Производные 4-карбоксивиниленхалкона, обладающие антигрибковой активностью Советский патент 1991 года по МПК C07C59/88 A61K31/192 A61P31/10 C07C59/90 

Изобретение относится к новым производным халкона, в частности к 4-карбоксивинилён-4 - бром- и 4-карбок- сивишшен-2 -гидроксихалконам, проявляющим антигрибковую активность.

Цель - создание новых биологически активных соединений - производных халкона с более высокой антигрибко- вой активностью

Пример 1. 4-Карбоксивини- лен-4 -бромхалкон 0

К раствору 0,4 г (0,01 моля) натрия гидроксида в 10 мл этанола прибавляют 0,955 г (0,0048 моля) пара-бромацетофенона и 0,88 г (0,0048 моля) 4-формнлкоричной кислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч, затем оставляют на ОА ,,,

Реакционную смесь выпивают в подкисленную соляной кислотой смесь воды со льдом. Выпавший осадок фильтруют и промывают водойо Выход 1,69 г (98,3%).

Кристаллизуют из этанола, т«плс 215-218°С.

Найдено, %: С 60,32; М 3,48; - Вг 22,55.

С,вН1ЭКгОэ.

Вычислено, %: С Ь0,50; Н 3,64,- Вг 22,41.

Данные ИК-спектра 32Г)С)-2400 (0-Н), 1715 см- ( карОокгильн.), 1685 см( карбонильн.), 1615 см- 1600 см- (), 1580 см- (Аг), 970 см Чтранс- ОС).

УФ-спектр: 2U7, 293 им.

СП ч

to

GO

П р н м е р 2. 4-Карбоксивипи- л гн-2 -гидроксихалкон.

К раствору 0,6 г (0,015 моля) натрия гидроксида в 10 мл этанола добавляют 0,65 г (0,0048 моля) 2 пщроксиацетофенона и 0,88 г (0,0048 моля) 4-формилкоричной кислоты Реакционную смесь перемешивают п течение 1 ч и оставляют на 24 ч. Затем реакционную смесь выпивают в подкисленную соляной кислотой смесь поды со льдом, Выпавший осадок фильтруют и промывают водой. Выход . г (9ts8%).

Кристаллизуют из этанола, т.гш. .

1айдено,%: С 74,32,Н 3,50. CfgH,,04.

Вычислено, %: С 74,47- II 3,45. Данные ИК-спектра, 3230-2400 см-t (СНО, 1720 см-1 ( карбоксильн.), 1695 ( карбонильн.), 1640, if 25 см- (ОС), 1580 см- (Аг), (9Ј0 см -1(транс )„

УФ-спектр, 205, 278, 350 ям. Пример 3. Испытания на биологическую активность.

Определение антигрибковой актив™ ности новых соединений и эталонных препаратов проводят методом серийных раЬпедепий на жидкой- питательной ср еде Собуро,

Б качестве тест-микробов используют: Trichophyton rubrum, Trichop™ hyiton tnentagrophytes var. interdigi- talle, Microsporum canis.

/Для засева используют суспензии 7-10-суточных культур. Взвеси грибов готовят в физиологическом растворе по оптическому стандарту мутности из расчета 200 тыс, клеток на 1 мл питательной среды„ После дополнительны разведений стандартного раствора мик робная нагрузка патогенных грибов составляет 1000 грибковых тел в 1 мл среды. Посевы инокулируют п термостате при 2Йс Сс Учет культуры проводят на 7-10 сутки. Контролем служат пробирки с питательной средой,за- сеянныь таким же количеством тест

0

5

0

5

культуры, а также пробирки со средой и препаратом, но без культуры, необходимые для проверки мутноЬти и осаждения препарата.

Критерием фунгистатической активности препарата является предельная концентрация препарата н среде, при которой отсутствует видимый рост культуры при оптимальной температуре выращивания и заданной микробной нагрузке.

Определение острой токсичности осуществляют на белых мышах массой 18- 20 г. Ннутрибрюшинно вводят по 0,5 мл растворов исследуемых веществ. На каждую дозу в опыте берут по 6 мышей.

Данные фунгистатической активности и токсичности производных халкона и препарата гризеофульвина приведены в таблице.

Из таблицы следует, что новые соединения проявляют высокую ачти- грибковую активность против тест- объектов Trichophyton mentagrophytes var. interdigitale, Microsporum canis, которая в 2 раза превосходит активность известного препарата гризеофульвина ,

4-Карбоксивинилен-2 -гидроксихал- кон менее токсичен для теплокровных, чем эталон - -значение Щ у„ составляет 310 мг/кг против 280 мг/кг для гризеофульвина.

Токсичность 4-карбоксивинилен-4 - -бромхалкона находится на уровне эталонного препарата ( мг/кг).

Формула изобретения

Производные 4-карбоксивиниленхал- кона общей формулы

I

Ъ

Pi

(8Т р(о сн сн-соон,

5

0

где RT - Н; К1 - BrjVR - ОН; R,- Н,

обладэкшгне антигрибковой активностью.

51571982

Антнгрибковая активность исследуемых соединений (в мкг/мл)

Изобретение касается произвол . ных халкона, в частности 4-карбок- сивинилен-4 -бром- и 4-карбоксивини- лен-2-гидроксихалконов, проявляющих антигрибковую активность, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных соединений указанного класса. Синтез ведут из гидроксида натрия, 4-формил- коричной кислоты и 4-бром- или 2-гидроксиацетофенона в среде этанола при комнатной температуре. Выход 98,3 и 91,8%, т.пл. 215-218°С и 157-159°С, брутто-формула CjgHjjBrOj и С f|If M04. В сравнении с гризеофульвином антимикробная активность новых соединений в два раза выше (по минимально действующей концентрации), токсичность ЛД jo 285 и 310 мг/кг против 280 мг/кг. 1 табл. 2

4-Карбоксивинилен-4 -бромхалкон 3,9

4-Карбоксивинилен-2 -гидроксихалкон500

Гризеофульвин 3,9

Составитель Н, Куликова Редактор М. Самерханова Техред М.Ходанич Корректор М. Максимншинец

Заказ 3729

Г

Тираж 259

ВНИИПИ Государетвенного комитета по- изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35Г Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат. Патент, г.Ужгород, ул. Гагарина,101

3,9

,9

285

1,9 3,9

310 280

Подписное