Способ получения производных пурина Советский патент 1990 года по МПК C07D473/18 A61K31/522 A61P35/00 

Изобретение относится к способу получения производных пурина - новых биологически активных соединений, которые могут найти применение в медицине.

Цель изобретения - способ получения новых производных пурина, обладающих более высокой энаимингибирующей способностью.

П р и М е р Ь 9- (З-ПиридинилХ-ме- гуанин.

15,8 МП (0,1517 моль) З-пиридилме- тиламина, вводят в суспензию 14,45 г (0,0758 моль) 2-амино-6-хлор-4-окси-5-нитропиримидина в 600 мп изопропа- нола. Эту смесь вьщерживают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч, а затем перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, в осадок выпадает 2-амино- -4-ОКСИ-6- (3-пиридил)-метиламин 5- -нитропиримидин. Продукт отфильтровывают промывают водой и сушат на воздухе.

25,32 г сырого нитропиримидина полученного,как указано выше,суспендируют в 150 мл формамида и 50 ил 90г-й муравьиной кислоты, после чего суссл

00 05

ел

04

п|ензию подогревают на водяной бане д 70°С. Далее в эту суспензию осто- р|ожно добавляют дитионат натрия без предварительного охлаждения, а затем смесь кипятят в течение 15-20 мин. Ре- а1кционную смесь разбавляют 300 мл горячей воды, обрабатьшают древесным уг- Лем, после чего кипятят в течение до- йолнитель-ных 20-25 мин фильтруют че- рез целит, охлаждают, и концентрируют пониженном давлении, в результате чего получают 100 г формамидопиримиди иа (т.пло 226-229 0, который собирают фильтрованием, промывают ацетоном и IlЫcVшивaют в вакууме при 56 С. ; Указанньй продукт повторно суспендируют в 100 мл формамида и 8 мл муравьиной кислоты, после чего смесь выдерживают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3,5 ч вьшивают в 400 мл смеси воды со льдом, а затем фильтруют. В результате. Евух кристаллизации из кипящей воды получают 4,5 г (24,3%) аналитического образца целевого продукта с т.пл.

свыше 300 С.

Пример 2. С использованием со ;ответствуюпщх гетероалкил- или заме- |щенных гетероарилметиламинов повторя |ют процедуру, описанную в примере 1, IB результате чего получают следующие 19-(гетероарил или замещенных гетеро- арил)-метилгуанины:

9-(2-Тиенш1метил)-гуанин, т.пл.

свыше , 62,4 г (48,6%);

9- (2-Пиридинил)-метил -гуанин, т.пл. свьше , 4,0 г (22,4%);

9-(2-Фуранилметил)-гуанин, т.пл.

296-299°С (с разложением) 6,8 г

(22,9%);

9- |(3-Метил-2-тиенил)-метил -гуанин, т.пл. свьше 290°С (с разложение

4,9 г (11,3%)%);

9-(2-Метил-3-тиенил)-метил -гуа-

НИН, т.пл. свьше 270°С (с разложением), 8,9 г (76 %).

9-(З-Тиенилметил)-гуанин, т.пл. 320-322 С (с разложением), 1,04 г (45 %).

Проведены биологические испытани производных пурина, полученных в усвиях предлагаемого способа.

Определено, что они относятся к тегории малотоксичных соединений.

В таблице приведены результаты испытаний, демонстрирующих ингибирование пуриннуклеозидфосфорилазного (ПНФ-4) энзима, предлагаемыми и известными соединениями 6-(1-метил-4-нитроимидазол- -5-)-меркаптопурин.

Ингибирующее действие на ПНФ-4-из- меряют радиохимическим путем, определяя образование р4С гипоксантина из 14(;3-инозина с использованием эритроцитов человека в качестве источника энзима..

Из таблицы видно, что предлагаемые соединения используются в значительно меньших концентрациях, чем 6-(1-ме тил-4-нитроимидазол-5-)-меркаптопурин

Установлено также, что те же соединения в ходе проведения стандартного испытания (НТБА-1) проявляли селективную цитотоксичность в отношении Т-клеток в присутствии 2-деоксигуано- зина в том же самом концентрационном интервале и отсутствие токсичности в отношении В-клеток в присутствии того же количества id -деоксигуанозина. Полученные результаты сведены в

таблице.

Проведенные испытания показали, что соединения, полученные в условиях предлагаемого способа, малотоксичны и обладают более высоким энзимингибиру- ющим и цитотоксическим действием. Формула изобретения

Способ.получения производных пурина общей формулы (I) ОН

I -VT

1 М

где Аг -3-пиридинил, 2-пиридинил, З-метил-2-тиенил, 2-метил-З-тиенил, 3-тиенил, отличающийся тем, что соединения формулы (II)

О

NHCH- Ar

где значения радикалов определены выше, подвергают взаимодействию с муравьиной кислотой и формамидом.

3-Пиридил21,9

2-Тиенил0,17

2-Фуранил0,25

3-Тиенил0,085

2-Тиенил-З-метил4,05

З-Тиеннл-2-метил1,72 CH.j-2-TH6,25 6-(1-Метил-4-нитроими7

дазол-5-)-меркаптопурин

(известное)300

54,1 0,83 2,57 0,49 8,&

18,2

17,6

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности производных пурина общей ф-лы HO-C=N-C(NH 2) = N-C=C-N=CH-N-CH 2-AR, где AR - 3-пиридинил, 2-пиридинил, 3-метил-2-тиенил, 2-метил-3-тиенил, 3 - тиенил, которые обладают энзимингибирующей способностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соединения общей ф-лы O=C - NH - C(NH 2) = N - CX 1 = CX 2, где X 1 - NH - CH 2AR

X 2 - NH - CH = O

AR - см. выше, с муравьиной кислотой и формамидом. Новые соединения получают с выходом 11,3 - 76%. Активиная концентрация для ингибирования Т-деоксигуанозина (10 мкмоль)ИК 50 = 0,49 - 54,1 мкмоль, а для ингибирования пуриннуклеозидфосфорилазного энзима ИК 50 = 0,085 - 21,9 мкмоль. 1 табл.