Способ получения производных индолилпиперидина или их солей Советский патент 1993 года по МПК C07D401/04 A61K31/395 

хлорангидрид дифенилфосфиновой кислоты (1,47 г) при -Ю...-15°С при инертной атмосфере. После перемешивания в течение 30 мин к реакционной смеси медленно добавляется раствор 1-(2-аминоэтил)-4-(3-ин- долил)-пиперидин (1,5 г) в сухом диметилформамиде (10 мл) при -10°С. После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре реакционная смесь вливается в ледяную воду (200 мл) и экстрагируется хлороформом (100 мл). Экстракт отмывается насыщенным раствором хлорида натрия и высушивается в присутствии сульфата магния. Раствор отгоняется и остаток подвергается колоночной хроматог- рафии на силикагеле (47 г) и элюируется смесью хлороформа и метанола (10:1). Фракции, содержащие необходимое соединение, объединяются и концентрируются при пониженном давлении до получения сиропа 1 -/2-/37 3-метокси-4-/(2-метоксиэтокси) ме- токси/фенил/4-(Е)-пропеноиламино/-этил/ /-4-(3-индолил) пиперидина (2,8 г),

ПМР (СДСЦ): 1,6-3,3 (11 Н, м); 3,37 (ЗН, с); 3,55 (4Н, м)ГЗ,85 (2Н, м); 3,89 (ЗН, с); 5,32 (2Н, с); 6,35 (1Н, д, J 15,0 Гц); 6,52 (1Н, шир.с.); 6,9-7,8 (8Н, м); 7,57 (1Н, д, J 15,0 Гц); 8,25(11-1, шир.с.).

Пример 2. Нижеприведенные соединения были получены по примеру 1.

(1) 1-/2-/5-/3-Метокси-4-/(2-метоксиэ- токси)метокси/-фенил/-(2Е, 4Е)-2,4-пента- диеноиламино/этил/-4-(3-индолил) пиперидин.

ИК (ваз.масло): 3300, 1660, 1260, 1092, 990, 744смН:.

ПМР (СДОз): 1,6-3,3 (11Н, м); 3,35 (ЗН, с); 3,54 (4Н, м); 3,84 (2Н, м); 3,86 (ЗН, с); 5,30 (2Н. с); 6,07 (1Н,д, 15,0 Гц); 6,70-7,80 (12Н, м);9,30(1Н,с)

Масс:533(М+ ), 213.

(2) 1 -/3-/5-/3-Метокси-4-/(2-метоксиэ- токси)метокси/-фенил/-(2Е, 4Е)-2,4-пента- диеноиламино/пропил/-4-(3-индолил)-пипе

ридин.

ПМР (): 1,5-3,6 (15Н, м); 3,36 (ЗН, с); 3,6 (2Н, м); 3,87 (ЗН, с); 3,90 (2Н, м); 5,35 (2Н, с); 6,02 (1 Н, д, J 14,4 Гц); 6,6-7,9 (12Н, м); 8,55(1 Н, с). «

Масс: 547 (М4)

(3) 1-/4-/5-/3-Метокси-4-/(2-мётоксиэ- токси)метокси/-фенил/-(2Е, 4Е)-2,4-пента- диеноиламино/бутил/-4-(3-индолил) пиперидин.

ИК (ваз.масло): 3400, 3200, (жир.), 1650, 1377, 1260 см .

ПМР(СДС1з):1,3-3,4(17Н,м);3,33(ЗН,с); 3,55 (2Н,м); 3,80(5Н, шир.с); 5,27(2Н, с); 6,11. (1Н, д, J -15,0 Гц)/ 6,5-8,0 (12Н, м); 9,23 ОН, с).

5 10 15 20

5

0

5

0

5

0

5

Масс: 561 (М4). .

(4) 1-/2-/5(3,4-Диметоксифенил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино/этил/-4-(3-ин- дол ил)пиперидин.

Т.пл. 196-198°С (рекристаллизирован из этанола ).

И .К (ваз.масло): 3280, 1640, 1610, 1590, 1550,1510см 1.

ПМР (ДМСО-Ц,): 1,4-3,5 (13Н, м); 3,78 (ЗН, с); 3,81 (ЗН, с); 6,15 (1Н, д, J 15,0 Гц); 6,8-7,6 (11Н,м); 7,99 (1Н, шир.т.); 10,75 (1Н, шир.с).

Масс : 459 (М4), 213.

Элементный анализ: С2вНзз№Оз.

Рассчитано: С - 73,18; Н - 7,24; N - 9,14.

Найдено: С - 73,84; Н - 7,42; N - 8,72.

(5) 1-/2-/5(3,4,5-Триметоксифенил)- (2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино/этил/-4-(3- индолил)пиперидин.

Т.пл.: 86-100°С.

И К (ваз.масло): 3250, 1650, 1610, 1680 см .

НМР (ДМСО-dy): 1,4-3,6 (13Н, м); 3,70 (ЗН, с); 3,83 (6Н, с); 6,19 (1Н, д, J 15,0 Гц); 6,7-7,7 (ЮН, м); 8,02 (1Н, шир.т); 10,74 (1,Н шир.с.).

Масс : 489 (М4) 289,213.

Элементный анализ: CagHssNsO/rSM

Н20.

Рассчитано: С - 69,23; Н - 7,31; N - 8,35. Найдено: С - 69,38; Н - 7,08; N - 8,40.

(6) 1-/2-/3-(4-Гидрокси-3-метоксифе- нил)-(Е)-пропеноиламино/этил/-4-(3-индо- лил)пиперидин.

Т.пл.: 115-135°С,

ИК (ваз.масло): 3300 (шир.), 1655, 1588, 1512 .

(7) 1-/2-/5-(4-гидрокси-3-метоксифе- нил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноилами- но/этил/-4-(3-индолил)пиперидин.

Т.пл.: 115-131°С.

ИК (ваз.масло): 3330 (шир.), 1660, 1377 см

(8) 1-/3-/5-(4-Гидрокси-3-метоксифе- нил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино/пропил/-4-(3-индолил)пиперидин.

Т.пл,: 150-170°С.

ИК (ваз.масло): 3400, 3200 (шир.) 1638, 1580 .

(9) 1-/4-/5-(4-Гидрокси-3-метоксифе- нил)-(2Е,4Е)-2,4-пентадиеноиламино/бутил/ . -4-(3-индолил)пиперидин.

Т.пл.: 150-170°С.

И К (ваз.масло): 3200 (шир.), 1640, 1580, 1270,720см 1.

(10) 1-/2-/5-(3,4-/Бис(2-метоксиэток- си)метокси/фенил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиено- иламино/этил/-4-(3-индолил)-пиперидин.

(11) 1-/3-/5-(3,5-Диметокси-4-/(2-меток- сиэтокси)метокси/-фенил/-(2Е, 4Е)-2,4-пен:

тадиейоиламино/ пропил /-4-(3-индолил)

-пиперидин.

ИК (чистый): 3300, 3000, 2990, 1650, 1615, 1580, 1130,990,960,850см 1.

(12) 1-/4-5-(3,5-Диметокси-4-/(2-меток- сиэтокси)метокси/-фенил)-(2Е, 4Е)-2,4-пен- тадиеноиламино/бутил/-4-(3-индолил)-пи- перидин.

ИК (чистый); 2900, 1650, 1610, 1580, 1550, 1120, 960, 850, 740 .

(13) 1-/2-/5-(4-/(2-Метоксиэтокси)ме- токси/-3,5-диметилфенил/-(2Е, 4Е)-2,4-пен- тадиеноиламино/этил/-4-(3-индолил)-пипе- ридин.

.Т.пл.: 1бЗ-164°С (рекристаллизован из этилацетата).

ИК (ваз.масло): 3450, 3300, 1645, 1615, 990, 970 .

ПМР WMCO- fe): 1,5-2.3 (6Н,м): 2,34 (6Н, с); 2,5-3,1 (7Н, м); 3,25 (ЗН, с); 3,5, 3,8 (каждый 2Н, м); 5,05, (2Н, с);6,15 (1Н, д, J 15

Гц); 6,8-7.7(1 ОН, м); 8.03 ПН.м); 10,7 (1Н, м.

Масс (т/е): 431 (М4), 213 (основ).

(14) 1-/2-/5-/3,5-Диизопропил-4-/(2-ме- токсиэтокси)-метокси/фенил/-2Е, 4Е)-2,4- пентадиеноиламино/-этил/-4-(3-индолил) пиперидин.

ИК (чистый): 1660, 1650, 1615,970см 1.

(15) 1-/2-/5-/4-/(2-Метоксиэтокси)ме- токси/-3-метил-фенил/-(2Е, 4Е)-2,4-пента- диеноиламино/этил/-4-(3-индолил)пипери дин.

Т.пл.: 140 144°С.

НК (ваз.масло): 3470, 3280, 1640, 1610, 1595, 1000,980

ПМР (СДС1з): 1,6-3,2 (13Н, М); 2,25 (ЗН, с); 3,38 (ЗН, с); 3,6, 3,8 (каждый 2Н, м); 5,32 (2Н. с); 5,96 (1Н, д, J 15 Гц); 6,2-7,8 (11Н, м): 8.25 (1Н. м).

Масс (т/е): 517 (М4), 213 (основ.).

(16) 1-/2-/5-/3-Хлоро-4-/(2-метоксиэ- токси)метокси/-фенил/-(2Е, 4Е)-2,4-пента- диеноиламино/этил/-4-(3-индолил)ин пери- дин.

ИК (ваз.масло): 3450, 3300, 1645, 1610, 1050,990см 1.

ПМР (ДМСО-oV): 1,5-2,5 (6Н, м); 2,8-3,2 (7Н, м); 3,65 (ЗН, с); 3,6, 3,8 (каждый 2Н, м); 5,39 (2Н. с); 6,10 {1Н, д, J 15 Гц); 6,8-7,9 (11Н, м);8,05( 1Н, м); 10,75 (1Н, м).

Масс (т/е): 537,215 (основ.).

(17) 1-/2-/5-(3,4-Дигидроксифенил)-(2Е,

4Е)-2,4-пентадиеноиламино/этил/-4-( долил)пиперидин.

И К (ваз.масло): 3400, 3350, 1650, 1585,

) .

Масс: (т/е): 431 : (М4), 213 (основ.).

1520см 1.

1585,995,870см

(18) 1-/2-/5-(4Тидрокси-3,5-диметокси- фенил)2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноилами- но/этил/-4-(3-индолил)пиперидин.

И К (ваз.масло): 3420, 1665, 1650. 1620, 1590,1530,1515,1120см 1.

Масс (т/е): 475 (М4), 213.

(19) 1-/4-/5-(4-Гидрокси 3,5-диметок- сифенил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноилами- но/бутил/-4-(3-индолил)пиперидин. ИК (ваз.масло): 3250. 1640, 1600, 1540, 1510,1130,1110,810см 1

(20) 1 -/3-/5-(4-Гидрокси-3,5 диметокси- фенил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноилами- но/ пропил /-4-(3-ин дол ил)пиперидин. И К (ваз.масло): 3420, 1658, 1610, 1575, 1550,1510,1120см 1.

Масс (т/е): 489 (М4), 239, 233, 213 (основ.), 197.

(21) 1-/2-/5-(4-Ацетокси-3-мегоксифе- нилН2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино/этил/- 4-(3-индолил)пиперидин.

ИК (ваз.масло): 3440, 3250, 1760, 1655, 1620,1560,1505см 1.

Масс (т/е): 487 (М4), 213 (основ.). (22) 1-/2-/5-(3-Метокси-4-пропионилок- сифенил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноилами- но/этил/-4-(3-индолил)пиперидин.

ИК (ваз.масло): 3,430, 3250, 3060, 1750, 1655, 1620, 1560см . Масс (т/е): 501 (М+), 213 (основ.)

- (23) 1-/2-/5-(4-Этоксикарбонилокси-3,5- диметоксифенилН2Е, 4Е)-2,4-пентадиенои- ламино/этил/-4-(3-индолил) пиперидин.

ИК (ваз.масло): 3360, 3300, 1750, 1640, 1590, 1130, 1000,735см 1.

Масс (т/е): 547 (М4), 228, 213 (основ.).

(24) 1-/4-/5/(4-Этокси карбон ол о кси- 3,5-диметоксифенил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентадие- ноиламино/бутил/-4-(3-индолил)пиперид - ин.

ИК (ваз.масло): 3380, 3250, 1750, 1655, 1620, 1595, 1555, 1130, 1050, 1000,735см 1.

Масс (т/е): 575 (М4), 531, 503, 285, 233, 213 (основ.).

(25) 1-/2-/5-(4Тидрокси-3,5-диметилфе- нил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноилами- но/этил/-4-(З-индолил)пи перидии.

ИК (ваз.масло): 3300, 1640, 1590, 1545. 990,860см Масс (т/е): 443 (М), 213 (основ.)

(26) 1-/2/5-(4-Гидрокси-3,5-диизопро- пилфенил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноилами- но/этил/-4-(3-индолил)пиперидин.

ИК (ваз.масло): 3400, 3300, 1650, 1630,

-1

Масс (т/е): 499 (М ), 226, 213 (основ.).

(27) 1-/2-/5-(4-Гидрокси-3-метилфенил)- 2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламинол/этил/-4-(3- индолил)пиперидин.

ПК (ваз.масло): 3200, 1640, 1575, 1550, 1000см

Масс (т/е): 429 (М4), 213 (основ.).

(28) 1-/2-/5-(3-хлор-4-гидроксифенил)- (2Е, 4Е)-пентадиеноиламино/этил/-4-(3-ин- долил)пиперидин. Г ИК (ваз.масло): 3420,1650,1590,1000см 1

Масс (т/е): 449 (), 213 (основ.).

(29) 1 -/2-/5-(4-Ацетокси-3,5-диметокси- фенил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноилами- НО/ЭТИЛ/-4- (3-индолил) пиперидин.

И К (ваз.масло): 3380, 3320, 1755, 1650, 1620, 1595, 990, 745

Масс (т/е): 517 (М4), 213 (основ.).

(30) 1-/2-/5-(3,5-Дихлоро-4-/(2-метокси- этокси)метоксифенил/-(2Е, 4Е)-2,4-пентади- еносиламино/этил/-4-(3-индолил)пиперид- ин.. .

ИК (чистый): 1655, 1610, 995 см .

(31).1-/2-/5-(3-Метокси-2-(2-метоксиэти- окси)метокси/-фенил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентади- еноиламино-/этил/-4-(3-индолил)пиперид иш

И К (чистый): 1650, 1610, 1000, 960

(32) 1-/2-/5-(4-Метокси-3/(2-метоксиэ- токси)метоксифенил/(2Ё, 4Е)-2,4-пентадие- ноиламино/этил/-4-(3-индолил)пиперидин.

Т.пл.: 135-136°С (рекристаллизован из этилацетата).

ИК (ваз.масло): 3260, 1640, 1615, 1595, 1550, 1510см 1.

ПМР(ДМСО)-о):3,75(ЗН,с);5,23(2Н,с); 6,11 (1Н,Д, J 15 Гц); 6,7-7,6 (11Н, м); 7,96 (1Н, т-подобный); 10,7 (1Н, шир.). .

Масс (т/е): 533, 445, 333, 213 (основ.).

(33) 1-/2-/5-(3,5-Ди-трет-бутил-4-/(2-ме- токсизтокси)-метокси/фенил/-(2Е, 4Е)-2,4- пентадиеноиламино/этил/-4-(3-индолил)пи- перидин,

Т.пл.: 98-103°С (рекристаллизован из этэнола),

-1

ИК (ваз.масло): 3300, 1650, 1600, 970

см

ПМР(СДС1з):1,42(18Н,-с);1,6-2,3(6Н,м); 2,53 (2Н, т, J 7 Гц); 2,8 (ЗН, м); 3,35 (ЗН, с). 3,5 f 2Н, м); 3,66, 3,96 (каждый 2Н, м); 4,93 (2н, с); 5,95 f1H, д. J 15,5 Гц); 6,17 flH, т-подобный); 6,6-7,7 (ЮН, м); 8,2 (1Н, с);

(34) 1 -/2-/5-(3.5-Ди-трет-бутил-4-гидро- ксифенил)- (2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноилами- но/этил/-4-(3-индолил)пиперидин,

ИК (ваз.масло), 3300, 3230, 1650, 1610, 1590, 1000см 1.

Масс (т/е): 527 (М4), 226, 213.

(35) 1-/2-/5-(3,5-Дихлоро-4-гидроксифе- нил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноилами- но/этил/-4-(3-индолил)-пиперидин.

Масс (т/е): 485 (М+2), 483 (М4), 215 (основ.).

0

5

0

5

0

5

0

0

ь

Ь

(36) 1-/2-/5-(2-Гидрокси-3-метоксифе- нил)-(2Е, 4Е)-2,4- пентадиеноиламино/этил/- 4-(3-индолил)пиперидин.

И К (ваз.масло): 3400, 3240, 1650, 1605, 1600, 1530, 1090, 1005 .

Масс (т/е): 445 (М4), 226, 213 (основ.).

(37) (3-Гидрокси-4-метоксифе- нил)-(2Ё, 4 Е)-2,4-пента диеноил а ми- но/этил/-4-(3-индолил)пиперидин,

ИК (ваз.масло): 3350, 1650, 1615, 1590 см 1,

Масс (т/е): 445 (М4), 213 (основ.).

(38) 1-/2-/5-/3,4-Бис(этоксикарбонилок- си)фенил/-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноилами- но/этил/-4-(3-индолил)пиперидин.

ИК (ваз.масло): 3500, 3350, 1775, 1650, 1620, 1000см 1.

Масс (т/е): 529 (М+ -46), 457, 285 (основ.), 213.

(39) 1-/2-/5-/3,5-Диметокси-4-{(2-меток- сиэтокси)метокси}/-фенил/-(2Е,4Е)-2,4 пен- тадиеноиламино/этил/-4-(3-индолил)пипе ридин.

ИК (Nujol): 3300, 1650, 1580, 1125, 990, 960, 845,745см 1.

Пример 3. К перемешанной смеси 5-/3,5 диметокси-4-(2-метоксиэтокси)меток- си/фенил/-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеновой кислоты ( 1,35 г) и триэтиламина (1,17 мл) в сухом диметилформамиде (8 мл) медленно добавляется хлорангидрид дифенилфосфи- новой кислоты (0,97 г)при-10,..-15°Си инертной атмосфере. После перемешивания в течение 1 ч в реакционную смесь при той же температуре медленно добавляется раствор 1-(2-аминоэтил)-4-(3-индолил)пиперидина (0,97 г) в сухом диметилформамиде (8 мл). После перемешивания в течение 40 мин при той же температуре реакционная смесь выливается в ледяную воду (160 мл и экстрагируется этилацетатом. Экстракт отмывается насыщенным раствором хлорида натрия и высушивается в присутствии сульфата магния. Раствор выпаривается, в результате чего получается сироп 1-/2-/5-/3,5-диметокси-4- (2-метоксиэтокси)метокси/фенил/-(2Е, 4Е)- 2,4-пентадиеноиламино/этил/-4-(3-индолилу пиперидин (1,97 г).

ИК (ваз.масло): 3300, 1650, 1610, 1580. 1125, 990, 960, 845, 745

Пример 4. 11,7 г хлористого тионила перемешивают при 0-5°С в течение 30 мин. Затем к нему добавляют при той же температуре 27,8 г 5-/3,5-диметокси-4-/(2-меток- сиэтокси)-метокси/фенил /(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеновой кислоты и перемешивают смесь при той же температуре в течение 1 ч. Полученную смесь добавляют по каплям, поддерживая температуру ниже 5°С, к раствору 20,0 г (1-(2-аминоэтил)-4-(391804460 10

индолил)пиперидинаи22,8гтриэтиламинавмультиплет}; 3,8.0 (6Н, синглет); 6,09(1 Н.дуб120 мл диметилформамида, а затем смесьлет, J 14,8 Гц); 6,60 (2Н, синглет); 6,77-7,15

перемешивают при 0-5°С в течение 1 ч. По-(8Н, мультиплет); 7,33 (1Н, дублет, J 7,8 Гц)

еле добавления 82,0 мл этилацетата в смесь7,59(1Н, дублет, ,4 Гц); 8,38(1Н,триплетоподобавляют по каплям в течение 20 мин рас-5 добная), 10,82 (1Н, широкий синглет).

твор42,0 г бикарбоната натрия в 90 мл воды.Пример 7, Следующие соединения

После того, как смесь нагрели при 45-получали по примеру 6.

50°С,раствор затравливают кристаллами (10(1) 1-/-2/5-(4-Гидрокси-3 ,5-диметоксимг) аутеничного образца и получают 40,4 гфенил)-(2Е, 4 Е)-2,4-пентадиеноиламикристаллов 1-/2-/5-/ 3,5-диметокси-4-/(2-ме-ю но/этил/-4-(3-индолил)пиперидин(-)-тартртоксиэтокси)метокси/фенил/-(2Е, 4Е)-2,4-ат (510 мг) получали из 1-/2-/5-(-гидроксипентадиеноиламино/этил/-4-(3-индолил)пи-3,5-диметоксифенил-)-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеперидин.ноиламино/этил-4-(3-индолил)пиперидина

Т.пл.98-104 °С.(0,5 г)и(-)-винной кислоты (158 мг).

VIК (ваз.масло): 3300, J650, 1610, 1580,15 Т.пл. 144-147°С (разл.).

1125, 990, 960, 845, 745 см 1.ИК (взз.масло): 3450-3150, 1710, 1645,

Пример 5. К горячему раствору гидра-1600 см 1.

та лимонной кислоты (2,65 г) в смеси воды иЯМР (ДМСО-d : 1,75-2,10 (4Н, мультиэтанола (4:6 об./об., 50 мл) добавляли 1-/2-/5-плет); 2,5-3,0 (5Н, мультиплет); 3,2-3,5 (4Н,

(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-(2Е, 4Е)-2,4-20 мультиплет); 3,80 (6Н, синглет); 4,14(2Н.

пентадиеноиламино-этил/-4-(3-индолил)пипе-синглет); 6,10 С1Нг, дублет, J 14,8 Гц):

ридин (6,0 г) и затем смесь воды с этанолом6,8-7,26 (8Н, мультилет); 7,34 (1Н, дублет, J

(4:6 об./об. ,50 мл). Полученную смесь пере- 7,8 Гц); 7,59 (1 Н, дублет, J 7,4 Гц), 8,34

мешивали в течение 6 ч при температуре(1Н, триплетоподобная); 10,82 1Н, широокружающего воздуха и полученный в ре-25 кий синглет).

зультате осадок собирали фильтрацией. Ос-(2) 1-/2-/5-(4-Гидрокси-3,5-диметокситаток промывали смесью воды с этанолом ифенил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламисушили с получением 1-/2-/5-(4-гидрокси-но/этил-4-(3-индолил)пиперидин сукцинат

3,5-диметоксифенил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентадие-(0,25 г) получали из 1-/2-/5-(4-гидрокси-3,5ноиламино/-этил/-4-(3-индолил)пиперидин30 диметоксифенил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноицитрата (7,2 г).ламино этиил/-4-(3-индолил)пиперидиня

Т.пл.: Т40-142°С.(0,5 г) и янтарной кислоты (124 мг).

ИК (ваз.масло): 3600, 3370, 3300, 1745,Т.пл.: 95-105°С (разл.):

1645 см.ИК (ваз.масло): 3400-3100. 1720, 1650.

ЯМР (ДМСО-су: 1,78-2,10 (4Н, мульти-35 1590 .

плет); 2,8-3,2 (5Н, мультиплет); 3,33-3,62 (4Н,ЯМР (ДМСО-су: 1,61-2,12 (4Н, мультимультиплет); 3,80 (6Н, синглет); 6.11 (1Н дуб-плет); 2,17-2,22 (2Н, мультиплет); 2,40 (4Н.

лет, J 14,8 Гц); 6,8-7,25 (8Н, мультиплет);синглет); 2,5-2,6(2Н, мультилет); 2,7-2,9(1 Н,

7,36 flH, дублет, J (7,9 Гц); 7,61 (1Н, дублет,мультиплет); 3,0-3,17 (2Н, мультиплет);

J 7,5 Гц); 8,35 (1Н, широкая) 10,86 (1Н,40 3,23-3,42 (2Н, мультиплет), 3,80 (6Н, сингширокий синглет).лет); 6,10 Г1Н, дублет, J 14,8 Гц); 6,78-7,25

Пример 6, Смесь 1-/2-/5-(4-гидрокси-(8Н мультиплет); 7,33 (1 Н, дублет, J 7,8 Гц):

3,5-диметоксифенил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентадие-7,55 (1Н, дублет, J 7,4 Гц); 8,07 (1Н, трипноиламино/этил/-4-(3-индолил)пиперидиналетоподобная); 10,78 (1Н, широкий синг(7,0 г) фумаровой кислоты (1,708 г) и метанола45 лет).

( 200 мл) нагревали с обратным холодильни-Пример 8. К горячему раствору ком, После полного растворения твердого(+)-винной кислоты (2,21 г) в смеси этанола вещества смесь отфильтровывали и фильт- и воды (9:1 об./об.,200 мл) добавляли 1-/2-/5- рат выстаивали при комнатной температуре.(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-(2Е, 4Е)-2,4- Полученный в результате осадок собирали50 пентадиеноиламино/-этил/-4-(3-индолил)пи- фильтрацией, промывали метанолом (10 мл)перидии (7,0 г) при барботировании системы и сушили с образованием 1-/2-/5-(4-гидро-газообразным азотом. После этого к системе кси-3,5-диметоксифенил)-(2Е, 4Е)-(2,4-пента-добавляли смесь этанола и воды (9:1 об./об.. диеноиламино/-этил/-4-(3-индолил)пипери-80 мл), смесь нагревали с обратным холодин фумарата (7,58 г). 55 дильником в течение 5 мин и затем перемеТ.пл.: 138-140°С,шивали в течение 3 ч при температуре ИК (ваз.масло): 3400-3150, 1700, 1645окружающего воздуха. Полученный в реем . (зультате осадок собирали фильтрацией.

ЯМР (ДМСО-Ь6-): 1,75-2,1 (4Н, мульти-промывали .смесью этанола с водой (9:1

плет); 2,5-3,0 (5Н, мультиплет); 3,15-3,5 (4Н,об./об. , 20 мл) и сушили с получением 1-/2111804460 12

/5-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-(2Е,помощи величины ЭДбо определяемой, ис4Е)-2,4-пентадиеноиламино/этил/-4-(3-ин-ходя из количества животных, выживших не

долил)пиперидин (+) тартрата (8,18 г).менее чем через 2 ч после распыления антиТ.пл.: 142-146°С.гена для каждой введенной концентрации

ИК (ваз,масло): 3450-3150, 1710, 1645,5 испытуемого соединения.

1600 см 1-Полученные данные представлены в

ЯМР (ДМСО-ср: 1,73-2,15 (4Н, мульти-табл. 1.

плет); 2,5-3,0 (5Н,3мультиплет); 3,17-3,5 (4НТ е с т 2. Противодействие медленноремультиплет); 3,80 (6Н, синглет); 4,13 (2Н,син агирующему веществу A(SRS-A).

глет), 6,10 (1Н, дублет, J 14,8 Гц); 6,8-7,2610 От крыс, которым был введен гликоген,

(8Н мультиплет); 7,34 (1Н, дублет, J 7,8 Гц);были собраны клетки перитонеального экс- 7,58(1Н, дублет, ,5 Гц); 8,30(1 Н, триплетподоб- судата, приведенного затем к концентрации

ное), 10,82 (1Н, широкий синглет).1x10 мг/мл с помощью раствора Tyrode. 1

П ри ме р 9.1-/2-/5-(4-Гидрокси-3,5-ди-мл клеточной суспензии инкубировался в метоксифенил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноила-15 присутствии индометацина ((10 мг/мл) и ис- мино этил/-4-(3-индолил)пиперидин (4,5 г)следуемого соединения в каждой концентра- растворяли в смеси метанола (90 мл), 1н.со-ции в течение 10 мин, а затем в течение 10 ляной кислоты (18,9 мл), воды (19,8 мл) имин в присутствии Са :-ионофора(А23187, 1 воды (51,3 мл) и по каплям при комнатноймг/мл). Супернатант собирался путем цент- температуре добавляли воду. Полученный20 рифугирования и SRS-A-активность опреде- осадок собирали фильтрацией, промывалилялась, исходя из сократительной этанолом (9 мл) и сушили с получением 1-/2-способности подвздошной кишки изолиро- /5-(4-гидроксй-3,5-диметоксифенил)-(2Е, 4Е)-ванных морских свинок в присутствии мели- 2,4-пентадиеноиламино/этил/-4-(3-индолил)рамина, атропина и метизергина. пиперидин гидрохлорида (4,30 г).25 В табл. 2 представлены результаты исТ.пл.: 155°С.пытания, выраженные в виде 50%-ной ингиИК (ваз .масло): 3350, 2650, 1640, 1620бирующей концентрации (ИК5о) к синтезу

.SRS-A или секреции клеток перитонеального

ЯМР (ДМСО-%): 2,0-2,3 (4Н, мульти-экссудата,

плет); 3,0-3,3 (5Н, мультиплет); 3,5-3,75 (4Н30 Было проведено сравнение антагонимультиплет); 3,80 (6Н синглет); 6,13 (1Н дуб-стического действия на анафилактическую

лет, J 14,8 Гц); 6,8-7,4 (9Н мультиплет); 7,69астму соединений I и 1-/2-/5-(4-гидрокси-3(1Н дублет, J 7,7 Гц); 8,67 (1Н, мультиплет),метоксифенил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноил

8,72 .(1Н, синглет);10,60 (1Н, широкий синг-(аминоэтил/-4-бензгидроксипиперидина (II).

лет); 10,93 (1Н, синглет),35 Сравнительный тест.

Соединения I проявляет низкую токсич-Антагонистическое действие на анафиность.лактическую астму у морских свинок,

Исследовано противоаллергическоеБыли использованы самцы морских свидействие соединений I.нок вида Хартли массой 305-400 г. Эти жиТест 1. Антагонистическое действие40 вртные были сенсибилизированы

на анафилактическую астму у морских сви-внутривенной инъекцией 0,5 мл/животное

нок.кроличьей антисыворотком яично-белковому

В тесте использовались морские свинкиальбумину /титр антител j4000/. Через 24 ч породы Хартли массой 305-400 г, самцы,животных помещали отдельно в пластичные Эти животные были сенсибилизированы по-45 камеры объемом 5,3 мл. В каждую камеру средством внутривенной 0,5 мл/животноевводили в виде аэрозоля с помощью распы- кроличьей антисыворотки и яично-белково-лителя 5%-ный раствор альбумина яичного му альбумину (титр антител 4000). Через 24белка со скоростью 0,16 мл/мин в течение 2 ч каждое животное помещали в 5,3-литро-мин. За 30 мин до распыления раствора аль- вый пластиковый сосуд. 5%-ный раствор50 бумина яичного белка было введено орально яичного альбумина распыляется в видеиспытуемое соединение в различных кон- аэрозоля при помощи специального распы-центрациях. Для оценки использовали коли- лителя в каждый сосуд со скоростью распы:чество морских , оставшихся в живых ления 0,16 мл/мин в течение 2 мин. За 30в течение не менее 2 ч после распыления мин до распыления раствора яичного альбу-55 антигена при каждой введенной концентра- мина исследуемое соединение оыло введе-ции испытуемого соединения. Профилакти- но животным перорально в различныхческое действие на анафилаксию оценивали концентрациях. Каждая группа по дозам со-как отношение количества выживших мор- держала 5 животных. Профилактическоеских свинок к.количеству свинок используе- действие на анафилаксию оценивалось примой группы.

Таблица2

ТаблицаЗ