Способ получения производных 2-бензимидазол или 2-имидазопиридинсульфонамида Советский патент 1993 года по МПК C07D235/28 C07D471/04 A61K31/415 A61K31/44 

Изобретение относится к способу получения новых производных бензимидазол- 2-сульфонамида или имидазопиридин- 2-сульфонамида, которые могут быть использованы в качестве медицинских препаратов, а также в качестве промежуточных продуктов для получения медицинских препаратов общей формулы I

7R

Z5

zUAA

2

Z N

N.

R

къ

S Х

00

где Zi- азот или углерод, связанный с радикалом R4(), Z2 - азот или углерод, связанный с радикалом R5(C-Rs): Z3 - азот или углерод, связанный с радикалом RefC-Re); 2t

-азот или углерод, связанный с радикалом R(C-R), причем толь ко одна из групп Zi, Z.. 2з или Z4 может обозначать атом азота;

Ra - водород;

Rr - водород или низший линейный ал- кил;

или RI и R2 вместе могут образовывать связь, представленную группой Х-(СН2)п, где или (CHRsHGHRg), где RS - ни- зший алкил; Rg - водород; RS - водород, линейный алкил, пиридинил, арил, радикал N-алкил-алкйламино, алкилморфолиновый радикал; или R2 и RS могут вместе образовывать связь, представленную группой - СН2СН2СН2СН-СН2ОН,;

R4 и R - водород;

RS и Re, независимо означают арилкар- бонил, водород, галоген, трифторметил. нитро.группа, или их таутрмеров, в которых . различные заместители имеют те же значения, что и значения,: приведенные для соединений общей формулы I за исключением соединений формулы I, где Zi, 7.2, 2з или ZA

- CH;Ri иR2 -водород; R3-водород, фенил, т-хлорфенил. m-толил, этил, n-пропил, п-ок- тил, п-децил, п-гексадецил, п-октадецил.

Широко известен способ получения амидов из хлорангидридов и аминов.

Цель изобретения-. синтез новых сое- динений, обладающих ценными фармакологическими свойствами с помощью

известногоспособа получения амидов.

Зто достигается предлагаемым способом получения соединений формулы I, за- ключающимся в том, что осуществляют реакцию в. суспензии с 10-90%-ной уксусной кислотой в воде соединения общей формулы IIR«

. - .Г.

Z)

4z В

где Zi, Ziz, ZG, ZA, Ri имеют указанные значения, с газообразным хлором при температуре 0-15°С, образующийся ангидрид кислоты подвергают взаимодействию с соединением формулы III

Ц N

HN:

Дгде R2 и Ra имеют указанные значения, при комнатной температуре, в воде с образованием соединения формулы IV

я,

г

2 м-

Иг1

,

2| N

/

Гно

N

COR, где и Ra имеют указанные значения;

Rl и R2 - водород,

и выделением целевого продукта или с последующим взаимодействием с соединением формулы V

Ai-(CH2)n-A2 ....-, или с соединением формулы VI

Ai-CHR8-CHR9-A2,

где AI и А2 - бром, n, Re и Rg имеют указанные значения с получением соединения общей формулы I, где RI и Ra вместе образуют связь, представленную группой X, при этом радикалы Zi, 2.2, Za, ZA, X л имеют указанные значения в присутствии соответствующего растворителя такого, как диме- тилсульфоксид и такого катализатора, как кислый сульфат тетрабутиламмония при комнатной температуре.

Пример 1. Получение 5-бензоил-М- этил-1Н-бензимидазол-2-сульфонамида.

Через суспензию 50,9 г (0,2 моля) 2-мер- капто-Б-бензаил-ГН-бензимидазола в 1200 мл уксусной кислоты (20%-ный раствор в воде) пропускают хлор в течение 1 ч так, чтобы температура не превышала 7°С. Полученный хлорангидрид кислоты отфильтровывают, промывают холодной водой и немедленно добавляют небольшими порциями 200 мл зтиламина в виде 17%-ного раствора в воде, предварительно охлажденного до 5°С. Перемешивание продолжают до достижения комнатной температуры, после чего реакционную смесь перемешивают в течение еще 1ч. Значение рН раствора доводят до 5 посредством соляной кислоты, отфильтровывают осадок и промывают его водой. После однократной перекристаллизации из этилацетата получают 51,3 г (выход 78%) 5-бензоил-М-этил-1Н- бензимидззол-2-сульфонамида, имеющего температуру плавления 250-253°С.

Данные по идентификации продукта приведены в табл. 1 и 2.

Примеры 2-61. Соединения согласно примерам с 2 по 61, идентифицированные в табл. 1-4. приложенных к описанию, получают тем же способом, что и описанный в случае примера 1.

Пример 86. Получение 3,4-дигидро- 2Н-2-этил-(1,2,5)-тиадиазино(5.6-а)бензими- дазол-1,1- диоксида.

К раствору 45 г (0,2 моля) М-этил-1Н-бен- зимидазол-2-сульфонамида в 400 мл диме- тилсульфоксида добавляют 4 г кислого сульфата тетрабутиламмония, 45 г (0,2 моля) 1,2-дибромэтана и 138 г (1 моль) тонко измельченного карбоната калия. Реакционную смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, после чего выливают в смесь воды со льдом. Полученный осадок фильтруют, промывают водой и получают в результате 44,5 г (выход 88%) 3,4-дигидро-2Н-2-этил-(1.2.5)-тиадиазиНо (5,6-а) бензимидазол-1,1-диоксида, имеющего температуру плавления 176-178°С.

Данные по идентификации полученного продукта приведены в табл. 5 и 6, приложенных к описанию.

Приме ры 87-126 и 170-176. Соединения согласно примерам 87-126 и 170- 176, идентифицированные в табл. 5-10, получают Согласно способу, описанному в примере 86.

Пример 180. Получение 1,2,3,4,13,14- гексагидропиридо(1 ,2 :2,3)-1,2,5-тиадиази- но(5,6-а) бензимидазол-6,6-диоксида.

Раствор 2.95 г (0,01 моля) 2-(сульфонил- 2-гидрокеиметил-1-пиперидинил)-1 Н-бенз - имидазола в 20 мл хлористого тионила выдерживают при кипении с обратным холодильником в течение 1 ч. Затем растворитель отгоняют досуха и. перекри- сталлизовывают остаток из смеси эта- нол/этилацетат (1:1), получая 2 г(выход73% 1.2,3,4,13,1 4-гексагидропиридо (1,2 :2,3)- 1,2.5-тиадиазино(5,6-а)бензимидазол-6,6- диоксида, имеющего температуру плавления 246-248°С.

Данные по идентификации полученного продукта представлены в табл. 11 и 12.

Пример 177. Получение 2Н-2-этил-3- фенил-(1,2,5)-тиадиазино-(5,6-а)бензимида- зол-1.1-диоксида.

Смесь 13,7 г (0,04 моля) 1-бензоилме- тил-М-этил-1Н-бензимидазол-2-сульфона - мида и 230 г полифосфорной кислоты перемешивают в течение 4 ч при 125°С, после чего выливают получающийся раствор в лед, фильтруют, промывают остаток водой, а затем - водным раствором кислого карбоната натрия и снова водой, получая в результате 8,7 г (выход 67%) 2Н-2-ЭТИЛ-3- фенил(1,2,5)-тиадиазино(5,6-а)бензимидаз- ол-1,1-диоксида, имеющего температуру плавления 155-158°С.

Данные по идентификации полученного продукта приведены в табл. 9 и 10.

Пример 178. Соединение согласно примеру 178, идентифицированное в табл. 9 5 и 10, получают согласно способу получения, описанному в примере 177.

Пример 62. Получение 1, М-диэтил- 1 Н-бензимидазол-2-сульфонамида.

46,8 г (0,3 моля) йодистого этила добав- 0 ля ют к суспензии 67,5 г (0,3 моля) М-этил-1 Н- бензимидазол-2-сульфонамида и 47,7 г (0,45 моля) карбоната натрия в 450 мл ацетона и 20 мл воды. Реакционную смесь выдерживают при кипении с обратным холодильником 5 20 ч, ацетон отгоняют, добавляют к остатку 200 мл воды и экстрагируют смесь хлористым метиленом. Органический слой, сушат над сульфатом натрия и отгоняют растворитель. Остаток перекристаллизовывают из 0 смеси этанол-вода (2:1), получая в результате 56,8 г (выход 75%) 1. N-диэтил- Н-бензи- мидазол-2-сульфонамида,имеющего температуру плавления 135-139°С.

Данные по идентификации полученного 5 продукта содержатся в табл. 3 и 4.

Примеры с 63 по 70.

Соединения согласно примерам с 63 по 70, идентифицированные в табл. 3 и 4, получают согласно способу получения, описан- 0 ному в примере 62.

Л р и м е р 71. Получение б-нитро-1,

М,М-триэтил-1Н-бензимидазол-2-сульфона- 5 мида„

2,6 г (0,11 моля) гидрида натрия добавляют к раствору 29,8 г (0,1 моля) 6-нитро-1, М-диэтил-1 Н-бензимидазол-2-сульфонами-0 да в 100 мл диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при 40°С, после чего добавляют к ней 10,8 г (0,1 моля) бромистого этила и продолжают перемешивание в течение 12 ч при 50°С. Реакци5 онную смесь выливают в воду, фильтруют и промывают водой. Осадок перекристаллизовывают из этанола, получая в результате 25,6 г (выход 78%) 6-нитро-1-, fJ.N-триэтил- 1 Н-бензимидазол-2-сульфонамида, имею0 щего температуру плавления 90-91°С.

Данные по идентификации полученного продукта приведены s табл. 3 и 4.

П р и м е р ы с 72 по 76. Соединения согласно примерам с 72 по 76, идентифици5 рованные в табл. 3 и 4, получают согласно способу, описанному в примере 71.

П р и м е р 134. Получение 2Н-2-бутил- 3,4-дигидро-7-нитро-(1,2,5)-тиадиазино(5,6 -а)бензимидазол- 1,1-диоксида.

2Гб г (0,11 моля) гидрида натрия добавляют к раствору 26,3 г (0,1 моля)3,4-дигидро- 2Н-7-китро-(1,2,5)-тиадиазино(5,6-а)- бензимидазол-1,1-диоксида в 200 мл диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, после чего добавляют к ней 13,6 г (0,1 моля) бромистого бутила. Перемешивание продолжают в течение еще 3 ч при 40°С, после чего выливают реакционную смесь в воду, фильтруют и промывают водой. Полученный осадок перекристаллизовывают из ацетонитрила, получая в результате 29,2 г (выход 90%) 2Н-2-бутил-3,4-дигидро-7-нит- ро-(1,2,5)-тиадиазино(5,6-а)бензимидазол-1 ,1-диоксида, имеющего температуру плавления 195-197°С.

Данные по идентификации полученного продукта представлены в табл. 5 и 6.

П р и м е р ы 86, 88-97, 115-122, 126- 138, 152-169,

Соединения согласно примерам 86,88- 97, 115-122, 126-138 и 152-169, идентифицированные в табл. 5 и 6, получают согласно способу, описанному в примере 134.

Пример ы 127 и 128. Получение 3,4-дигидро-2Н-2-этил-7-нитро-(1,2,5)-тиад- иазино(5,6-а) бензимидазол-1,1-диоксида и 3,4-ди гид ро-2 Н-2-ЭТИЛ-8-Н итро-(1,2,5-тиади- азино(5.6-а) бензимидазол-1,1-диоксида.

К раствору 100.4 г (0,4 моля) 3.4-дигид- ро-2Н-2-этил-(1,2,5)-тиадиазино(5,6-а) бензимидазол-1,1-диоксида в 500 мл концентрированной серной кислоты, выдерживаемому при 5°С, добавляют по каплям охлажденный до температуры 5-10°С раствор, полученный из 45 мл концентрированной серной кислоты и 55 мл азотной кислоты, имеющей концентрацию 65%. По окончании введения этой смеси реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего выливают в лед, фильтруют и промывают водой и этанолом и получают в результате 110,1 г (выход 93%) смеси двух изомеров. В результате дробной перекристаллизации из нит- рометанаполучают 51,3 г 3,4-дигидро-2И-2-этил-7-нитро-(1,2,5)-тиад- иазино (5.6-а)бензимидазол-1,1-диоксида, имеющего температуру плавления 255- 258°С, и 47,8 г 3,4-дигидро-2Ы-этил-8-нитро- (1,2,5}-™адиаэино(5,6-а)бензимидэзол- 1,1-диоксидаГимеющего температуру плавления 208-210°С.

Данные по идентификации полученных продуктов представлены в табл. 5 и 6.

Примеры 34-38, 42, 71, 72, 77-80, 129-148, 171, 172, 179, 181 и 182. Соединения согласно примерам 34-38, 42, 71, 72, 77-80, 129-148, 171, 172, 179, 181 и 182, идентифицированные в табл. 1-12, получают согласно способу, описанному в примерах 127-128.

Пример 149. Получение 7-амино-3,4- дигидро-2Н-2-этил-(1,2,5)-тиадиазино(5,б-а) бензимидазол-1,1-диоксида.

Раствор 5,9 г (0,02 моля)3,4-дигидро-2Н2-этил-7-нитро(1,2,5) -тиадиазино(5.6-а)бен- зимидазол-1,1-диоксида в 200 мл метанола, содержащего 0,2 г палладия на активированном угле (10%), подвергают гидрогенизации при комнатной температуре и

0 давлении 60 фунт/кв.дюйм (4,2 кг/см2) в течение 12 ч. Реакционную смесь фильтруют, концентрируют метанол и получают 4,6 г (выход 87%) 7-амино-3,4-дигидро-2Н-2- этил(1,2,5)-тиадиазино(5,6-а)бензимидазол5 1,1-диоксида, имеющего температуру плавления 232-234°С.

Данные по идентификации полученного продукта приведены в табл. 5 и 6.

Примеры 81-84. Соединения соглас0 но примерам 81-84, идентифицированные в табл. 3 и 4, получают в соответствии со способом, описанным в примере 149.

Пример 150. Получение 7-ацетилами- но-3,4-дигидро-2Н-2-этил-(1,2,5}-тиадиази5 но (5,6-а)беизимидазол-1,1-диоксида.

1,6 г (0,02 моля) хлористого ацетила медленно добавляют и раствор 5,3 г (0,02 моля) 7-амино-3,4-дигидро-2Н-2-этил-{1,2,5)-тиа- диазино (6,6-а)бензимидазол-1,1-диоксида

0 в 25 мл пиридина, охлажденный посредством бани со смесью льда и воды. По окончании ввода реагентов реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре и выливают в лед. Осадок от5 фильтровывают, промывают его водой, сушат и получают в результате 4,2 г (выход . 68%) 7-ацетиламино-3,4-дигидро-2Н-2- этил(1,2,5)-тиадйаэино(5,б-а)бензимид- азол-1,1-диоксида, имеющего температуру

0 плавления 245-248°С.

Данные по идентификации полученного продукта приведены в табл. 5 и 6.

Примеры 44,.45 и 05. Соединения согласно примерам 44,45 и 85, мдентифици5 рованные в табл. 1-4, получают в соответствии со способом, описанным в примере 150. П р и м е р 151. Получение 3,4-дигидро- 2Н-2-этил-7-изотиоцианат-(1,2,5)-тиздиази но(5,6-а) бензимидазол-1,1-диоксида.

0 Раствор 4,5 г (0,017 моля) 7-амино-3,4- дигидро;-2Н-2-этил-{1,2,5)-тиадиазино(5,б-а) бензимидазол-1,1-диоксида в 100 мл 4Н соляной кислоты добавляют при перемешивании к раствору 2 мл (0,02 моля) тиофосгена

в 100 мл хлороформа. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре до исчезновения оранжевого цвета органического слоя (приблизительно в течение 6 ч), отделяют органический слой, промывают его водой, сушат над сульфатом натрия и

отгоняют досуха растворитель. Остаток пе- рекристаллизовывают из смеси ацетон/вода (9:1), получая в результате 3 г (выход 49%), 3,4-дигидро-2Н-2-этил-7-изотиоциа- нат-(1,2,5}-тиадиазино(5,6-а) бензимидазол- 5 1,1-диоксида, имеющего температуру плавления 218-225°С.

Данные по идентификации полученного продукта приведены в табл. 5 и 6.

Пример 103. Получение 7-хлор- 10 3,4-дигидро-2Н-2-(4-диэтиламино-1 -метил- бут ил )-(1,2,5)-тиадиазино(5,6-а) бензимидазол-1,1-диоксида.

1.5 г (0,022 моля) нитрита натрия, растворенного в 5 мл воды, добавляют по кап- 15 лям к раствору 7,58 г (0,02 моля) 7-амино-3,4-дигидро-2Н-2-(4-диэтиламино -1-метилбутил)-(1,2,5)-тиэдиазино(5,6-а)бен зимидазол-1,1-диоксина в 50 мл 12Н, соляной кислоты, поддерживания при этом тем- 20 пературу в пределах от -5°С до 0°С. По завершении введения реагентов реакционную смесь перемешивают при этой же температуре в течение 15 мин, после чего вливают в раствор 4,4 г (0,044 моля) хлорида 25 одновалентной меди в 25 мл концентрированной соляной кислоты, предварительно охлажденный до 0°С, несколькими порция- . ми в течение 5 мин. принимая предосторожности с целью избежать избыточного 30 вскипания жидкости. По окончании введения реагентов реакционную смесь нагрева- . ют до комнатной температуры, поддерживая перемешивание, после чего нагревают до 70°С. Реакционной смеси да- 35 ют охладиться до комнатной температуры, после чего к ней добавляют 100 мл воды. Осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат и получают в результате 2,5 г (выход 31%) 7-хлор-3,4-дигидро-2Н-2-(4-ди- 40 этиламино-1-метилбутил)- (1,2,5)-тиадиази- но(5,6-:а)бензимидазол-1,1-диоксид, имеющий температуру плавления 150- 152°С.

Данные по идентификации полученного 45 продукта приведены в табл. 5 и 6.

Ингибирующая активность в отношении выделения желудочной кислоты.

Согласно этому способу используют крыс Вистар (самцы) весом от 200 до 250 г, 50 выдерживаемых без пищи в течение 1 сут, предшествующих эксперименту, при наличии свободного доступа к воде. Для опытов используют группы, содержащие минимум по 4 крысы.55

Крысам делают анестезию посредством диэтилового эфира, делают им вскрытие брюшной полости, перевязывают выход же- лудка, после чего зашивают разрез брюшной полости. Введение соединений

согласно изобретению (при введении контрольной группе нейтрального средства)осуществляется через двенадцатиперстную кишку перед швом на разрезе брюшной полости. Доза, вводимая р первом опыте, составляет 40 мг/кг, а во втором опыте аналогичным способом определяют 50%- ную эффективную дозу при введении через двенадцатиперстную кишку. В сравнительном опыте в виде нейтрального средства используют раствор гуммиарабика в биди- стиллированной воде (5% вес/объем).

Два часа спустя перевязыванил выхода желудка крыс умерщвляют в результате продолжительного анестезирования диэтило- вым эфиром и измеряют обьем желудочного- сока, определяют общую среднюю кислотность, посредством рН-метра, оборудованного автоматической бюреткой. В случае каждого из соединений и каждой из испытываемых доз определяет процент ингибиро- вания выделения желудком кислоты по отношению к сравнительной группе.

Результаты опытов, полученные для некоторых из соединений согласно изобретению, сведены в табл. 13.

Противоязвенную активность соединений согласно изобретению демонстрируют посредством изучения ингибирования поражений желудочной системы, вызванных стрессом, обусловленным воздействием неподвижности и холода у крыс, согласно способу Сенэй с сотр.

В этом эксперименте используют крыс Вистар (самцов) весом 150-200 г, выдерживаемых без ггищи в индивидуальных клетках 24 ч до начала эксперимента, но при полном обеспечении, их водой для питья. Для проведения опытов используют группы, содержащие минимум по 5 животных.

В начале эксперимента крысам вводят соединения согласно изобретению (или нейтральное средство в случае контрольной группы) перорально, посредством желудочного зонда. Вводимые крысам дозы соединений согласно изобретению составляют 40 мг/кг веса. В качестве нейтрального средства используют 5%-ный раствор гуммиарабика в бидистиллированной воде.

Немедленно после введения соединений крысам помещают в ячейки из пластика, имеющие форму трубки диаметром примерно 5 см различной длины, в зависимости от размера крысы. Спустя 1 ч после обработки крыс в их ячейках помещают в холодильник при температуре-5°С на срок 3 ч. Немедленно после выдержки их в холоде крыс убивают посредством продолжительной

анестезии диэтиловым эфиром, извлекают желудки, вскрывают их вдоль главной зоны поражения и оценивают поражение слизистой оболочки желудка. Для проведения этой оценки считают число точек кровотечения и измеряют размер некротических язв.

Для каждого из соединений и для каждой из испытанных доз определяют процент ингибирования поражений желудочной системы по отношению к контрольной группе.

В табл. 14 приведены свободные данные, служащие только для цели иллюстрации, но не ограничивающие пределов изобретения, полученные в случае описанных соединений.

Защитную активность в отношении клеток желудочной системы иллюстрируют посредством изучения ингибирования поражений желудочной системы, вызываемых этанолом у крыс.

В этом эксперименте используют крыс Вистар (самцы) весом 150-200 г, выдерживаемых без пищи 24 ч, но при полном обеспечении их водой для питья. Для проведения опытов используют группы, содержащие минимум до 5 животных.

В начале эксперимента крысам вводят перорально соединения согласно изобретению (или нейтральное средство в случае контрольной группы) посредством желудочного зонда. В водимые дозы для соединений согласно изобретению составляют 40 мг/кг веса животного. В качестве нейтрального средства используют 5%-ный (вес/объем) раствор гуммиарабика в бидистиллирован- ной воде.

Спустя 30 мин после введения препаратов крысам вводят перорально 1 мл абсолютного этанола посредством желудочного зонда. Спустя 1 ч после обработки этанолом крыс умерщвляют посредством продолжительной анестезии с применением диэтило- вого эфира, извлекают желудок, вскрывают их вдоль главной зоны поражения, оценивают поражение слизистой оболочки желудка. Для этой цели подсчитывают число точек кровотечения и измеряют величину некротических язв.

Для каждого из испытуемых соединений определяют процент ингибирования поражения желудочной системы по отношению к контрольной группе.

В табл. 15 приведены свободные данные, служащие лишь для целей иллюстрации, но не ограничивающие предмета изобретения, полученные для описанных соединений.

Определение острой токсичности на мышах.

R5

В этом случае используют способ Литч- фильда и Уилкоксона.

Соединения согласно изобретению вводят перорально в виде суспензии в гуммиа- рабике(5%-ный раствор в бидистиллированной воде). Объем вводимого раствора равен 10 мг/кг. Согласно описанному в литературном источнике способу рассчитывают 50%-ную смертельную дозу 0 (ЛД-50).

Полученные результаты приведены для некоторых из соединений согласно изобре- тениювтабл, 16; они служат лишь для иллюстративных целей и не ограничивают 5 пределов изобретения.

Формула изобретения

Способ получения производных 2-бен- зимидазол- или 2-имидазопиридинсульфо- намида общей формулы I

0 z 1„

zr Vr

. 2 Z, N S

5rf V

00 .

где Zi - азот или углерод, связанный с ради- калом R4(C-R4);

22 - азот или углерод, связанный с ради- 0 калом RsfC-Rs);.

Za-азот или углерод, связанный с радикалом Нб(С-Вб)/

Z4-азот или углерод, связанный сради- калом R(C-R7), причем только одна из групп 5 Zi-Z4 может обозначать азот;

R2- водород;

RI - водород или низший линейный алкил или R| и R2 вместе могут образовывать

связь, представленную группой Х-(СН2)п

0 где п 2-3, или (CHReHCHRg), где Re низший алкил, Rg - водород,

Ra-водород, линейный алкил. пириди- нил, арил, радикал N-алкил-алкиламйно, ал- килморфолиновый радикал, или RS и Ra 5 могут вместе образовывать связь, представленную группой - СНаСНгСНгСН-СНаОН;

R4H водород;

RS и R4 независимо - арилкарбонил, водород, галоген, трифторметил, нитрогруп- 0 па или их таутомеров, в которых различные заместители имеют те же значения, что и значения, приведенные для соединений общей формулы 1, за исключением соединений формулы I. где 21-Z4-CH: 5 R1 и R.2. - водород; Ra - водород, фенил, m-хлорфенил. т-толил, этил, п-пропил, п-ок- тил, п-децил, n-гексадецил. п-октадецил, отличающийся тем, что осуществляют реакцию в суспензии с 10-90%-ной уксусной кислотой в воде соединения общей формулы II

-,-

Zi N

и

где Zi-Z4, Ri имеют указанные значения, с газообразным хлором при 0-15°С, образующийся ангидрид кислоты подвергают взаимодействию с соединением общей формулы Ml D К2

о К3

где R2 и Ra имеют указанные значения, при комнатной температуре в воде с образованием соединения общей формулы IV

R1

О S

N х

HN:

2-ь ...

М:

Z, N

°9 R

где Zi-Z-i, Рз имеют указанные значения;

Ri и R2 - водород,

и выделением целевого продукта или с последующим взаимодействием с соединением формулы V

AI - (СН2)п-А2

или с соединением формулы VI Ai-CHR8-CHR9-A2,

где AI и Аз - бром; n, RB и Rg имеют указанные значения,

с получением соединения общей формулы I, где RI и R2 вместе образуют связь, представленную группой X, где радикалы Zi-Z4, X и имеют указанные значения, в присутствии соответствующего растворителя, такого, как диметилсульфоксид, и такого катализатора, как кислый сульфат тетрабутиламмония, при комнаткой температуре.

Табл.I (продолжение)

17

181308718

Табл.1 (продолжение)

Твб«ИЦ 1

Использование: в качестве медицинских препаратов или в качестве промежуточных продуктов для получения медицинских препаратов. Сущность: продукт общей формулы I .Zjj г-М- R2 гиАЛ JM Zi N R, s s о о где Zi - азот или углерод, связанный с радикалом R4(C-R4); 2.2 - азот или углерод, связанный с радикалом RsCC-Rs); Za - азот или углерод, связанный с радикалом ReCC-Re); Z4 - азот или углерод, связанный с радикалом R7(C-R). причем только одна из групп Zi, 2з, Za или ZA может обозначать азот; Rz водород; RI - водород или низший линейный алкил, или RI и Ra вместе могут образовывать связь, представленную группой X- (СН2)п, где или (CHReHCHRg). где Ra - низший алкил; Rg - водород; RG - водород, линейный алкил, пиридинил, арил, радикал N-алкил-алкил-амино, алкилморфолиновый радикал, или R2 и RS могут вместе образовывать связь, представленную группой-СН2 СН2 СН2 СН-СН20Н; R4 и Ry-водород; RS и R4 независимо - арилкарбонил, водород, галоген, трифтормётил, нитрогруппа или их таутомеров, в которых различные заместители имеют те же значения, что и значения, приведенные для соединений общей формулы I, за исключением соединений формулы I, где Zi, Z2, ZG или Z/j-CH; RI и R2 - водород; RS- водород, фения, т-хлорфенил, т-толил, этил, n-пропил, п-октил, n-децил, п-гексаде- цил, п-октадецил. Реагент 1: продукт формулы I , А sн где Zi, Z2, Zs, Z4, RI имеют указанные значения. Реагент 2: газообразный хлор. Температура 0-15°С. Реагент 3: образующийся ангидрид кислоты. Реагент 4: амин формулы ШЛ нмС о НЭ где R2 и R3 имеют указанные значения. Температура комнатная. Среда - водная. 16 табл. С 00 о со vi о

г

3

4

б

6

7 8

9

10

11

12

13

14

15

16

17

18

19

20

21

22

23

24

26

1,09 ( t , ЗН),; 3,14 «j,tunЈ. , ЯП, 7,70 w , 7Ю; 8,04 & , Ш)

8,41 (Ј.. IH); 13,86 ( е. , Ш)

7,27 ( щ, 2Н); 7,60 ( wi , 2Н); 8,03 (в, 2Н); 10,92 (в, Ш)

2,75 ( $ , ЗН); 7,27 ( V , 2Ю; 7,58 ( W), 2Н); 9,60 (в, 2Н)

1,10 t. 313 (АьиЛ- , 2Н); 7,33 («ц , 2К); 7,66 ( w , 2Н); 8,24 ( t , Ш);

10,52 (в, Ш)

6,98 (И) , ЭН); 7,19 (еМ. Ш)} 7,51 ( , 2Н); 7,81 ( Ш , IH); 9,34 («« , IH);

12,30 (в, 2Н)

2,57 (i,4H); 2,72 ( t, 2Н); 3,51 ( , 2Н); 3,72 ( t, 4Н); 7,60 (и. 2Н);

7,93 { W , 2Н); 9,60 (в, 2Н)

1,52 (W, 4Н); 2,88 (W1, 4Ш; 6,65 (W, 4Н); 7,11 ( , 2Н); 7,60 (И , 2Н); 1,59 (.lOt , 2Н); 2,23 ( W. 6Н); 3,12 (i, 2Н); 3,48 ( Ц , 4Н); 7,32 С Ъ , 2Н); 7,67 ( wi ., 2Н); 10,55 (в, 2Н).

1,05 .( t. ЗН); 3,10 (mitvt , 2Н); 7,35 Мй/ , IH); 7,67 ( d , IH); 7,71 { /, Ш); 8,ЯО ( f . W); 13,69 (в, Ш)

1,08 ( t, ЗН); 3,12 ( али-и , 2Н); 6,90 ( W , 2Н); 7,28 ( УИ , 5Н); 7,61 olt Ш; 8.38 ( t- , Ш); 13,90 (е, Ш). 2,70 ( -Ь, 2Н); 3,34 ( -t- , 2Н); 3,69 ( , 6Н); 6,80 С Vv , ЗН); 7,38 (и, 2Н); 7,69 ( W) , 2Н); 8,42 (в, IH); 13,60 (е, Ш)

1,11 С t , 6Н); 3,36 (j, , f,H); 7,34 (w . 2Н); 7,67 ( W , 2Н); 12,50 (в, Ш) 3,25 (-t,4H); 3,71 (t , 4Н); 7,38 (М, 2Н); 7,72 ( П1 , 12,75 (е, Ш) 0,80 ( t , ЗН); 1,42 (, 3,10 «у, 2Н); 7,31 ( Ш , 2Н); 7,67 (Ы , 2Н); 8,24 ( -t , IH); 13,10 (е, IH)

.1,10 ( t, ЗН); 2,32 ( S , 6Ю; 3,12 , 2Н); 8,30 ( t , IH); 13,20(е, IH) 7,28 (ГИ , 5Н); 7,63 ( Ш, 2Н) ; 12,20 (в, 2Н) 7,10 Л, 6Н); 7,43 ( JM , 2Н); 10,90 (е, 2Н

0,95 ( о , ЗН); 1,02 (t , 6Н).; 1,35 У , 4Н); 2,42 (, 4Ю; 2,48 ( t, 2H);

3,46 (Sext , Ш); 7,29 (dd, Ш); 7.64 (С/ ,1Н); 7,65 (О/, Ш);

9,18 (в, 2Н) .

1,51 (t , ЗН); 2,82 (; , 6Н); 3,55 (tydvti , 2Н); 7,75 ( S , Ш);

8,80 ( t , И); 14,10 (е, Ш)

7,58 ( 6 , IH); 8,22 ( VV1 , 4Н); 10,20 (в, Ш)

1,10 Ct /ЗН); 3,14( cfJ-vd , 2Н); 7,47 ( ); 8,10 ( Ivi , 2Н);

8,34(.4 , IH); 12,50 (е, IH). .

0,86 ( t , 6Н); 1,05 ( с) , ЗН); 1,33 { Vvi , 4Н.; 2,26 С -, 4Н); 2,37 ( t , 2Н);

3,46 ( Sext, , Ш); 7,28 ( vv , 2Н); 7,62 ( V , 9,27 (в, 2Н)

4,30 (5 . 2Н); 7,24 ( W1, 2Н); 7,59 ( Уи , 2Н); 9,10 (в, Ш); 13,10 (в, Ш)

1,30 ( vn , ЮН); 3,26 (в, IH); 7,31 ( , 2Н); 7,67 (W , 2Н); 8,97 (в, IH);

13,51 (е, Ш)

7,15-8,27 ( ГЧ , 1Ш); 13,40 (е, 2Н)

211813087 22

Табл.2 (продолжение)

i::: :::::::::::::::::::::x::::::::::::::::::::

t

261,06 ( t , ЗН); 3,13 { ЛИлЛг , 2Ш; 7,62 ( o(d , Ш) 5 7,86 («J, IH); 8,04 ( Й , Щ); 8,40 ( -t , Ш); 13,97 (e, IH)

271,49 (e, 6H); 1,82 (e, 6H); 1,89 (e, 3H); 7,29 ( n , 2H); 7,66 (, , 2H); 7,98 ( 5 ,. IH); 13,20 (e, Ш)

281,38 ( ГП , 6Ю; 3,07 (hi , Ш); 3,45 (e, IH); 3,58 ( Л , 2H); 3,88 ( Vvi , 2H); 7,32 ( to , 2W; 7,67 ( fti , 2H)j 12,60 (в, Ш)

293,66 { Ј , 3H); 4,25 ( d , 2H); 6,81 ( 01 , 2H); 7,24 ( oj , ЈH); 7,36 ( O} , 2H); 7,69 ( m , 2B); 8,90 ( -fc , IB); 12,10 (в, Ш)

302,27 ( 5 , 3H); 6,10 ( S , Ш); 7,18 ( Yw , 2H); 7,55 ( ttl , 2H); 11,20 Ce, 2H)

314,44(5 , 2H); 7,33 ( VY1 ,. 4H);.7,68 («I , 3H); 8,42 Ы , Ш); 9,09 (e, Ш); 13,52 (e, IH)

322,97 (b , 2H); 3,52 ( t , 2H); 7,33 ( , 4H); 7,62 { W , 3H); 8,43 (, Ш);

8,80 (e, IH); 13,52 (e, IH) 33,0,91 ( -t , 6H); 1,08 ( d , 3H); 1,41 ( M , 4H); 2,42 ( .Vh , 6H); 3,53 С J«t ,

IH); 6,90 (e, 2H); 7,66 ( Vv , 7H); 8,01 ( S , IH)

347,70 ( el-. Ш); 8,18 ( dd И) J 8,20 ( S , 2H); 8,43 ( С/ , Ш); 10,57 (e, IH)

351,09 ( t , ЗНУ; 3,13 ( (Utlrt , 2H); 7,7-1 ( d , Ш);; 8,11 ( del , Ш); N 8,13 ( VV1 , 3H) - .; . .

362,43 ( -fc- , 4H); 2,55 ( t , 2Ю; 3,33 ( ± , 2H); 3,50 ( Ь , 4H); 7,86 (rf , IH); 8,23 ( eld , Ш); 8,61 ( d., .Ш); 10,37 (e,2H)

371, U ( t , 6H); 3,35 ( ty., 4H); 7,79 ( d , Ш); 8,16 (oW , Ш); 8,52 ( б Ш); 12,60 (e, Ш) : : -.-381,76 ( (Uilvtt , 2H); 2,50 , 6H); 3,27 (t , 2H); 8,64 ( t , 4H); 7,89 ( ol , IH); 8,27 (dd, Ш); 8,54 ( o( , Ш); 10,37 (e, 2H)

390,80 ( t . 3H); 1,39 (wj , 4H); 3,09 ( t , 2H); 7,53 (t, IH); 8,13 ( (/ , Щ); 9,20 ( of . 8,29 e 2H) .

403,22 ( -fc-, 2H); 3,51 ( ± , 2H); 7,46 ( t , IH); 8,11 { el , Ш); 8,14 ( A , IH); 8,44 (e, 3H); . . . .. - .. ; .; .. ..; -| : , .

411,02 ( -fc , 3H); 3,94 ( y, 2H); 4,04 ( $ , 2Н);7,55 ( t, Ш); 8,16 ( О/ , Ш); . 8,24 ( d , IH); 9,02 (e, 2Ю . :

421,44 ( ir , 3H); 4,40 { d , 2H); 7,62 ( -fcr. , lH); 8,24 (C , Ш); 8,32 ( (1 , IH); 8,85 (e, Ш) . : - - : . .; - -, ...

432,33 ( t ,.4H); 2,47 ( -b , 2H); 3,25 (t , 2H); 3,39 {t-,4H); 7,54 (f, IH); 8,02 (e, 2H); 8,14 ( o ;, IH); 8,22 (oi.IH)

441,30 ( t , 3H); 2,33 ( S , Ш); 2.42 ( § , 3H); 3,94 (Д, , 2H); 7,59 ( t , Ш);. 8,19 ( d , Ш); 9,27 ( d , IH)

452,05 ( C, , 3H); 3,59 (e, 2H); 7,61 (-t, Ш); 8,15 ( tl , Ш); 8,28 ( О/ , Ш)

462,82 { УЛ , 6H); 3,50 ( Vy, 6H); 6,60 (e, 2H); 7,43 ( t , Ш),: 8,12 (0/ , IH); 8,16 ( d , IH)

477,21 ( ty , 4H); 7,50 ( ± , IH); 8,09 (c| , Ш); 8,19 ( c| , Ш)

481,98 ( . 4H); 3,59 ( t . 3,67 ( 5 , 3H); 4,66.(t , IH); 7 ( fr ,Ш);

7,56 - , IH); 8,16 (d , Ш); 8,23 («I , 14,00 (e, Щ) . . 492,74 ( ol , 3H); 7,52 ( t , IH); 8,12 ( О/ , Ш); 8,19 ot , Ш); 8,40 (в, Ш);

12,53 (e, Ш).--..

.500,81 ( -t, 2H); 1,47 ( Sext . ,2H); 3,04 , 8H); 7,52 ( t, Ш); 8,12 ( , IH); 8,20 (of , Ш); 8,39 Ct , Ш); 13,28 (в, Ш)

23

Ш3 -CH(CH2)3f/(CH2CH3)2 СН CCI И СН

СНо

-СН(СН2)3 Р/(СН2а%)2 (Я СН CCI СН

-CHgO С1У/02 СН СН Ш 128-30

60-71

71 -СН2СН3 СН2СН3 -СЙ2СН3

72 -СН2СНз CHgCHg -СН2СН3

181308724

Табл.2 (продолжение)

60-71 Ибо

СН CCI СН

СН СН Ш 128-30

СН Clb2 СН 90-1 С|Ь2 СН Ш 66-100

1530; 1360; 1330; 1165 1520; 1360; 1340; JI55 1525 1345; 1150

25

1813087

26

Табл.3 (продолжение)

IDIIIIICIXICIIXIIIZILCIIilCXlXICIIIIlYJorJ-V

%

73 сн2ш3 CCI

%

Л(сн2)3 М(сн2а%)2 ffl ш

Пример

59

60

61

62

63,

64

65

66

67

1,05 ( t, ЗН); 3,13 {joint , 2Н); 7,36 (jlcf , ШН 8,11 (cfd ,

8,36 ( t , Ш); 8,50 (dd , Ш)$ 10,21 (а, Ш : ; v : /

0,80 С -fc , ЗН); 1,36 { уц , 4Н); ( , 2Н); 7,28 ( , fflj; 8,01 Ы ,

IH); 8,26 ( t , 1Н); 8,42 (del , Ш); К.ОЗ (в, Ш)

0,81 (-t , ЗН); 1,36 ( Ж , 4Н); 3,06 сЬ , 2Н); 7,78 (в/Ш); 8,27 (в, Ш);

8,60 (в, 2Н); 9,12 (а, .;V;;;; . :..: :..;;;:;: - v. ..- :;

1,14 ( i , ЗН); 1,40(4:л. за) ;; 3 :С, 2Ю; 4,(,-37 (), 2Н); 7,76,( m , 2Н); 8,61 ( 5 ., Ш) ; / г /. ;;- : -Г 1,20 (-t , 6Н); 1,40 (.t , ЗН); 3,48 (у , 4Н); 4,56 ( , 2Н); 7,39 ( W, 2H);

7,74 (W , 2Н) ;V: - ;;-;V ;:,. o- . :v . -: .. У- : : 1,18 ( 6 , ЗН); 3,04 ( 5, ЗН); 3,43 (Of, 2Н);4,03 (S , ЗН); 7,38 (М, 2Н);

7,70 (w, 2H) : : -:- ::. . . :.л-,;,- :; ;.;; ;.,.; : ...

1,09 ( t , ЗН); 3,14 у, 2Н); 6,25 ( $, 2Н); 7,68( П , 7Н); 8,10 ( ГП, ЗН)

1,09 (t , ЗН); 2,26(5 , ЗН); 3,08 {-Л,, 2Н); 5,53 ( S , 7,60 ( УЦ , 4Н);

8,49 (в,Ш):

1,10 ( t , ЗН); 3,16 ( у 2Н); 6,4045 , 2Н); 7,40 (1и , 2Н); 7,80 ( «7 , ЗН); 8,03 ( УЛ , 2Н); 8,61 (в, Ш); 8,87 (А , ffl)

1813087

сн сн

35-43

ссг си

ШО; 1150

Таблиц 4

Спектр ЯМР-Н

(дмамг}

п

68

69

70

V

72

74

75

76

77

78

.80 -:

.

85

1,10 ( А , ЗН); 1,14 (Ј , 6Н); 1,37 {-t , ЗН); 1,51 ( Hi , 4Н); 3,02 ( Ип , 6Н); 3,45 СУП , Ш); 4,58 ( , 2Н); 7,43 (d4 . IH); ,79 d , Ш); ,84 (в/ , Ш);

8,20 (з, IH)- .

1,10. ( d , ЗН); 1,14 (. Ј , 6Н); 1,37 (t , ЗН); 1,51.( И/) , 4Ю; 3,02 ( Щ, 6Н);

3,45 ( W1, ДО; 4,58 (у, 2Н); 7,33 (гЫ , Ш); 7,87 (в/., Ш); 7,92 (/ , Ш);

8,03 (e, IH)

,1,17 (t , ЗН); 1,41 (t , ЗН); 3,24 ( у, Ш); 4,65.1 , 2Н); 7,58 ( t , IH); ,

1,22(t Ґ 6Н); 1,44 (t , ЗН); 3,50 (, 8H); 4,69 (y , 2H); 7,92 ( & , ffl){

8,14 (cl , Ш); 8,74 ( S , Ш), 1,22 ( tr , 6H); 1,42 ( t , 3H); 3,49 ( у 5 J 7«98 ( Ш) 8,28 ( 0/ , IH); 8,61 ( S , IH) . . 1,03 { i , 6H); 1,35 ( WT , 4H); 1,49 ( W , 3H); 1,52 ( f , 6H); 2,53 (Щ, 6H); 3,55 (y , 2H); 4,04 CM , IH); 4,71 ( (y , 2H); 7,55 (, IH); 7,89 (cf, Ш); 7,94 ( , IH) . ,. / 1,03 ( .{г , «Ю; 1,35 ( , 4H); 1,49 (/J/ , 3H); 1,52 (,.6H){ 2,53 t7, 6H); 3,55 ( Cj/, 2H); 4,04 ( W) , Ш); 4,71 ( , 2H); 7,45 (в/С/, IH); 7,98 Co/ , IH); ;8,03 ( i , 1Ю ; : . v ... . / - , , .

1,25 ( -fe , 6H); 1,43 (4 . 3H); 3,51 ( , 4H); 4,65 ( , 2H); 7,69 сЬ , Ш); 8,17 (-fe, Ш); 8,24 ( С/ , IH):.........; : ;

1,25 (-t 6H); 1,32 ( k , 3H)j 3,52 ( , 4H); 4,62-( - , 2H); 7,54 ( , IK); ;. 8,13 eW ., Ш); 8,21 (ci , IH)

8,24 (, IH); 8,90 ( d , IH). .

1,13 ( t , 3H); 1,41 ( t , ЗТ; 3,21 ty , Ш); 4,66 ( ф., 2H); 8,05 (С/ , IH);

8,25 (do/, Ш); 8,64 ( o , IH); 8,91 (e, IH) . :.

1,13 ( b , 3H); 1,42 ( t , 3H); 3,24 (ft, , 2H); 4,70 y , 2H); 7,97 , IH)}

8,19 (dd , IH); 8,79 ( C/ , IH); 8,90 :{o Ш)г :v

5,07 (e, 2H); 6,60 ( , 3H); 3,30 ft. : , 2Й); 7,80 (e, Ш)

5,31 (e,2H); 6,41 ( , Ш); 6,66 (),3H); 8,15 (e, 2H)

i.OB-ф, 3H);3,45 (e,H); 3,94 (5, , 2H); 3,98 С f ., 2Щ; 5,46 (e,

6,44 (ct- , Ш); 6,74 (J , IH); 7,03 { t , Ш) :1,09 ( t , 3H); 3,13 ( 0/, 2H); 5,35 (e, 2H); 6,48 (o/ , ffi); 6,85 (о/ , Ш);

7,07 ( t; , Ш); 8,04 (e, IH); 12,90 (в, Ш) .

1,10 ( -Ь , ЗН); 2,16 ( S , ЗН); 3,10 (,fc, 2H); 7,26 ( Ј , IH); 7,30

( d , Ш); 7,89 ( d , IH); 8,24 ( -fc , IH);.9,8I ( 5 , Ш); 13,39 (в, IH) .

R7 RsvSr-н- гЪ

(Яабл.б (продолжение)

170-190 1525; 1365; 1345; НТО

33

1813087

34

Табл.5 (продолжение)

/

86

| 07

. 88

89

90

91

92

93

94 95.

97

98

99

100

101

102

103

104

105

106

107

108

1,30 ( Ъ , ЗН); 3,36 ( ty , 2Н); 4,20 ( t , 2Н); 4,45 ( ± , 2Н);

7,34-7,90 ( (fl, 4Н)

3,95 ( t , 2Н); 4,34 ( t , 2Н); 7,36-7,85 (Hi , 4Н); 8,28.(в, Ш)

2,99 ( 3 , ЗН); 4,( t , 2Н); 4,48 {± , 2Н); 7,35-7,88 (П) , 4Н)

2,03 (6fU-bb , 2Н); 2,72 ( § , ЗН); 3,79 ( Ј , 2Н); 4,63 ( t /2Н);

7,43 ( VY| , 2Н); 7,80 ( УЛ , 2Н) 1,06 { t- , ЗН); 1,93 (tyJMJC , 2Н); 2,96 ( у , 2В); 3,73 ( Ь , 2Н);

4,59 ( Ј , 2Ю; 7,38 ( Щ , 2Ю; 7,75 ( VM ,.2Н)

1,14 ( t , ЗН); 1,30 ( И , 2Н); 1,99 (ffU.nt ш). ( t gH);

3,59 ( -fc (, 2НН 4,85 ( 4 , 2Н); 7,40 ( W , 2Н); 7,77 ( Ж , 2Н)

1,95 ( , 2Н); 2,52 ( W , 6Н); 3,49 Ј , 2Н); 3,71 (М , 4Н);

4,33 ( t , 2Н);4,9Р{ ±, 2Ш; 7,48-8,05 ( W , 4Н)

2,5 ( vt , ад. ( fc- , 4н); 2j48 ( f f 2H). 3j22 ( . (

3,34 ( t, 4H){ 3,84( -t , 2H);4,65 ( -Ь, 2Н); 7,43 ( W , 2Н); 7,80 (, , 2Н) 1,25 ( t ЗН); 3,35 ( , 2Н); 4,ЈЧ ( -f, 2Н); 4,51 (Ј . , 2Н); 6,91 ( И, , 2Н)

- 7,35 ( ,, 5Н); 7,70 (С/ , IH) ;

1,27 ( t , ЗН); 3,38 ( 9/, 2Н); 4,24 Ct , 2Н); 4,51 ( f , 2Н); 6,89 ( f, , 7,36 ( W, 5Ч); 7,74 ( с/ , IH)

1,24 (i ,ЗН);3,36( ,2Н);4,19( f , ,45 Ј ,2Н); 7,50 (, Ш)- 7,72 ( Cl , IH); 7,90 .(-Cj , Ш).

I,24 j.-. ЗН); 3,36 (2H); 4,18 (t ,2H);4,43(t , 2H); 7,40 ( , .7,81 ( Я , IH); 7,82 (o| , IH)

1,96 (., 2H); 2,94(4- , IH); 3,75 ( , 2H); 4,60 ( /ц , 2H); 7,38 ( ж, 2H); 7,78 ( Hi , 2H)

2,90 ( t , 2H); 3,53 ( , 2H); 3,72 ( 5 , 6H); 4,16 (. t , 2H); 4,43 { t , 2H) 6,85 ( h, , 3H); 7,35-7,88 ( Щ, 4H

0,93 ( t, 3H); 1,52 ( Ц/4Н); 3,32 ( ir , 2H); 4,19 ( tt 2H); 4,45 ( t 2H) . 7,38-7,8 ( Wl, 4H):

1,28 ( t, 3H); 2,40 ( S/, 6H); 3,35.( y 2H); 4,14 ( t, 2H); 4,77 ( f- , 2H) 0,91 l Ъ , 6H); 1,23 ( в/ , 3H); 1,43 ( H , to); 2,40 ( , 6H); 3,69 ( Щ, ffl) 4,14 ( t , 2H); 4,38 ( t , 2H); 7,50 (drf, IH)-; 7,74 ( rf , IH); 7,90 {d , .ffl) 0,86 ( t , 6H); 1,19 ( c{ , 3H); 1,39 { Щ , 4H); 2,34 { W , 6H); 3,42 C, IH); 4,10 { t , 2H); 4,34 ( t, 2H); 7,39 (Л/, IH); 7,81 ( , IH); 7,83 ( d , Ш) 4,57 ( , 4Ю; 7,30-7,98 ( Щ , Ш):

2,38 ( S , 3H)j 4,69 (|V) , 4H); 6,42 .( g , Ш); 7,55 ( M , ffl) . 0,89 ( fc , 6H); 1,23 (o|, 3H); 1,47 ( , 4H); 2,37 ( Ж , 6H); 3,40 ( ft , Ш); 4,14 ( -t , 2H); 4,33 ( t , SB); 7,39-7,87 ( щ , 4Н)

1,28 ( i , 3H); 3,41 ( Д/, 2H); 4,25 ( Ь , 2Ю; 4,56 ( t, 2H); 7,66 ( f, IH)- 8,15 ( d , IH); 8,23 ( d , IH)

1,28 ( t ,3H);3,43( ,2H);4,I5( i , 2H); 4,57 ( t . 2H); 7,56 (t , IH) 8,16 ( d , IH); 8,24 ( ol , IH)

Таблица 6

371813087 38

Табл.6 (продолжение)

IIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIXIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIII

1091,20 ( t , ЗН); 3,32 ( у, 2Ю; 6,18 (5 , 2ГО; 7,40-7,87 (Ш , 4Н)

1101,00-1,76 ( Уи , ЮН); 3,86 { И, И); 4,17 ( t , 2Н); 4,36 ( Ј , 2Н); 7,30-7,85 ( Ъл , 4Н)

1114,63 ( П), 4Н); 7,40-8,35 ( W , ИН)

1121,27 { i , ЗН); 3,41 ( у, 2Н); 4,23 ( t 2Н); 4,52 ( t, 2Н); (0/ , Ш);

7,99 ( cl , IH); 8,14 ( $ , Ш) ИЗ1,27 ( t , ЗН); 3,41 ( е/, 2Н); 4,23 О:, 2Н); 4,52 ( t , 2Н); 7,66 (Л , IH);

7,80 ( С/ , Ш); 8,15 (S , IH)

1141,54 ( W , 6Н); 1,65(УП , 6Н); 2,14 ( 1« , ЗН); 4,22 (t , 2Н); 4,34 (t , 2Н); 7,36 ( fa , ЗН); 7,89 (т , Ш

1151,26 ( Ј i ЗН);ГЭ,39 ( К, 2Н); 4,21 (Ј , 2Н); 4,53 Ot , 2Н); 7,51-7,87 ( Wl , 7Н); 8,03 ( d , Щ)

1161,26 (t , ЗН); 3,39 «J/, 2Н); 4,21 ( t , 2Н); 4,53 ( t , 2Н); 7,50-7,92 ( W, 7Н); 8,09 ( d , Ш

1173,77 ( S , ЗН);.4,05 ( t, 2Н); 4,40 ( Ј , 2Н); 4,48 ($ , 2Н); 6,93 (d , 2Ю; 7,36 ( в( , 2Н); 7,47 ( Ч 4Н)

1184,23 ( Ј , 2Н); 4,47 ( t, 2Н); 4,68 ( 3 , 2Н); 7,20-7,95 (h , 7Г); 8.48 рШ . Ш)

1193,17 ( 4: ... ZH); 3,78 {-Ь ,2H);4,22(i , 2H);4,47(-fc , 2Н); 7,13-7,86 { VM , 7Н); 8,49 (cWС/, Ш) .

1201,25 ( УИ , 2Н); 1,68 ( W , 8Н); 3,84 (,Yn , Ш); 4,16 ( -f , 2Н); 4,36 ( t, 2Н);

7,46 (del , Ш); 7,67 (о , Ш); 7,84 ( , Ш) Ш1,24 { w, , 2Н); 1,67 ( Щ , 8Н); 3,84 ( Jyj , 4,16 ( t , 2Н); 4,36 ct, 2Н);

7,39 (clcl , Ш); 7,77 ( , IH); 7,80 ( с/ , Ш)

1220,95 {t , 6Н); 2,50 ( у , 4Н); 2,69 ( i , 2Н)$ 3,40 ( t , 2Н); 4,27 ( t, 2H); ,4,48 (t ,2Н); 7,30-7,87 ( W, Н)

1233,96 { t , 2НП 4.SE ( i , 2Н); 7,47 (f/О/, Ш); 7,71 (с/ , Ш){ 7,88 (of , Ш); 8,35 (е, Ш .

1243,94 ( Ъ , 2Н); 4,33 ( t, 2Н); 7,40 (вЫ , IH); 7,82 (01 , Ш); 7,83 , Ш); 8,26.(в, IH) .

1253,93 ( -fc , 2Н); 4,33 ( t , 2Н); 8,12 ( S . IH); 8,14 (S , И); 8,42 (в, Ш)

1260,90 ( t , ЗН); 1,30 ( to, 2Н); 1,58 ( Ц , 2Н); 3,32 ( Ј , 2Н); 4,20 ( f, 2Н); 4,49 -t , 2Н); 8,51 ( S , Ш)

1271,25 { fc. , ЗН); 3,38 ( /, 2ВД} 4,23 ( i , 2Н); 4,58 ( i , 2Н); 8,02 (d , Ш); 8,25 (еЫ , Ш); 8,74 (rf , Ш)

1281,27 { t , ЗН); 3,40 , 2Н); 4,23 { fr,.2H); 4,54 ( ir , 2Н); 7,88 ( d , Ш; 8,31 ((, Щ); 8,67 (d , Ш) .

1303,02 ( С, , ЗН); 4,22 (t , 2Н); 4,64 (i , 2Ю; , Ш):

8,24 оЫ , Ш); 8,68 ( , Ш) Ш1,10 { t , ЗН); 2,00 yu-Uvfr , 2Н); 3,04«/ , 2Н); 3,79 ( t , 2Н);

4,77 ( , 2Н); 8,00 ( А , 8,21 ( , Ш); 8,88 { , Ш)

1::д::::::::::::::::::::х: -------- ----132IJI ( t, ЗН); 2,04 ( ОШИ, 2Н); 3,10 ( 4/, 2Н); 3,79 (i ,. 2Н); 4,71 ( t, 2H); 7,94 С р| , IH); 8,27 (eld, IH); 8,63 ( d , IH)

1330,93 { t. ЗН); 1,51 ( fy, 4H); 3,36 ( f , 2H); 4,23 (Ј, 2H); 4,55 ( -Ј , 2Н); 7,87 ( Ы , П); 8,29 (old , ffl); 8,64 (с( , IH)

1340,93 С Ј, ЗН)J.I.5I ( W , 4Н); 3,36 (Ј , 2Н); 4,24 (t , 2Н); 4,61 Ј , 2Н); 8,07 ( 0| , Ш); 8,20 (dA , Ш); 8,65 ( р/ , IH)

1353,18 ft, 2Н); 3,82 ( t , 2Ю; 4,27 (1 , 2Н); 4,57 ( Ј , 2Н); 7,24 (}, 2Н); 7,67 ( Ч Ш); 7,85 (С/ , ПО; 8,29 ( йУ , Ш); 8,46 ( с , ,8,63 (ct , Ш)

1363,18 ( ir, 2Н); 3,82 ( Ј , 2Н); 4,27 ( i , 2Н); 4,63 ( i , 2Н); 7,24 (Щ,2Н); 7,69 ( hi, IH); 8,00 ( Ј/ , Ш); 8,21 (dJ IH); 8,46 ( d , IH); 8,65 (о/ , IH)

1374,28 ( t. 2H); 4.53 ( i , 2H); 4,73 ( 5 , 2H); 7,28 ( ty , IH); 7,49 ( ty ,IH); 7,78 ( , Ш); 7,86 ( o| , IH); 8,31 ( c/ , IH); 8,38 ( y , IH); 8,65 (d , IH)

1384,28 ( t , 2H); 4,54 ( t , 2Ш; 4,73 ( $ , 2H); 7,28 (Ho , IH); 7,49 (Ж , IH); 7,78 ( V, Ш); Р.96 ( c(, IH); 8,23 (ckd , IH); 8,38 ( W, Ш); 8,70.( и/ , Ш)

1391,15 ( t , ЗН); 1,40 ( V, 2H); 2,06 (iUH , 2Н); 3,13 ( 2Н);

3,65 ( t , 2Н); 4,91 ( f-, 2H); 8,01 (0/,Ш); 8,31 (dd , Ш); 8,72 ( 0/ , Ш; .

1401,15 ( t , ЗН); 1,40 ( Щ, 2Н); 2,04 (ИЛ , 2Ю; 3,14 ( /, 2Н);

3,62 ( t , 2Н); 4,97 (f , &); 8,01 ( о/, Ш); 8,22 М , Ш); 8,83 (в/ , 1Н) ,

1412,02 ( уии , 2Н); 3,04 (Ь) , 6Н); 3,43 (fc , 2Н); 3,78 ( Ы , 4Н);

4,25 ( t, 2Н); 4,56 ( t, 2Н); 7,92 ( , Ш); 8,34 (t&/, Ш); 8,69 Ы , Ш)

1422,02 ( cuutit, 2Н); 3,04 ( vl , 611); 3,43 (t , 2Н);.3,78 (Ж , 4Н);

4,25 ( t 2H); 4,62 ( t ,2Н); 8,01 (О/ , IH); 8,25 (dd, IH); 8,71 (С/ , Ш)

1430,90 ( f- , 6Н); 1,23 (d t ЗН); 1,48 ( W) f 4Н); 2,40 (/, 6Н); 3,43 (Ж, Ш);

1440,90 ( -fc , 6Н); 1,24 ( 4 , ЗН); 1,45 ( W , 4Н); 2,39 ( cf, 6Ю; 3,43 (и , Ш);

1454,00 ( -fc , 2Ш; 4,44 ( t , 2Ю; 7,88 fo/ , IH).; 8,30 (pfc/, IH); 8,47 (e, IH); 6,67 ( d , Ш) .

1464,01 ( t, 2H); 4,51 ( f 2H); 8,01 ( $ , IH;) 8,26 (3/ 4 , IH); 8,48 (e, IH) j v 8,71 ( C, IH). - :. .:....

148 1,57 (e, I2H); 2,03 (e, 3H); 4,01 (-b. , 2H); 4,49 ( -b , 2H); 8,00 (0/ , IH); 8,24 (c/cJ ,IH); 8,69 ( d , IH)

1491,22 ( Ј , 3H); 3,29 { у , 2H); 4,16 (Hi , 4H); 5,36 (e, 6,58 (/ , IH); 6.75 (eld, Ш); 7,45 ( d , IH) .

1501,24 ( t , 3H); 2,10 ( 5 , 3H); 3,34 ( у , 2H); 4,16 ( Ј , 2H); ,36 (b , 2H); 7,37 ( d , Ш); 7,70 ( cf , Ш); 8,10 ( 5 , Ш); 10,06 ( 5 , Ш)

152IjO ( t , 3H); 4,07 ( у , 2H); 4,30 ( Ж, 4H)j 4,34 (3 , 2H); 7,49 ( cfef. Ш); 7,74 ( of , IH); 7,89 (pf , IH)

Табл.б (продолжение)

411813087 42

Табл.6 (продолжение)

ни:::::::::::::::::::: зс::::::::::::::::::::::

1531,11 ( -fc , ЗН); 4,08 ( ty , 2Н); 4,31 ( Vi , 4Н); 4,33 ( S 2Н); 7,41 (del, IH); 7,82 ( d , IH); 7,86 (4 , IH)

1551,55 ( Wb B 3 3° Ј , 2H); 3,61 ( t , 2H); 4,18 (t , 2H); 4,43 (-fc , 2H); 7,39 (cM, DOS.7,79 ( D| , ffl); 7,83 ( H , IH)

1563,69( t , 2Ю; 3,87 ( Ј , 2H); 4,26 ( f , 2H); 4,47 ( i , 2H);,7,48 (dcf, IH)j 7,73 ( d , IH); 7,89 ( OJ , IH)

1573,69 ( Ј , 2H); 3,88 ( t , 2H); 4,27 ( -fr , 2H); 4,46 ( Ј , 2H); 7,40 (e/0/, IH); 7,82 { d , IH); 7,86 ( d , Ш)

1582,14 ( lytUVtt, 2H); 3,51 ( t , 2H); 3,73 (t , 2H); 4,25 ( f , 2H); 4,62 ( -b , 2H); 8,00 (Й . IH); 8,24 оЫ., IH); 8,71 («/, IH)

1591,68 ( Vn, 4H); 2,54 ( t , 2H); 3,36 ( t , 2H); 4,18 (-t , 2H); 4,45 ( t , 2H); 7,49 (.old, Ш); 7,73 ( cl , 7,90 ( eJ , IH)

1601,70 { ГГ) , 4H); 2,54 ( t , 2H); 3,34 ( t 2H); 4,19 ( i , 2H); 4,44 ( -f , 2H); 7,39 ( rfd, Ш); 7,81 ( d , IH); 7,84 ( (} , IH)

1611,87 ( «ytuttt, 2H); 2,29 ($ , 3H); 2,64 (M , 6H); 3,29 ( f- , 2H);

3,86 ( q, , 2H); 4,15 ( 4H); 6,76 ( Ы , 3H); 7,83 (o| , IH)j 8,19 dd, IH);

8,33 4 ; IH) .

162 0,91 ( t Ь45 236 ( W) 2«39 ( У . 4H); 3,28 ( f , 2H); 4,18 ( , 2H); 4,44 ( ± , 2H); 7,46 { dd, IH); 7,72 { j( ,IH); 7,86 ( , IH)

1630,91 ( t . «О; 1,45 ( Ynt 8H); 2,37 ( t, 2H); 2,40 ( ty , 4H); 3,28 ( t, 2H);

4,18 ( -fc , 2H); 4,44 ( f , 2H)5 7,38 (dd , Ш); 7,80 ( of , Ш); . 7,83 ( d , IH)

1644,40 { -t , 2H); 4,47 ( t , 2H); 4,71 ( S , ffl); 7,51 (dd IH); 7,77 (с/ , Ш); . 7,92 ( 0| , IH)

1654,42 ( Yft , 4Ю; ( S , 7,44 ( ot(rf , IH); 7,82 ( d , Ш); 7,91 ( d , IH)

1670,93 ( fc , 6H); 2,48 ( { , 4H); 2,66 ( t . 2H); 3,37 ( t, 2H); 4,23 ( -f , 2H); 4,44 ( t . 2H); 7.39 (dol , Ш); 7,80 ( o| , Ш); 7,83 ( , IH)

1680,98 ( i , 3H); 1,47 ( W , ffl); 3,10 ( ftf, 5H); 3,28 (f , 2H); 4,16 ( ± , 2H); 4,42 ( t , 2H); 7,40 ( сЫ, Ш); 7.BI ( t , Ш); 7-.83 ( df , Ш)

1694,71 ( ft , 7,41 w , 2H); 7,50 (rf , Ш); 7,84 (o/ . ffl); 7,92 (м , 8,38 (& , Ш)

Пример

1

170

171

172

173

174

175

Спектр ЯМР-Н1 (ДМСО-de)

1,20 .( Ј , ЗН); 1,49 ( ff, ЗН); 3,25 ( gy, 2Щ; 4,37 (fr/ , 2Ш; 4,67 (Jy, , IH);

7,31-7,85 ( hrj, 4Н);

1,22 ( -fc , ЗЮ; 1,53 ( ft , ЗН); 3,32 { Cj/, 2H); 4,04-4,83 ( , ЗН);

7,87 ( d , Ш); 8,31 { , Ш); 8,67 ( , IK).

1,22 ( -t , ЗН); 1,53 ( , ЗН); 3,32 { 0/t 2H); 4,10-4,78 ( fci , ЗН);

7,97 ( d , Ш); 8,22 ( dd , IH); 8,72 ( С/ . Ш)

0,91 ( t , ЗН); 1,45 { у| , ЯН); 3,34 ( f , 2Н); 4,18 ( & , 2Н); 4,46 (4 , 2Н);

7,48.(fljel, Ш); 8,27 { rfc/, IH); 8,57 (, Ш).

0,92 ( i , ЗН); 1,46 ( , 4Н); 3,32 ( i , 2Н); 4,57 (t ,2Hi; 4,47 («6 , 2Н);

1,18 ( , 3H); 3,28 ( ty , 2H); 7,01 (g , Ш); 6,90-7,46 ( fr ,

7,55 ( S , 5H); 7,88 (Wi , IH)

Таблица 7

Таблица 6

Спектр ЯМР-Н1 (ДМСО-de)

R7R8

,К9

Rt 02

N S R K3

Пример

Спектр ЯМР-Н (DMCO-ds)

176

177

178

179

1,26(t, ЗН); 3.78 (q, 2H); 6,76 (d. 1H); 7,52 (m, 2H); 7,73 (d,1H); 7.95 (m,2H) 0,7§ (t, 3H); 3,55 (q. 2H); 7.53 (m. 5H); 7.83 (m. 3H); 8.21 (d, 1H); 8,51 (s, 1H) 1.00 (t,3H); 2.20 (s. 3H); 3.75 (q, 2H); 7.47 (m. 2H); 7.76 (s, 1H); 7,90 (m. 2H) 0.78 (t. ЗНУ; 3.57 (q. 2H): 8.12 (m. 3H); 8.37 (m. 3H); 8.88 (s. 1H); 9.33 (d. 1H)

Таблица 9

Таблица 10

Таблица 11

Пример

Спектр ЯМЗ-НЧДМСО-ае)

180

181

182

1,82 (т, 6Н); 3,02 (т, 1Н); 4,39 (т. 2Н); 4,71 (d. 2Н); 7,31-7.88 (т, 4Н)

1,80 (т, 6Н); 3,38 (т, 1Н); 4.50 (т. 2Н); 4,65 (d, 2H); 7,80 (d, 1H); 8,34 (dd. 1H);

8,62 (d,1H)

Табл и ца 13 Ингибирование выделения кислоты желудком у крыс по методу Шэя

Таблица 12

Таблица 15

Защитная активность в отношении слизистой оболочки желудка у крыс. Защита против поражений, вызываемых этанолом

Продолжение табл. 13

Таблица 14

Таблица 16