуюся после прибавления эфира, атяелй;о-г iia тгутче, промывают эфиром и перекрксгйиги зовыя-аю-т из смеск метанол эьЬир. По,етчд1от 5j4 г гидрохпорийз l-jjZ-(циа1;о:-летокс -)--эгкл 7 Хлор-5-фени -153-дигндро-2Н--1,4 -бекзодиазепин -2 она, TV ил - 220С (разлЛ. Г1 р к м е р 11, Аналогично upKiviepy iC из 11,7 г 7-бром-5-(2™пиридкл)-1,о -дигидро-2Н-1,4-бензодиазепип-2-.она и 6,3 i- 2.-.хлорэтоксиадетонитри;1а поя паю-г ГЛйсшпгистый сырой кого1.ый хромато:графируют на 2ОО г силикагелгд., э;иопруя смесью метиленхлори.ц-эфир уксусной крзслогы (1:1), а затем эфиром зксуской кислогьц Из элюированньгх смесыс ме- тиле йслори эфир уксусной кислоты однородных фракций выделяют маслО; которое lipnc-таляизуют из эфира и перекрнсга.1лкзоЕЫ)ла- ют из этаиона, и получают 3,7 г 1-L- -(циaцoмeI oкcи)-эгi{л -7 бром-5-(2 лиридкл)-1,3-дигидро-2.4-1,4 бензодиазепии-2-.,

т, пл, 126-128 С, Из злюированных эфиром уксусной кислоты фракций регенерируют непрореагировавагие исходные вещесгва,

Пример 12. 2,25 г {0,041 моль) мегйлата натрля прибавляют при перемешивании и йомл тнг: температуре к раствору 10 г (0,03о моя1) 7--хлор 5-СО- фторфенил)-1,3-диги дро-2 Н--1J 4-бензодиазепин-2-она в ТО мл ДМФА, перемешива;от 30 мин, прибавлякхг расгвор 7,0 г (0,051 моль) 2 хлорэтоксиацегамида в 5 мл , нагревают 6 час при 7О С, концентрируюг в вакууме, обрабатывают остаток водой и метйленхлоридом, промывают :лгческую фазу насыщенным вод1й 1м ра вором хлористого натрия, сушат сульфатом 1 атрия и упариваюг. Остающееся масло рас воряют в 4О мл метиленхлорида, хроматографируют на 2ОО г силикагеля и получаю 8 г 1- 2-{карбамоилметокси)эт1-ш} -7- -хлор-5 (о-фторфенил )-1,3-дш- идро-2П-1,4 -бензодиазе., т. пл, 187-189 С„ Для синтеза исходного 2-хлорэтоксиацетамида 9О мл концентрированной серной кисло-ты прибавляют при перемешивании к 119,5 г 2-хлорэ-токсиацетонитрилаз дают повыситься температуре, выдерживают 30 м при 5-10 С, нерегулярно охлаждая, и затем до завершения экзотермической реакци (2 час) при 35-45 С, оотавляю-т на ночь при комнатной температуре, выливают на 45 О г ледяной воды., перемешивают 2 час при О С и образующийся прозрачный раствор экстрагируют 6 х 50О мл метиленхлорида, Экстракты сущат сульфатом натрия, кон центрируюТ} растираю-т остаток с эфиром, отсасывают и пол}/чают 115 г 2-хлорэтоксиацетамида. т пл. 75-77°С. Аналитическ чистый iipojyyKT, -т., пл. 76-77°С, пол чают при кристаллизации из смеси метиленхлорид-эфгф. При м ер 13 Как в примере 12, аз 11,0 г 7-бром-5-(2-пиридил)-1,3-дигидро ,4-бензодийзепин 2-она и 7,0 г 2 -хлорэтоксиацетамида получают 4,5 г 1- - Г2-(кapбa,loкл:vIeгoкcи)этил -7-бром-5-i 2-пир31;дил) -1,3-дигидро-2Н 1,4 бензоди азепин-2-эна, т,пл. 143-144 С (этанол). П р и м ер 14, Asia логично примеру 10 из 1О г 7--хлор-.5-феш1Л-1,3 дигидро 2К-1,4-бензодиазепин 2 Оыа и БД г ме тилоЕого зфйра 2 хлорэтокснуксусной кисло ты погг/ЧаЮг мас.тякногый сырой продукт, к-оторый хро.магогр- 1фиру;от па 150 г нейтральной OKffcsi алюминия ( III сг, акт,), элюируя бензолом Известными методами аолучаюг 1.5 г Г Дрохлорнда 1--|2- (ме- roKCHKap6oH.(.)--MeTOKCi;J -этк.ч -7-хлор-5

-фенил-, 3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она( который многократно перекристаллизовьюаю г из смеси меганол-эфир, т. пл. 179-182°С (разл.).

Пример 15. 2,Зг(О,О42моль) метилата натрия прибавляют при перемешивании и комнатной температуре к раствору Юг {О,О37моль) 7-хлор 5-фенил-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепкн-2 она в 7О мл ДМФА, перемешивают 30 мин, прибавляют .раствор 8,О5 г (0,О53 моль) 2-хлорэтокси-N -метилацетамида в 5 мл ДМФА, нагревая 6 час до 6О°С, упаривают в вакууме, обрабатывают остаток водой и ме-тиленхлоридом, промываюг органическую фазу насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат сульфатом натрия и упаривают. Остающееся масло хрома-тографируют на 250 г силикагеля, элюируя сначала эфиром уксусной кислоты, а затем смесью эфир уксусной кислоты-адетон (1:1J. Элюированные эфиром уксусной кислоты фракции содерясат главным образом нелрореагировавшее исходное вещество. Из элюированных смесью эфир уксусной кислоты-ацетон однородных фракций выделяют масло, кристаллизующееся из эфира. После перекристаллизации из смеси метиленхлорид-эфир получают 6,4 г 1- 2-( N1 -метилкарбамоилметокси)-этил } -7-хлор-5-фeнил-l,3- -диги/фо-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она, т. пл, 14О-142°С. Для синтеза 2-хлорэтокси- Н -метилацетамида раствор 27,6 г (0,2 моль) 2-хлорэтоксиуксуснон кислоты и 2О,4 г (0,2 моль) триэтиламина в 500 мл ТГФ охлаждают до -5 С, при перемешивании прибавляют к раствору 23j8 г (0,22 моль) этилового эфира хлормуравьшюй кислоты в 40 мл ТГФ, через 5 мин по каляям гфибавляюг 42 мл 30% -ного водного раствора метиламина и перемешивают 1 час при комнатной температуре. Затем ТГФ удаляют в вакууме, растворяют оста-ток в бензоле, сушат сульфатом натриЯ; уг.дривают и фракционирую т остаток, Б вакууме, получая 2-хлорэтокси- N-метилацета;-.ид, т.кип. 1О2-1О4 С/0,4 мм рт. ст. Пример 16. Аналогично примеру 15; исходя из 10 г 7-хлор 5-фенил-1,3-яцгидро-2Н-1,4-бензодиазепич-2-она и 8,8 г 2-хлорэтокси- N , N -диметилацетамида получают 53 г 1- Г2- N, N -диметилкарбамоилметокси )-этилj -7-хлор-5-фенил-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепнн-2-она, т. пл. 120--122 С (метиленхлори -эфир). Исходный 2-хлорэ-токси- Н а N -диметил- адетамид получают, как в примере 15, из 27,6 г 2-хлорэтоксиуксусной кислоты, 20,4 г триэ-гиламина, 23,8 г этилового эфира хлормуравьиной кислоты и 4О мл 45%-ного водного раствора диметиламина после перегонки в вакууме, т. кип 96-98 С/О,5 мм рт.ст. Пример 17, Как в примере 15, из 11,3 г 7-хлор-5-( о-хлорфенил)-1,3-дигидро-2Н-1,4-бенаодиааепин-2-она и 8,8 г 2-хлорэтоксиэтЕлацетамида получают 4,9 г 1- j2.- ( N -этилкарбамоилметокси)-этил - -7-хлор-5-( О -хлорфенил)-l,3 дигидpo-2H- -1,4-бензодиазепин-2 «на, т, пл„ 136-138v (метиленхлорид-эфир) 2 Хлорэтокси-1 э-ти,пацетамид получают аналогично примеру 15 из 27,6 г 2-хлорэтоксиуксусной кислоты,; 20,4 г триэтила- мина, 23,8 г этиповогс эфира хлормуравьи70%-ного водного ра- НОИ КИСЯОТ-Ы и юрегошси 3 вакуум створа этилами&а после т, кии„ 95-97 с/0,2 и рТоОГ Пример 18, Авалог1гчно примеру 15 из 10 г 7-хлср 5- фг;нил-1,3-дигидро-2Н-1,4-бенаодиазепин-2-она и 12,7 г метилового эфира 2-{ N -6ензил-2-хлорэтиламино)-уксусной кислоты получают 9,3 г 1- |2- UN -бензил- N -(метоксикарбонилметил)-аминоЗ -этил 7 хлор 5-фенига-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-опа, т. пл. 145-147°С (меганол).. 12 г 1- 2 П N бензил- М -(метоксикарбонилметил)-аминоД этил1 -7-хлор -5- -фенил-1,3-дигидро-2 Н-1,4-бензодиазепин-2-онл в 50 мл толуола прибавляют к. 7,5 г бензилового эфира хлормуравьиной кислоты, нагревают 20 час с обратным холодильником, упаривают, растворяют маслянистый остаток в 25 мл ледяной уксусной кисло-ты прибавляют 75 мл раствора 33%-ной бромистоводородной кислоты в ледяной уксусной кислоте, выдерживают 2. час при комнатной температуре, время о-г времени взба тьюая, выливают на 60О мл простого эфира отсасывают осадок на нутче, сразу же обрабатывают его ледяной водой и метиленхлоридом, прибавляют лед и 2 н„раствор карбоната натрия до щелочной реакпии, отделяют органическую фазу и экстрагируют водную фазу несколько раз метиленхлоридом, объединенные экстракты сушат сульфа том натрия, упариваю-т и xpo лaтoгpaфиpyют остаток на 4ОО г силикагеля, элюируя сначала эфиром уксусной кислоты, а затем смесью эфир уксусной кислоты - адетон (1:1) Элюированные эфиром уксусной кислоты фрак ции содержат глаквым образом непрореагиро вавшие исходные вещества. Из эяюированны смесью эфир уксусной кислоты-адетон однородных фракций вьщеляют масло, к раствору которого в 30 мл ацетона сначала прибавляют 1,5 г п-толуолсульфоновой кислоты, а затем 6О мл эфира, наблюдая кристаллизацию. Получают п-толуолсульфонат 1- 2- t (метоксикарбонилметил) -аминоЗ-этил -7-хлор-5-фенил-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она, т. пл, 147-15О°С (разл.). После перекристаллизации из смеси ацетон- -эфир температура плавления не изменяется. Для получения метилового эфира 2-( N - -бензил-2-хлорэтиламино)-уксусной кислоты к перемешиваемой суспензии 2Oj 6 г (0,О1 моль) гидрохлорида Н - (2-хлорэтил)-бензиламина в 2ОО мл ледяной уксусной кислоты при 5-10 С прибавляют 9 г (О,3 моль) параформальдегида и 19,5 г (0,3 моль) цианида кальция, в течение ЗО мин нагревают до 50 С и выдерживают 5 час при 5 О С. Затем осторожно удалякуг синильную и уксусную кислогы, растирают маслянистый остаток с 5ОО мл ледяной воды, доС ..вляют 2 н.раствор гидроокиси аммония до рН 7, экстрагируют мети- ленхлоридом, сушат сульфатом натрия и выпаривают досуха. Остающееся масло растворяют в 1ОО мл метанола и 4 О мл концентрированной соляной кислоты, насыщают раствор при О-10 С хлористым водородом нагревают 15 мин до кипения, кипятят 4 час с обратным холодильником, продолжая вводить хлористый водород, отгоняют метанол, нейтрализуют водную суспензию бикарбонл- том натрия при охлансдении, экстрагируют эфиром, сушат сульфатом натрия, ко1щетрируют, фракционируют остаток в вакууме и получают метиловый эфир 2-( N -бензил-2- -хлорэгиламино)-уксуспой кислоты, т. кип. 13О-132°С/0,5 мм рт.ст. Пример 19„ Аналогично примерам 1-18 получают: 1 2- Е(Карбамоил)-ме-тиламиноД-этил)-7 -хлор-5-фени л-1,3-дигидро- 2 Н-1,4-бензо диазепин 2-он, т, пл. 143-145 С 1 j 2- П(Цианометил)меТиламииоД-этит-7-хлор-5-фенил 1, дро-2 Н-1,4-бензодиазепин 2-он, т, пл 1О8-13.О С. 1- 3 ЦКарбамоилмегил)-метиламину - -пропил -7-хлор-5-фенил 1,3 дигидро-2 -1-1,4-бензодиазепин-2-он, т. пл. 136-138 С 1- ( 2-Карбамоилметокси)-этилД -7 xлop- -5 фeнил l53-дигидpo-2H-i,4-бeнзoдиaзeпин-2-oE, т. пл. 97-100°С 1- 2-(Карбамоилметокси)-зггил2-7-хло;-)5( О -хлорфенил)-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он, т. пл. 198-2ОО С 1. I 3- (Карбамоил)метилтиоЗ -пропил) - -7 -хяор-5-фенил-1,3-дигтдро-2Н-1,4-бензо- диазепин-2-он, т. пл. 135-137 С 1- |2- 1( Н -Метилкарбамоилметил)-метиламино ЭТИЛ) -7-хлор-5-фени; -1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он, т. пл. 111-113°С 1 2-( Пианометокск)-этилД -7-хлор-5( D -фторфенил)-1,3-диги;фо-2Н 1,4-бен, .--. -, „.„ ..-., зодиазепик-2-он, т. пл. 1ОО-101°С

1„ 12- (ЭгоксикарбонйлЬмегокси -этил 7 -хлор-5- фенила, 3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепи№-2-он, масло.

Формула изобрете

1. Способ получения производных диазепина общей формулы

А-В-СпНгп-В

.

где А - этилен, пропилен или изолропилен;

2, - кислород, сера или группа - D - карбалкоксигруппа максимум с 5 атомами углерода, шаногруппа, карбамоил, моноалкилкарбамоил или диалкилкарбамоил, в которых алкил содержит максимум 5 атомов углерода;

, - галоид, нитрогруппа, трифгорметил, С2. или алканоил максимум с 5 атомами углерода;

фенил, 0-галоидфенил о,о-дигалоидфенил или 2-пиридил;

водород или алкил максимум с 5 атомами углерода;

а - 1 или 2, или их 4-окисей или их солей, отличающийся тем. что соединение общей формулы

Н

,.0

I

.

где R. и R, имеют вьппеуказанные значешш, или его 4-окись подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

Х-А-В-С Нг -Б

где X - галоид;

JL В и л - как указано выше; if- кислород, сера или группа - Hit,, где R - алкил максимум с 5 атомами углерода или защитная группа, с последующим удалением защитной группы R; и вьщелением целевого продукта в виде 4 Ы -окиси или

их солей.

2.Способ по п. 1, отличающийс я тем, что процесс проводят в присутст5 ВИИ сильного основания, содержащего щелочной металл,

3.Способ по Ш1. 1 и 2, отличающийся тем, что реакцию ведут в присутствии инертного органического раствори0 теля.

4.Способ по пл. 1-3, отличающийся тем, что процесс осуществляют при 6О-8О°С.