(46) 15.05.91. Бюл. К 18
(21)4474290/04
(22)15.08.88 (71)Пятигорский фармацевтический институт
(72)А.В. Симонян, Э.Т. Оганесян и С.Е. Дмитрук
(53) 547.567(088.8) (56) Smith Manning A., Neumann Richard M.,Welb Richard A.A. Modification of the Algar-Flynn-Oyapade. Preparation of Flavonols. J. Hete- rocycl. Chem, 1968, 5, 3, 425.
М.Д. Машковский. Лекарственные средства, часть. II. с. 362. 420.
(54) 5-ФЕНИЛ-1-(2,5-ДИГИДРОКСИФЕШЛ - -ПЕНТАДИЕН-2,4-ОН-1.ПРОЯВЛЯЮЩИЙ АНТИГРИБКОВУЮ АКТИВНОСТЬ (57) Изобретение относится к ароматическим кетонам, в частности к 5-фе- нил-1-(2,5-дигидроксифенил)-пента- диен-2,4-ону-1, проявляющему антимикробную активность. Цель изобретения - выявление соединений, обладающих такой активностью. Получение ведут конденсацией 2, 5-дигидроксиацето- фенона с коричным альдегидом в щелочной среде. Выход 91 и, т.пл. 165°С; LDj-e 650 мг/кг. Брутто-ф-ла Cf7Kf403. 2 табл.
Изобретение относится к производным халкона, а именно к новому нил-1- ( 2,5-днгидроксифенил)-пентади- .,4-ону 1 формулы I
он ) .
НО
с- сн
II
о
проявляющему антигрибковую активность, который может найти применение в медиг цине.
Целью изобретения является выявление в ряду производных хапкона новых соединений, проявляющих выраженную антигрибковую активность и обладающих более низкой токсичностью.
Пример. 5-Фенил-1-(2,5-ди гидроксифенил)-пентадиен-2,4-он-I 3,04 гЛО,02 моль) 2,5-дигидроксйацетофенона и 2,64 г (0,02 моль) коричного альдегида растворяют в 30 мл этанола и при интенсивном перемешивании прибавляют ъ несколько приемов раствор натрия гидроксида, содержащий 4 г NaOH в 6 мл воды. Перемешивание продолжают 3 часа, после чего реакционную смесь оставляют на 10ч, затем к реакционной смеси добавляют 50 г толченного льда и подкисляют 10%-ной соляной кислотой до рН 5. Выделившийся осадок фильтруют, промывают водой до нейтральной реакции и сушат. Выход 4,84 г (91%). Кристаллизуют из этанола; т.пл.165 С.
СП
00
ю
СО
to
Найдено в 7,: С 76,55; Н 5,14.
СП Н|4°з
Вычислено,%: С 76,6Р; И 5,26. УФ-спектр: 227,257,365 чм. ИК-спектр: 300-2800, 1645, 1620, 1585, 1500, 1300, 1220 см 1,
10
is
Исследование антигрибковой активости проводят in vitro методом двуратных Серийных разведений (от ,95 до 1000 мкг/мл на жидкой среде абуро в отношении пяти штаммов паогенных грибов, (см.табл.О.
Состав среды Собурог 10 г пентона, 0 г мальточыи дистиллиробанной воды о 1 л.
И качестве тест-микробов испольуют Ttich. rubrura, Trich. mentagro- hytes Microsporura canis.
Подготовку культур грибов-дермо- тоф итов к опыту, посев и учет их проводят по «етоду .Г.И.Першина. Для засева используют суспензии 7-10-су- точных культур.„Взвеси грибов готовят в физиологическом растворе по оптическому стандарту мутности из расчета 200 тыс, клеток на J мп питательной среды. После Дополнительных разведений стандартного раствора микробная нагрузка патогенных грибов составляет 1000 грибковых тел в 1 мл среды. Лосевы инокулйруют в термостате при 28°С. Учет культуры проводят на 7-10 сутки. Контролем служа т пробирки с питательной средой, ные таким же количеством тест-культу- 30 ры, а также пробирки СР средой и ве- ществом, но без культуры для проверки мутности и осаждения вещества. Критерием антифунгальной активяог
сти вещества считают фунгистатический 35 о титр, который оценивают в весовых единицах микрограммах на 1 мл питатель- ной среды.
За фунгистатический титр принима- Ют ту предельную концентрацию веще- 40 ства в среде при которой отсутствует видимый poet культуры при -оптимальной .температуре выращивания и заданной 0 микробной нагрузке, Данные приведе- .ны в таблице 2.45
Ан соед тивн если заяв нахо усту нии дине трин нитр
расч Керб
брюш иссл небо кажд 6 мы
гидр проя акти дерм rubr Micr Фунг дите этом кой для
20
25
-, -,5 .иб%н
,
про
Фунгиетатическая активность исследуемого соединения, мкг мл
ринечвние
к/а - при концентрации 1000 мсг/мп фуягиетатячсского действия не наблюдалось.
10
is
,
а - 30
582390«
Антигрибковая активность заяйляемого соединения значительно превышает активность аналогов по действию. Так, если в отношении K.Tr.mentagtophytea „ заявляемое соединение по активности находится на уровне нитрофунгина и уступает сангвиритрину, то в отноше- нии Microsporutn canis заявляемое соединение в 2 раза активнее сангвири- трина ив 7 раз превышает активность нитрофунгина.
Определение острой токсичности из расчета осуществляют по методу Кербера.
Белым мышам весом 18-20 г внутри- брюшинно вводят по 0,5 мл суспензии исследуемого вещества с добавлением небольшого количества твина-80. На каждую дозу в опыте используют по 6 мышей.
Таким образом 5-фенил-1-(2,5-ди- гидроксифенил)-п ентадиен-2,4-он-1 проявляет выраженную антигрибковую активность в отношении поверхностных дермотитов, вызванных Trichopnyton rubrum, Trich. mentagrophytes, Microspqrum canis, и не оказывают Фунгистатического действия на возбудители аспергиллеза и кандиДоза. При этом соединение обладает более низкой точностью 650- против 22-50 rtr/кг для известных.
20
25
рмула изобретения
о
-, -,5-Фенил-1 - ( 2,5-дигидроКсифенил) .иб%нтадиен-2, формулы
, . . О проявляющий антйгрибк-овую активность 4
Таблице I
: Т рапм хическо« .дайстмю к-фтепеяь подавления роста твст-гриво в аависимости от
- . . .yfitq Ma yfffljf - . -г ..
Примечание, - Полное отсутствие роста, + Присутствие отдельных колоний;
н- Колонии присутствуют редко, сплоширй рост колоний. V. Верхний предел нссаедуемых коацеятрадий выбран 1000 нхе/ня, т.к. вещества, проявляюжие активность
больших концеятрашиос.ив представляют практического интереса для дальнейшего их использования а медицине.
if я, S л и ца 2
