Способ получения производных гуанина или их кислотно-аддитивных фармацевтически приемлемых солей Советский патент 1990 года по МПК C07D473/18 A61K31/522 A61P35/00 

Изобретение относится к новому способу получения ранее неописанных производных гуанина, которые могут найти применение в качестве лекарственных средств.

Цель изобретения - способ получения новых производных гуанина, обладающих более высокой энзимоингибиру- ющей активностью.

Пример 1. 8-Амино-9-(5-этил- -2-тиенилметил)гУанин.

Смесь 6.5 г (18,3 ммоль) 8-бром 9- -(5-этил-2-тиенил)гуанина и 200 мл 60%-ного водного гидразина кипятят с обратным холодильником в атмосфере .

азота в течение 20 ч. Добавляют 50 мл 2-метоксиэтанола и кипячение с обратным холодильником продолжают в течение еще 48 ч при доступе воздуха. Оранжево-коричневый раствор охлаждают, разбавляют 150 мл воды и оставляют кристаллизоваться в холодильнике в течение ночи. Полученный продукт превращают в его гидрохлорид перекри- сталлизагщей из смеси кипящего изопро- ланола и 1, н.соляной кислоты. Выход 0,49 г (8%).

Пример 2. Аналогично получают из 8-бром-9-(3-пиридил-метил)гуанина следующие соединения:

ЧШ

t

О4

8-амино-9(3-пиридилметил)гуанин с т.пл, сныше 300°С, выход С,311 г (32%);

8-амино-9(2-тиенилметил)гуанин или его гидрохлорид полугидрат с -. . т.пл. 223-ZZG c (с разложением), выход 0,906 г (29%),

8-амино-9(2-фуранилметил)гуанин в виде моногидрохлорида моногидрата с т.пл. 197-199 С (с разложением), выход 0,99 (20%);

8-амино-9-(3-тиенилметил)гуанин в виде моногидрохлорида моногидрата с т.пл. 275-278 С (с разложением)-.

выход 0,61 г (35%);

8 амино-9-(3-метил-2-тиенилметил) гуанин, 0,25 HjO с т.пл. (с разложением),, выход 0,678 г (22,1%);

8-амино-г9-(бензо) 6 (тиенил 3-метил)гуанин, полугидрат с т.пл. свыше (с разложением), выход 1,6 г (36,6%).

Энзимоингибирующее и цитоксическое действие..

Энзимоингибирующее действие определяли по образованию С -гипоксантина из С инозина под действием пуриннук- леозидфосфорилазы эритроцитов человека (Biomedicina, 33, р. 39 (1980). Предлагаемые соединения активны в концентрации менее 300 мкмоль.

Соединения проявляли в тех же концентрациях селективную цитотоксичность в отношении Т-клеток в присутствии 2 -дезоксигуанозина и показали отсутствие токсичности в отношении В-клеток в присутствии того же количества. 2- дезоксигуанозина.

Испытания проводили по известной методике.

В таблице приведена активность соединений.

-кгн АЛ.2

I СН,-Аг

где Аг - 5-этил-2-тиенил, 3-пиридил, 2-тиенил, 2-фуранил, 3-тие- нил, З-метил-2-тиенил, 3- -бензо(6)тиенил,

или их кислотно-аддитивных фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы

О

и

H,N

N N

АЛУ-ВГ

СНг-Аг

где Аг имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с гидразином при нагревании с последующим выделением целевого продукта в виде ос- нования или соли.

Изобретение касается производных гуанина, в частности получения соединений общей ф-лы NH-C(NH 2)=N-C=C-N=C(NH 2)-N-CH 2-AR, где AR - 5-этил-2-тиенил, 3-пиридил, 2-тиенил, 2-фуранил, 3-тиенил, 3-метил-2-тиенил, 3-бензо[6]тиенил, или их кислотно-аддитивных фармацевтически приемлемых солей, обладающих энзимоингибирующей активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соответствующего 8-бром-9-[5-этил-2-AR]гуанина с гидразином при нагревании с последующим выделением целевого продукта в виде основания или нужной соли. Новые соединения в одинаковых с известным концентрациях проявляют высокую цитотоксичность в отношении Т-клеток в присутствии 2Ъ-дезоксигуанозина при отсутствии токсичности в отношении В-клеток. 1 табл.

Формула изобретения

Способ получения производных гуанина общей формулы

50

Составитель В. Редактор Н. Киштулинец Техред М.Д1здык

U

э

Th - тиофен,

Волкова

Корректор Л.