Способ получения производных 2-алкилбензимидазола Советский патент 1990 года по МПК C07D403/12 A61K31/4184 A61K31/44 A61P1/04 

ел

00

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных 2-алкилбензимидазола ф-лы I @ где X - N или группа CR 8, где R 8 - H или метил

Y - N или N-оксидная группа

Z - S, сульфинильная или сульфонильная группа

R 1 - H, галоген, разветвленный или неразветвленный C 1 - C 4-алкил или C 1 - C 4-алкоксил, бензоил, ацетил, нитро-или трифторметильная группа, метокси или этоксикарбонил

R 2 - H, CH 3

R 3 - H, C 1 - C 4-алкил или группа COR 10, где R 10 - C 1 - C 4-алкил

R 4 - H или C 1 - C 4-алкил

R 5 - H, метил или гидроксил

R 6 - H, метил или нитрогруппа

R 7 - H или C 1 - C 4-алкил за исключением соединения I, где X - CH, Y - N, Z - S и R 1 - R 7 - H, обладающих ингибирующей активностью желудочной секреции. Цель - разработка способа получения более активных соединений. Получение ведут реакцией производного 2-галоидхлорметилбензимидазола с 2-меркаптопиримидином при соответствующих значениях указанных радикалов. 6 табл.

Изобретение относится к способу получения новых производных 2-алкил- бензимидазола - биологически активных соединений, которые могут найти применение в медицине.

Цель изобретения - способ получения новых производных 2-алкш1бензими- дазола, обладающих более высокой ин- гибирующей активностью желудочной секреции.

Способ иллюстрируется следующими : примерами синтез соединений.

Пример 1. Получение 2-(2-бен- зимидазолилметилтио)-пиримидина 10,0 г (0,06 моль) 2-хлорметилбензимидазола добавляют к раствору 6,7 г (0,06 моль) 2-меркаптопиримидина и 2,4 г (0,06 моль) гидроксида натрия в 200 мл этанола и 20 МП воды. Вьщерживают в течение двух часов при кипячении с обратным

О4

холодильником и этанол упаривают. Остаток обрабатьшают водой (50 мл) и экстрагируют этилацетатом (3x50 мл), органическую фазу сушат сульфатом нат рия, отфильтровывают и упаривают вплоть до объема 40 мл раствора, из которого выкристаллизовываются 10,2 г (70%) 2-(2-бензимидазолилметилтио)пи;римидина, т.пл. 154-155 С,

Соединения примеров 2-18 и 21-26, представленные в таблице-1, получают аналогично указанному в примере 1.

П р и м е р 6. Получение 5,6-диме- Iтил-2-(2-пиридилтиометил)бензимидазо- ла .fi

В течение 4ч при нагревают раствор 3,84 г (0,02 моль) 5,6-диме- i тил-2-меркаптометилбензимидазола и И,9 г (0,02 моль) N-оксидпиридина в j 50 мл уксусного ангидрида. Уксусный ангидрид упаривают и обрабатывают остаток ацетоном, отфильтровывают и концентрируют до объема 20 мл. Из этого раствора выкристаллизовываются 26 г (48%) 5,6-диметил-2-(2-пиридил- тиометил)бензимидазола. Полученный продукт идентичен продукту, получен- ному в примере 1.

I П р и м е р 10. Получение 5-бензо- 1 ил-2-(2-пиридилтиометил)бензимидазола ; Кипятят с обратным холодильником в течение 2 дней 8,45 г 2-(2-пиридил тио)-уксусной кислоты (0,05 моль) и 10,6 г 4-бензоил-1,2-фенилендиамина (0,05 моль) в 100 МП 4 н. соляной кислоты. Оставляют-смесь охлаждаться и нейтрализуют аммиаком. Экстрагируют этилацетатом (3x100 нп), сушат сульфатом натрия, отфильтровывают и концент рируют вплоть до объема 125 мл. Из этого раствора выкристаллизовываются 11.,7 г (68%) 5-бензоил-2-(2-пиридил- тиометил)бензимидазола.

Пример 22. Получение 5-меток- си-2(4-метш1-2-пиридилтиометил)-бензимидазола .

Кипятят с.обратньм холодильником в течение 2 дн 10,6 г этил-2-(4-ме- тил-2-пиридилтио)ацетата (0,05 моль) и 8,8 г хлоргидрата 4-метокси-1,2-фенилендиамина (0,05 моль) в 400 мл 6 н. соляной кислоты. Оставляют смесь охлаждаться и нейтрализуют аммиаком. Экстрагируют этилацетатом (3x100 мл), сушат сульфатом натрия отфильтровывают и концентрируют до объема /-75 мл. Из этого раствора выкристаллизовываются 8,4 г (59%) 5-метокси-2-(4-метил

Q

5

0 5

о 5 0

5

0

5

2-пиридилтиометил) бензимидазола, Т.Ш1. 138-140 0.

Пример 27. Получение 5-бензо- ил-2-(2-пиридилсульфинилметил)бензимидазола.

К раствору 17,3 г (0,05 моль) 5-бензоил-2-(2-пиридилтиометил)-бензимидазола в 250 мл дихлорметана, охлажденному до , медленно добавляют 10,1 г (0,05 моль) 85%-ном ( м-хлорпероксибензойной кислоты. Перемешивают при температуре ниже в течение 30 мин и добавляют 100 мл раствора карбоната натрия. Декантируют органическую фазу, промывают карбонатом натрия и водой и затем сушат сульфатом натрия. После фильтрации растворитель упаривают и остаток перекристаллизуют из ацетона. Получают 12,0 г (66,5%) 5-,бензоил-2-(2-пиридил- сульфинилметил)бензимидазола, т.пл. 142-145 С.

Примеры 28-53. Соединения 28-53 в табл. 2 получают способом, аналогичным описанному в примере 27.

Пример 54. Получение 5-хлор- -2-(2-пиридилсульфонилметил)бензимидазола.

5,7 г (0,028 моль) 85%-ной м-хлор- пероксибензойной кислоты добавляют к раствору 2,76 г (0,01 моль) 5-хлор-2- -(2-пиридилтиометил)бензимидазола в 75 мл хлороформа. Перемешивают при . комнатной температуре в течение 4 ч t добавляют к раствору 2,76 г (0,01 моль) 5-хлор-2-(2-пиридилтиометил)бензимидазола в 75 мл хлороформа. Перемешивают при комнатной температуре в течение 4ч и добавляют 50 мл раствора карбоната натрия. Декантируют органическую фазу, промывают бикарбонатом .натрия и водой и сушат сульфатом натрия . После отфильтровывания осушителя растворитель упаривают, остаток перекрйсталлизуют из этилацетата и получают 2,55 г (83%) 5-хлор-2-(2-пиридилсульфонилметил ) бензимидазола , т.пл. 1ЯЗ-186 С.

Примеры 55-58. Соединения примеров 55-58 в табл. 3, получают способом, описанным в примере 54.

П Р и м е р 59. Получение 5-нит- ро-2-(2-пиридилсульфинш1метил)бензимидазола.

К раствору 2,57 г (0,01 моль) 2-(2- -пириднлсульфинилметил)бензимидазола в 20 мл концентрированной серной кислоты, охлажденному до - 5°С, добав5i

ляют охлажденную смесь, 2 ип 65%-нон азотной кислоты и 3 мл концентрированой серной кислоты с такой скоростью чтобы температура не превьшала . Сразу по окончании добавления вьщер- живают 1 ч при перемешивании и выливают на лед.

Нейтрализуют гидроксидом натрия д рН 7,1-7,2, отфильтровывают и промы- вают водой. После высушивания получают 2,93 г (97%) 5-нитро-2-(2-пиридил сульфинилметил)бензимидазола, т.пл. 207-209°С.

Пример 59. Получение 5-карбо симетил-2-(4-метил-2-пиридилтиометил бензимидазола.

Кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч раствор 5,98 г 5-кар- бокси-2-(4-метил-2-пиркдиотиометил)г бензимидазола (0,02 моль) в 100 мл метанола, насыщенного соляной кислотой Упаривают метанол и обрабатывают 25 мл- этанола. Из этого раствора выкристаллизовывается 5,82 г (93%) гид- рохлорида 5-карбоксиметил-2-(4-метил- -2-пиридилтиометил)бензимидазола, т„пл. 121-124°С.

Примеры 60 и 61. Получение 5-бензоил-1-метил-2-(2-пиридилсульфи- нилметил)бензимидазола.

Получение 5-бензоил-1-метил-2-(2-пиридилсульфинилметил)бензимидазола.

Смесь 3,61 г 5-бензоил-2-(2-пири- дилсульфинилметил)бензи1 1дазола (0,01 моль), 0,40 г гидроксида натрия (0,01 моль) и 2 мл диметилсульфата (0,02 моль) в 50 мл этанола и 5 мл водя кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Этанол упаривают, разбавляют водой и экстрагируют хлороформом. Органическую фазу промывают водой,сушат и упаривают. Остаток хро- матографируют на силикагеле, используя в качестве элюирующего .средства смесь хлороформа с метанолом (99:1) и затем смесь хлороформа с метанолом (95:5). Путем фракционной кристалли- зации из этилацетата последней фракции получают 0,47 г (12,5%) 5-бензо- ил-1-метил-2-(2-пиридилсульфинилметил) бензимидазола, т.пл. 174-177 С и 1,5 г (40%) 6-бензоил-1-метил-2-(2-пиридилсульфинилметил)бензимидазола, т„пл. 181-183 С.

Аналогично получают соединения, указанные в табл. 4.

136

П р и м : р 1г 62-63. Получение

5-бензоил-1-карбоксиэтил-2-(2-пири- дилсульфинилметшОбензимвдазола.

К раствору 3,61 г 5-бензоил-2-(2- -пиридилсульфинилметил)бензимидазола (0,01 моль) и 1,41 г триэтиламина (0,014 моль) в 60 мл хлористого метилена добавляют 1,54 г этилхлороформиа та (0,014 моль). Перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре и промывают разбавленным раствором гидроксида натрия, затем водой и сушат сульфатом натрия. Упаривают досуха органическую фазу и хроматографируют на силикагеле, используя в качестве элюи руюп1его средства этилацетат, получают два изомера: 1,2 г (27,7%) 5-бензоил- -1-карбоксиэтил-2-(2-пирид1шсульфи- нилметил)бензимидазола и 1,6 г (36,9%

6-бензоил-1-кapбoкcиэтил-2-(2-пиpй- дилcyльфинилмeтил)бeнзимидaзoлa.

П р и м е р 64. Соединение примера 64 табл. 4 получают способом, описанным в примерах 60 и 61.

Ингибирование кислотности желудочного сока. В этом тесте используют самцов крыс Вистар весом 200-250 г, которых выдерживают без пищи, начиная с предьщущего дня до дня опыта со свободным доступом к воде. Используют партии по 4 животных каждая как минимум.

Крыс анестезируют диэтиловым эфиром, осуществляют лапаротомию и перевязывают пилор, затем проводят сшивание абдоминального разреза. Введение продуктов с растворителем для контрольной партии осуществляют интрадуо- денально перед зашиванием абдоминального разреза. Доза, вводимая в первом опыте, составляет 40 мг/кг, а во втором опыте определяют интрадуоденально эффективную дозу . Используемым растворителем является 5%-ный гуммиарабик в бидистиллированной воде.

Спустя 2 ч, после перевязки пило- ра, крыс забивают путем пролонгированной анестезии диэтиловым эфиром, измеряют объем желудочного сока и определяют общую кислотность при помощи рН-метра, снабженного автоматической бюреткой. Для каждого соединения и для ; аждой испытуемой дозы определяют процент ингиби рования секреции кислоты желудочного сока по отношению к контрольной партии животных.

В табл. 5 приведены результаты полученные для нескольких производных предлагаемого изобретения.

Наблюдается острая токсичность у мьппей. Соединение в виде суспензии в 5%-ном гуммиарабике в бидистиллирова ной воде вводят перорально. Введенны объем составляет 10 мл/кг. Согласно известному методу расчитьюают летаяь |ную для 50% мышей дозу (ЛД р). I Результаты, полученные для некоторых производных предлагаемого изобре тения, представлены в табл. 6.

L

р ормула изобретения

; Способ получения производных 2-ал- силбензимидазола общей формулы I

р R

RiN. i Х.-НБ

I

I .

Ra

где X - азот или группа CR, Где Rj- водород или метил;

Y - азот или N-оксидная группа; Z - сера, сульфинильная или суль- I фонильная группа; I R,- водород, галоген, разветвлен- ; ыА или неразветвленный . алкил или С-, -С -алкоксил, бен зоил, ацетил, нитро- или три- фторметильная группа, метокси или этоксикарбонил; К - водород,

Rj - водород, С -С -алкил или группа COR JJ, где R,-- С, кил;

К - водород или С,-С4-алкил; RJ - водород, метил или гидроксил;К - -водород, метил или нитро-.

группа;

R, - водород или С,-С 4-алкил за исключением соединения I, где Х-СН, Y-N, Z-S и К ,-R Г водород,

отличающийся тем, что сое Динение общей формулы II

VCH-Z,

подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III

ю

5

0

5

0

5

0

0

5

«7

гЛ

х

Y где , X и Y имеют указанные

значения, Z нТ.- один- группа SH, а другой фтор, хлор или бром, с последующим выделением целевого продукта или окислением соединения I, где R,-R, X и Y имеют указанные значения, а Z - сера, стехиометричес- ким количеством м-хлорпербензойной кислоты для получения соединения I, где Z - сульфинильная группа, или окислением количеством, в 2-3 раза превышающим стехиометрическое для получения соединения I, где Z - суль- фонильная группа, или соединение I, где RJ, R - X, Y HZ имеют указанные значения, а R, и R - водород,, нитруют смесью азотной и серной кислот для получения соединения I, где К 1 - нитрогруппа, или соединение I, где К, ,, X, Y и Z имеют указанные значения, водород, R, - карбоксил, этерифицируют метанолом или этанолом для получения соединения 1, где R - метокси- или этоксикарбонил, или соединение I, где X, Y, Z, 1 RD К 4- RI имеют указанные значения, а Rj- водород, алкилируют ди- метилсульфатом или алкнпгалогенидом для получения соединения I, где Kj - С,-С,;-алкил, или соединение I, где X, Y, Z, RI, имеют указанные значения, а R --водород, обраба- тывают соединением общей формулы CI-CO-R|, для получения соединения I, где Rj-группа COR,, где R, имеет указанные значения.

и аS

ч ю t«

с-ч

z

о

u

«

be

I Jxi I S

u

I H°

ей

Ф ю 0

t

o-vj-

oi

m i:

A О LO1Л

O 1 Ю

- - vO

LO О О О LO 1Л О ГО CM чО О tN

m ГО сл т- (-О ro

Л го

г I

сого --оо- г

4 т

ас ж а: ж д

ж Ш ж я да

а: ж и я зй

гО

Ж И ас аи

ж ж ж ж ж

t

ж ж ж ж

1-0гг,

--I ж ж cj ж о о ж

z г г 2 Z

ж ж ж ж ж и и и о о

} LO ОО

LO Щ 1ЛLO U-1

191586513

Таблица 5

Редактор М, Недолуженко

Составитель В. Волкова

Техред Л,Сердюкова Корректор С. Шевкун

Заказ 2333

Тираж 322

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113()35, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

,„,„-.-. - - -- -- -- -.--....- -..-.-,«..

Производственно-издательский комбинат Патент, г.Ужгород, ул. Гагарина,101

20 Таблица 6

Подписное