Способ получения производных тетрагидроизохинолина или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей Советский патент 1990 года по МПК C07D217/04 A61K31/472 A61P9/10 

Изобретение относится к способу получения новых производных тетрагид- роизохинолина или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей которые могут найти применение для лечения сердечно-сосудистых заболеваний.

Цель изобретения - синтез новых соединений, по своей активности превосходящих препарат верапамил, применяемый для тех же целей.

. Ц Р и м е р 1. А) Смесь 3,4-диме- токсибензальдегида (2,100 г, . 0,60 моль), ацетата аммония (10 г) и

нитрометана (800 ип) нагревают над паровой баней в течение 2,5 ч. Затем эту смесь охлалу ают до комнатной температуры, смешивают с изопропанолом (500 мл) и медленно добавляют в воду (3,5 л). В результате получают 3,4- димeтoкcи-jэ-нитpocтиpoл 3,114 г т.пл. 142-143 с.

В) Аналогично, продолжая как в части А, но замещая 3,4-диметоксибензаль- дегид 3,4,5-триметоксибензальдегвдом, 2,3,4-триметоксибензальдегидом, 2,3, 4,5-тетраметоксибензальдегидом, 3,4- диметокси-2,5-диэтоксибензальдегидом

:п

эо

эо :л

см

315988

или 3,4-диметокси-2,5-дипентоксибенз-, альдегидом получают 3,4,5-триметокси- Ленил- -нитростирол; 2,3,4-триметокси- фенил- -нитростирол} 2,3,4,5-тетра- метоксифенил- Ь-нитростирол; 3,4-ди- метокси-2,5-диэтоксифенил-л-нитрости- рол; 3,4-диметокси-2,5-дипентоксифе- нил-/з-нитростирол.

Пример 2, А) Смесь 3,4-диме- токси-уз-нитростйрола (3,140 г, |0,67 ), хлористого метилена (3,2 л) и изопропанола (2,0 л) охлаж- и обрабатывают силикаге10

дают до

лем (1,32 кг, размер частиц 70

230 меш, ЕМ реагенты). После перемешивания при 5 С в течение 20 мин в течение 30 мин добавляют NaBIl (88,6 г, 2,34 моль), после чего еще перемешивают 30 мин при . Затем реакцию прекращают, добавляют 10%-ную НС1 (280 мл). Силикагель отфильтровывают и промывают CHjCl2 (2x150 мл). Объединенные фильтраты промьтают водой (1,0 л), затем рассолом (1,0 л). Ор- ганический слой удаляют в вакууме и получают 2-(3,4-диметоксифенил)-1-нит роэтан (4,132 г, т.пл. 50-52 с) в виде светло-желтог.о масла, которое затвердевает при выдержке.

В) Аналогично, продолжая как в части А, но заменяя 3,4-диметокси-уз-нит- ростирол соединениями, полученными в приготовлении 1В получают 2-(3,4,5- триметоксифенил)-1-нитроэтан; 2-(2,3, 4-триметоксифенил) -1-нитроэтан; 2-(2, 3,4,5-тетраметоксифенил)-1-нитроэтан; 2-(3,4-диметокси-2,5-диэтоксифенил)-1 нитроэтан; 2-(3,4-диметокси-2,5-ди- пентоксифенил)-1-нитроэтан.

П р и м е р 3. А) Смесь 2-(3,4-диметоксифенил) ацетонитрила (5,55 г, 0,31 моль) в диметилформамиде (200 мл при noMoiip присоединенной воронки добавляют к смеси-NaH (50% NaH в минеральном масле, 15,84 г, 0,33 моль) в диметилформамиде (50 мп) за 30 мин при 18-20 - С. После перемешивания в течение 1. ч, добавляют раствор 3-хло- ропропаналдиэтилацетата (53 мл, 0,316 моль) в диметилформамиде (50 мп) и перемешивают в течение почти 3 ч.. Получают 2-(3.,4-диметоксифенил ) -2- ( 3,3-диэтоксипропил)-ацето- нитрил, который используют без дополнительной обработки.

В) Аналогично, продолжая как в части (А), но заменяя 2-(3,4-диметоксифенил )ацетонитрил 2-нитрилоэтил

0

0

5 0

0

бензо-1,4-диоксаном или 2-нитрило- этилбензо-1,3-диоксолом, получают 2-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-(3,3-диэтоксипропил )-ацетонитрйл и 2-(1,4- бензодиоксан-2-ил)-2-(3,3-диэтоксипропил) -ацетонитрил.

Пример4, А)К смеси продуктов, полученной из приготовления ЗА, добавляют в одной порции раствор 2- хлорпропана (39,5 мл, 0,43 моль) и 2-иодопропана (0,04 мл) в диметилформамиде (50 мл). После перемешивания в течение 10 мин, добавляют

5 смесь NaH в минеральном масле (50%,

15,9 г, 0,33 моль). Полученную в результате смесь нагревают до 40 С и перемешивают в течение 18 ч, затем ее охлаждают до комнатной температуры и добавляют ледяную воду (200 мл). Смесь Экстрагируют гексаном (500 мл) для удаления минерального масла, которое затем выбрасывают. Водный слой диметилформамида разбавляют водой (800 мл) и экстрагируют этилацетатом (3x500 мл). Экстракт этилацетата выпаривают и получают 2-(3,4-диметоксифенил) -2- (3, 3-диэтоксйпропил)-2-изо- пропилацетонитрил в виде масла (97,6 г, т.кип. 164-166 с/0,2 ммрт.ст. Масс-спектрометрия, м/е; 349 (М)).

В) Аналогично, продолжая как в части А, но заменяя 2-хлорпропан хло- ристьп метилом, хлористым этилом, 5 2-хлорбутаном или 3-бромпентаном,получают следующие соединения:

2-(3,4-диметоксифенил)-2-(3,3-диэтоксипропил) -2-метилацетонитрил;

2-(3,4-диметоксифенил)-2-(3,3- 0 диэтоксипропил)-2-этилацетонитрил;

2-(3,4-диметоксифенил)-2-(3,3-диэтоксипропил) -2- (бут-2-ил) -ацетонитрил;

2-(3,4-диметоксифенил)-2-(3,3-ди- д5 этоксипропил)-2-(пент-3-ил)-ацетонитрил .

С. Аналогично, продолжая как в частях А и В, но заменяя исходное вещество соединениями, полученными в примере ЗВ, получают следуюир1е соединения:

2-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-(3,3- диэтоксипропил)-2-метилацетонитрил;

2-(1,З-бензодиоксол-2-ил)-2-(3,3- диэтоксипропил)-2-этилацетонитрил;

2-(1,3-бензадиоксол-2-ил)-2-(3,3- диэтоксипропил)-2-изопропйлацетонит- )рил;

10

1598875

2-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-(3,3диэтоксипропил)-2-(бут-2-ил)-ацето- нитрил;

2-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-(3,3- диэтоксипропил)-2-(пент-3-ил)-ацето- нитрил;

2-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-(3,3- диэтоксипропил)-2-метилацетонитрил;

2-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-(3,3- диэтоксипропил)-2-этилацетонитрил;

2-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-(3,3- диэтоксипропил)-2-изoпpoпилaцeтoнит- pIш;

2-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-(3,3- диэтоксипропил)-2-(бут-2-ш1)-аце о- нитрил;

2-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-(3, 3- диэтоксипропил)-2-(пент-3-ил)-ацето- нитрил.

П р-и м е р 5. А) Раствор 2-(3,4- диметоксифенил)-2-(3,3-диэтоксипро- пил)-2-изопропила11;етонитрила (97,6 г, 0,28 моль) в THF (1,4 л) и воде

2-(3-оксопропил)-2-(1,3-бензодиок сол-2-ил)-2(пент-3-ил) -ацетонитршт;

2-(3-оксопропил)-2-(1,4-бензодиок сан-2-ил)-2-метилацетонитрил;

2-(3-оксопропил)-2-(1,4-бензодиок сан-2-ил)-2-этилацетонитрил;

2-(3-оксопропш1)-2-(1,4 -бензодиок сан-2-ил)-изопролилацетонитрил|

2-(3-оксопропил)-2-(1,4-бензодиок сан-2-ил)-2-(бут-2-Ш1)-ацетонитрил

2-(3-оксопропил)-2-(1,4-бензодиок сан-2-ил)-2-(пент-3-ил)-ацетонитрил.

15

20

(550 мп) приготовляют при . Затем 25 в течение 15 мин добавляют концентри- .рованную НС1 (66 мл) и смесь переме- |в1ивают дополнительно еще 30 мин. Затем THF удаляют в вакууме и водный остаток экстрагируют СЕ,,С1 (1,3 л) ЗО и водой (500 мл). Органический слой отделяют, промьшают насьпценным водП р и м е р 6. А) Смесь 2-(3,4-ди метоксифенил)-1-нитроэтана (4,135 г 0,64 моль), 2-(3,4-диметоксифенил)-2 (3-оксопропил)-2-изопропилацетонитри ла (7,156 г, 0,57 моль) и KF (19,3 г безводный) в 2-пропаноле (2,0 л) нагревают до 50-55 С в течение 40 ч. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры и изопропанол удаляют в вакууме. Остаток растворяют в (1,6 л) и профильтровывают через целит (50 г). Фильтрат экстрагируют насьпценным водньш NaHCO,j (2x500 мл), органический слой выпаривают и рекрис таллизовьгоают продукт из смеси этил- ацетат ггексан (1:1). Получают 1-(354- диметоксифенил)-2-нитро-6-циано-6 (изопропил)-6-(3,4-диметоксифенил)ным NaHCOj (500 мл), выпаривают и по- гексан-3-ол 8,205 г, т.пл. 171-173 с,

лучают 2-(3,4-диметоксифенил)-2-(3- оксопропшт)-2 -изопропилацетонитрил 71,7 г, масс-спектроскопия, м/е 275 (М ) в виде густого масла.

В)-Аналогично, продолжая как в части А, но заменяя 2-(3,4-диметокси- фенил)-2-(3,3 -диэтоксипропил)-2-изо- пропилацётонитрил соединениями, полученными в приготовлении 4В, получают следующие соединения:

2-(3-оксопропил)-2-(3,4-диметокси- )-2-метилацетонитрил;

2-(3-оксопропил)-2-(3,4-диметокси- фенил)-2-этштацетонитрил;

2-(3-оксопропил)-2-(3,4-диметокси- фенил)-2-(бут-2-ил)-ацетонитрил;

2-(3-оксопропил)-2-(3,4-диметокси- феНИЛ)-2-(пент-3-ил)-ацетонитрил;

2-(3-оксопропш1)-2(1,3-бензодиок- сол-2-ил)-2-метилацетонитрил;

2-(3-оксопропил)-2-(1,3-бензодиок- сол-2-ил)-2-этилацетонитрил;

2-(3-оксопропил)-2-(1,3-бензодиок- сол-2-ил)-2-изопропилацетонитрил;

2-(3-оксопропил)-2-(1,3-бензодиок- сол-2-ил)-2-(бут-2-ил)-ацетонитрил;

масс-спектрометрия, м/е 486 (М) .

35

В) Аналогично, продолжая как в час ти А, но заменяя 2-(3,4-диметоксифе- нил) -2- (3-оксопропил) -2-изопропи.пй.де- тонитрил соединениями, полученньми в Q приготовлении 5В, получают следующие соединения:

1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-6 циано-6-(метил)-6-(3,4-диметоксифенил) гексан-3-ол;

45 (3,4-диметоксифенш1)-2-нитро-6- циано-6-(этил)-6-(3,4-диметокснфенкя) гексан-3-ол;

1 -- (3,4-диметоксифенш1) -2-нитро-6- циано-6-(бут-2-ил)-6-(3,4-лиметокси- 5Q фенил)гексан-3-ол;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-б- циано-6-(пент-3-ш1)-6-(3,4-диметоксифенил) гексан-3-ол ;

1-(1,3-бензодиоксол-2-ш1)-2-нитро- JJ 6-циано-6-(метш1)-6-(3,4-диметоксифенил ) гексан-3-ол J

1-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-нитро- б-циано- б-(этил)-6-(3,4-диметоксифенил) гексан-3-ол;

2-(3-оксопропил)-2-(1,3-бензодиок- сол-2-ил)-2(пент-3-ил) -ацетонитршт;

2-(3-оксопропил)-2-(1,4-бензодиок- сан-2-ил)-2-метилацетонитрил;

2-(3-оксопропил)-2-(1,4-бензодиок- сан-2-ил)-2-этилацетонитрил;

2-(3-оксопропш1)-2-(1,4 -бензодиок- сан-2-ил)-изопролилацетонитрил|

2-(3-оксопропил)-2-(1,4-бензодиок- сан-2-ил)-2-(бут-2-Ш1)-ацетонитрил

2-(3-оксопропил)-2-(1,4-бензодиок- сан-2-ил)-2-(пент-3-ил)-ацетонитрил.

П р и м е р 6. А) Смесь 2-(3,4-ди- метоксифенил)-1-нитроэтана (4,135 г 0,64 моль), 2-(3,4-диметоксифенил)-2- (3-оксопропил)-2-изопропилацетонитри- ла (7,156 г, 0,57 моль) и KF (19,3 г, безводный) в 2-пропаноле (2,0 л) нагревают до 50-55 С в течение 40 ч. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры и изопропанол удаляют в вакууме. Остаток растворяют в (1,6 л) и профильтровывают через целит (50 г). Фильтрат экстрагируют насьпценным водньш NaHCO,j (2x500 мл), органический слой выпаривают и рекрис- таллизовьгоают продукт из смеси этил- ацетат ггексан (1:1). Получают 1-(354- иметоксифенил)-2-нитро-6-циано-6 (изопропил)-6-(3,4-диметоксифенил)гексан-3-ол 8,205 г, т.пл. 171-173 с,

гексан-3-ол 8,205 г, т.пл. 171-173

масс-спектрометрия, м/е 486 (М) .

35

В) Аналогично, продолжая как в части А, но заменяя 2-(3,4-диметоксифе- нил) -2- (3-оксопропил) -2-изопропи.пй.де- тонитрил соединениями, полученньми в Q приготовлении 5В, получают следующие соединения:

1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-6 циано-6-(метил)-6-(3,4-диметоксифенил) гексан-3-ол;

5 (3,4-диметоксифенш1)-2-нитро-6- циано-6-(этил)-6-(3,4-диметокснфенкя) гексан-3-ол;

1 -- (3,4-диметоксифенш1) -2-нитро-6- циано-6-(бут-2-ил)-6-(3,4-лиметокси- Q фенил)гексан-3-ол;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-б- циано-6-(пент-3-ш1)-6-(3,4-диметоксифенил) гексан-3-ол ;

1-(1,3-бензодиоксол-2-ш1)-2-нитро- J 6-циано-6-(метш1)-6-(3,4-диметоксифенил ) гексан-3-ол J

1-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-нитро- б-циано- б-(этил)-6-(3,4-диметоксифенил) гексан-3-ол;

1-(1,З-беязодиоксол-2-ил)-2 нитpo- 6-циaнo-6-(пpoп-2-ил)-6-(3,4-димeтo- кcифeнил)гeкcaн-3-oл,

1-(1,3-бенэодиоксол-2-ил)-2 -нитро- 6-циано-6-(бут-2-ил)-6-(3,4-димето- ксифенил)гексан-3-ол;

1-(1иЗ-бензодиоксол-2-ил)-2 НИТро- 6-циано-6-(пент-3-ил)-6-(3,4-димето- ксифенил)гексан-3-ол;

1-(1,4-бензодноксан-2-ил)-2-нитро- 6-циано- 6-(метил)-6-(3,4-диметокси- фенил)гексан-3-ол;

1-(1,4-бензодиокс.ан-2-ил)-2-нитро 6-1щано-6-(этил-6-(3,4-диметокси- фенил)гексан-3-ол;

1-(1,4-бензодиоксан-2-йл)-2-нитро- 6-циано-6-(проп-2-ил)-6-(3,4-димето- ксифенил)гексан-3-ол;

1-(1,4-бензодисксан-2-ил)-2-нитро- 6-циано-6-(бут-2-ил)-6-(3,4-димето- ксифенил)гексан-3-ол;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-нитро- 6-циано-6-(пент-3-ил)-6-(3,4-димето- ксифенил)гексан-3-ол.

С) Аналогично, продолжая как в частях А и В, но заменяя 2-(3,4-димето- ксифенил)-1-нитроэтан на соединения, полученные в примере 2В, получают следующие соединения:

1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-6- циано-6-(метил)-6-(3,4,5-триметокси- фенил)гексан-3-ол;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-6- циано-6-(этил)-6-(3,4,5-триметокси- фенил)гексан-3-ол;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-6- циано-6-(проп-2-ш1)-6-(3,4,5-тримето- ксифенил)гексан-3-ол;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-б- циано-6-(бут-2-ил)-6-(3,4,5-тримето- ксйфенйл)гексан-3-ол;

1-(3,4-диметоксифенш1)-2-нитро-6- циано-6-(пент-3-ил)-6-(3,4,5-тримето- ксифенил)гексан-3-ол;

1 - (1,3-бензодиоксол ) -2-ил ) -2-HHTpo 6-циано-6-(метил)-6-(3,4,5-триметокси фенил)гексан-3-ол;

1-(1,З-бензодиоксол-2-ил)-2-нитро- 6-циано-6-(этил)-6-(3,4,5-триметокси- фенил)гексан-3-ол;

1-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-нитро- 6-циано-6-(проп-2-ил)-6-(3,4,5-триме- токсифенил)гексан-3-ол;

1-(1,З-бензодиоксол-2-ил)-2-нитро- 6-циано-6-(бут-2-ил)-6-(3,4,5-тримето ксифенил)гексан-3-ол;

0

5

5

40

Q

I

45

50

1-(1,З-бензодиоксол-2-ил)-2-нитро- 6-циано-6-(пент-3-ил)-6-(3,4,5-триме- токсифенил)гексан-3-ол;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-нитро- 6-циано-6-(метил)-6-(3,4,5-триметокси- фенил)гексан-3-ол;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ш1)-2-нитро- 6-циано-6-(зтил)-6-(3,4,5-триметокси- фенил)гексан-3-ол;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ш1)-2-нитро- 6-циано-6-(проп-2-ил)-(3,4,5-три- метоксифенргл) гексан-3-ол;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-нитро- 6-циано-6-(бут-2-ил)-6-(3,4,5-три- метоксифенил)гексан-3-ол;

.1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-нитро- 6-1щано-6-(пент-3-ил)-6-(3,4,5-триме- токсифенил)гексан-3-ол;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-6- циано-6-(метил)-6-(2,3,4-триметокси- фенил)гексан-3-ол;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-б- циано-6-(этил)-6-(2,3,4-триметокси- фенил)гексан-3-ол; .

1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-6- циано-6-(проп-2-ил)-6-(2,3,4-тримето- ксифенил)гексан-3-ол;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-5- циано-6-(бут-2-ил)-6-(2,3,4-тримето- ксифенил)гексан-3-ол;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-6- циано-6-(пент-3-ил)-6-(2,3,4-тримето- ксифенил)гексан-3-ол;

1-(1,З-бензодиоксол-2-ил)-2-нитро- 6-циано-6-метил)-6-(2,3,4-триметокси- фенил)гексан-3-ол; .

1-(1,3-бензодиоксол-2-ш1)-2-нитро- б-циано-б-(этил)-6-(2,3,4-триметокси- фенил)гексан-3-ол;

1-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-нитро- 6-циано-6-(проп-2-ил)-6-(2,3,4-три- метоксифенил)гексан-3-ол;

1-(1,3-бензодиоксол- 2-ил)-2-нитро- 6-циано-6-(бут-2-1Ш )-6-(2,3,4-тримето- ксифенил)гексан-3-ол;

1-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-нитро- 6-циано-6-(пент-3-ил)-6-(2,3,4-триме- токсифенил)-гексан-3-ол;

1-О,4-бензодиоксан-2-ил)-2-нитро- 6-1Ц1ано-6-метил) -6- (2,3,4 -триметокси- фенил)гексан-3-ол;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-нитро- 6-циано-6-(этил)-6-(2,3,4-триметокси- фенил)гексан-3-ол;

1-(1,4-бензодвоксан-2-ил)-2-нитро- Ь-циано-6-(проп-2-ил)-6-(2,3,4-триме- токсифен 1л) гексан-3-ол;

1-(1,4-беизолиоксан-2-ил)-2-нитр 6-циано-6-(бут-2-ил)-6-(2,3,4-триме токсифенил) гексан-3-ол , 1-(1,4-бeнзoлиoкcaн-2-ил)-2-нитp 6-циaнo-6-(пeнт-2-ил)-6-(2,3,4-тpи- метоксифенил)гексан-3-ол;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-бциано-6-(метил)-6-(2,3,4,5-тетрамето ксифенил)гексан-3-ол;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-6циано-6-(этш1)-6г-(2,3,4,5-тетрамето- ксифенил)гексан-3-ол;

1-(3,4-лиметоксифенил)-2-нитро-6циано-6-Спроп-г2-ил)-6-(2,3,4,5-тетра метоксифенил)гексан-3-ол:

1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-6- циано-6-(бут-2-ш1)-6-(2,3,4,5-тетра- метоксифенил)гексан-3-ол;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-б- циано-6-(пент-3-ил)-6-(2,3,4,5-тетра- метоксифенил)гексан-3-ол;

1-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-нитро- 6-циано-6-(метил)-6-(2,3,4,5-тетраме- токсифенил)-гексан-3-ол;

1-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-нитро- 6-циано-6-(этил)-6-(2,3,4,5-тетраме- токсифенил)гексан-3-ол;

t-(l,3-бензодиоксол-2-шт)-2-нитро- 6-циано-6-(проп-2-ил)-6-(2,3,4,5-тет- раметоксифенил)гексан-3-ол;

1-(1,З-бензодиоксол-2-ил)-2-нитро- 6-циано-6-(бут-2-ил)-6-(2,3,4,5-тет- раметоксифенил)гексан-3-ол;

1-(1,З-бензодиоксол-2-ил)-2-нитро- 6-циано-6-(пент-3-ил)-6-(2,3,4,5-тет- раметоксифенил)гексан-3-ол;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-нитро- 6-циано-6-(метил)-6-(2,3,4,5-тетраме- токсифенил)гексан-3-ол;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-нитро- 6-циано-6-(зтил)-6-(2,3,4,5-тетрамето ксифенил)гексан-3-ол;

1-(1,4-б8нзодиоксан-2-Ш1)-2-нитро- 6-циано-6-(проп-2-ил)-6-(2,3,4,5-тет- раметоксифенил)гексан-3-ол;

1-(1,4-бензодиоксан-2-шт)-2-нитро- 6-диано-6-(бут-2-ил)-6-(2,3,-4,5-тет- раметоксифенил)гексан-3-ол;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-нитро- 6-циано-6-(пент-3-ил)-6-(2,3,4,5-тет- раметоксифенил)гексан-3-ол;

1-(3,4-димеТоксифенил)-2-нитро-6- циано-6-(метил)-6-(3,4-диметокси-2,5- дизтоксифенил)гексан-3-ол;

1-(3,4-диметоксифенип)-2-нитро-6- циано-6-(этил)-6-(3,4-диметокси-2,5- диэтоксифенил)гексан-3-ол;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-6- циано-6-(бут-.2-ил)-6-(3,4-диметокси- 2,5-дизтоксифенил)гексан-3-ол;

1-(3,4-диметоксифенил )-2-нитро-6- 1щано-б-(пент-3-ил)-6-(3,4-диметокси- 2,5-дизтоксифенил)гексан-3-ол;

1-(1,З-бензодиоксол-2-ил)-2-нитро- 6-циано-6-(метил)-6-(3,4-диметокси- 2,5-дизтоксифенил)гексан-3-ол;

1-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-нитро- 6-циано-6-(зтил)-6-(3,4-диметокси- 2,5-дизтоксифенш1)гексан-3-ол;

1-(1,З-бензодиоксол-2-ил)-2-нитро- 6-циано-6-(проп-2-ил)-6-(3,4-димето- кси-2,5-дизтоксифенил)гексан-3-ол;

(О 3-бензодиоксол-2-шт)-2-нитро- 6-циано-6-(бут-2-ил)-6-(3,4-диметокси- 2,5-дизтоксифенил)гексан-3-ол;

1-(1,З-бензодиоксол-2-ил)-2-нитро- 6-циано-6-(пент-3-ил)-6-(3,4-димето- кси-2,5-дизтоксифенил)гексан-3-ол; 1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-нитро25

.

30

35

40

5

t

6-циано-6-(метил)-6-(3,4-диметокси- 2,5-дизтоксифенил)гексан-3-ол;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-нитро- 6-циано-6-(зтют)-6-(3,4-диметокси- 2,5-дизтоксифенил)гексан-3-ол;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2 нитро- 6-циано-6-(проп-2-ил)-6-(3,4-димето- кси-2,5-дизтоксифенш1)гексан-3-ол;

1-(1f4-бeнзoдиoкcaн-2-ил)-2-ннтpo- 6-циaнo-6-(бyт-2-ил)-6-(3,4-димeтoкcи. 2,5-дизтоксифен1и1) гексан-3-ол;

1-(1,4 бензодиоксан-2-ил)-2-нктро-- 6-циано-6- (пент-3-ил) -6- ( 3,4-димето-г кси-2,5-дизтоксифенил)гексан-3-ол; 1 -(3,4-диметоксифенил)-2-нитро- 6-циано-6-(метил )-6-(3, 4-диметокс.и- 2,5-дипентоксифенил)гексан-3-ол;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-б- циано-6-(зтил)-6-(3,4-диметокси-2,5- дипентоксифенил)гексан-3-ол|

1г(3,4-диметоксифенил)-2-н1:гро-6- циано-6(проп-2-ил)-6-(3,4-диметокси- 2,5-дипентоксифенил)гексан-3-ол;

1-(3,4-диметокскфенил)-2-нитро- 6-циано-6-(бут-2-ил) -б-( 3,4-д11мето- кси-2,5-дипентоксифенип)гексан-3-ол; 1-(3,4-диметоксифеш л)-2-нитро-6-- циано-6-(пент-3-ил)-6-(3,4-диметокси- ., 5-дипентоксифенил) гексан-3-ол;

1-(1,З-бензодиоксол-2-ил)-2-нитро-: 6-циано-6-(метил)-6-(3,4-диметокси- 2,5-дипентоксифенш1)гексан-3-ол;

1-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-нитро- 6-циано- 6-(зтил)-6-(3,4-диметокси- 2,5-дипентоксифенш1)гексан-3-ол;

1-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-нитро- 6-1щано-6-(проп-2-ил)-6-(3,4-димето кси-2,5-дипентоксифенил)гексан-3-ол;

1-( 1,3-бенэодиоксол-2-ил)-2.-нитро- 6-циано-6-(бут-2-ил)-6-(3,4-димето- кси-2,5-дипентоксифенил)гексан-3-ол;

1-(1,З-бензодиоксол-2-ил)-2-нитро- 6-циано-6-(пент-3-ил)-(3,4-диметокси- 2,5-дипентоксифенил)гексан-3-ол;

1-(1,А-бензодиоксан-2-ил)-2-нитро- 6-циано-6-(метил)-6-(3,4-диметокси- 2,5-дипентоксифенил)гексан-3-ол;

1-(1,4-бенз6диоксан-2-ил)-2-нитро- 6-циано-6- (этил ) -6-- (3,4-диметокси- 2,5-дипентоксифенил)гексан-3-ол;

1 - (1,4-бензодиоксан-2-ил) -2--нитро- 6-циано-6-(проп-2-ил)-6-(3,4-димето- кси-2,5-дипентоксифенил)гексан-3-ол;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-нитро- б-циано -б- (бут-2-ил) -6- (3,4-димето- кси-2,5-дипентоксифенил)гексан-3-ол;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-нитро- 6-11,иано-6-{пент-3-ил)-6-(3,4-димето- кси-2,5-дипентоксифенил)гексан-3-ол.

Пример 7. А) Смесь 1-(3,4-ди- метоксифенил)-2-нитро-6-циано-6-(изо- пропил)-6-(3,4-диметоксифенил)гек- сан-3-ола (8,75 г, 0,154 моль), 4- диметиламинопиридина (1,5 г) и уксусного ангидрида (23 мл) в (700 мл) нагревают при температуре де(Ьлегма1Ц1и в течение 40 мин. Получают 1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-З- адетокси-6-циано-6-(изопропил)-6-(3,4 диметоксифенил)-гексан, который используется в последующей операции без вьщеленйя.

,

В) Аналогично, продолжая как в части А но заменяя 1-(3,4-диметоксифе- нш1)-2-нитро-6-циано-6-(изопропш1)-6- .(3,4-димртоксифенил)гексан-3-ол соединениями, полученными в приготовле- НИИ 6 В-С, получают следующие соединения :

1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-3- ацетокси-6-циано-6-(метил)-6-(3,4-диметоксифенил )гексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-3- ацетокси-6-циано-6-(этил)-6-(3,4-диметоксифенил) гексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-З- ацетокси-6-циано-6-(бут-2-ил)-6-(3,4 диметоксифенил)гексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-З- ацетокси-6-циано-6-(пент-3-ил)-6-(3, диметоксифенил)гексан;

г

5

0

5

О

40

.

35

50

1-(1,З-бензодиоксол-2-ил)-2-нитро- 3-ацетокси-6-циано-6-(метил)-6-(3,4- диметоксифенил)гексан;

1-(1,З-бензодиоксол-2-ил)-2-нитро- 3-ацетокси-6-циано-6-(этил)-6-(3,4- диметоксифенил)гексан;

1-(1,З-бензодиоксол-2-ил)-2-нитро- б-ацетокси-б-вдано-б-(проп-2-ил)-6- (3,4-диметоксифенил)гексан;

1-(1,З-бензодиоксол-2-ил)-2-нитро- 3-ацетокси-6-циано-6-(бут-2-ил)-6- (3,4-диметоксифенил)гексан;

1-(1,З-бензодиоксол-2-ил)-2-нитро-. З-ацетокси-б-циано-6-(пент-3-ил)-6- (3,4-диметоксифенил)гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-нитро- 3-ацетокси-6-циано-6-(метил)-6-(3,4- диметоксифенил)гексан;

1 - (-1,4- (бензодиоксан-2-ил) -2-нитро- 3-ацетокси-6-циано-6-(этил)-6-(3,4- диметоксифенил)гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-нитро- 3-ацетокси-6-циано-6-(проп-2-ил)-6- (3,4-диметоксифенш1)гекьан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-нитро- З-ацетокси-6-циано- 6-(бут-2-ил)-6- (3,4-диметоксифенил)гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-нитро- 3-ацетокси-6-циано-6-(пент-3-ил)-6- (3,4-диметоксифенил)гексан;

-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-З- ацетокси-6-циано-6-(метил)-6-(3,4,5- триметоксифенил)гексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-З- адетокси-б-циано-б-(этил)-6-(3,4,5- триметоксифенил)гексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-З- адетокси-6-циано-6-(проп-2-ил)-6- (3,4,5-триметоксифенил)гексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-З- ацетокси-6-циано-6-(бут-2-ил)-6-(3, 4,5-триметоксифенил)гексан;

1-(3,4-димeтoкcифeншI)-2-нитpo-3- aцeтoкcи-6-циaнo-6- (пент-3-ил ) -6- (3,4,5-триметоксифенил)гексан;

1-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-нитро- 3-ацетокси-6-циано-6-(метил)-6-(3,4, 5-триметоксифенш1)гексан;

1-(1,З-бензодиоксол-2-ил)-2-нитро- 3-ацетокси-6-циано-6-(этил)-6-(3,4,5- триметоксифенил)гексан;

1-(1,З-бензодиоксол-2-ил)-2-нитро- 3-ацетокси-6-диано-6-(проп-2-ил)-6- (3,4,5-триметоксифенил)гексан;

1 - (1,3-бензс диоксол-2-ил ) -2-нитро- 3-адетокси-6-диано-6-(бут-2-ил)-6- (3,4,5-триметоксйфенил)гексан;

13

1-(1,З-бензодиоксол-2-ил)-2-нитро 3-ацетокси 6-циано-6-(пент-3-ил)-6- (3,4,5-гриметоксифенил)гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-нитро 3-ацетокси-6-циано-6-(метил)-6-(3,4, триметоксифенил)гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-нитро 3-ацетокси-6-циано-6-(этил)-6-(3,4|,5 триметоксифенил)гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-нитро З-ацетокси-6-циано-б-(проп-2-ил)-6- (3,4,5-триметоксифенил)гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-нитро 3-ацетокси-6-циано-6-(бут-2-ил)-6- (3,4,5-триметоксифенил)гексан;

1 -(1,4-бензодиоксан-2-ш1)-2-нитро 3-ацетокси-6-циано-6-(пент-3-ил)-6- (3,4,5-триметоксифенш1).гексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-З- ацетокси-6-циано-6-(метил)-6-(2,3,4- триметоксифенил)гексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-З- ацетокси-6-циано-6-(этил)-6-(2,3,4- триметоксифенил)гексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-З- ацетокси-6-циано-6-(проп-2-ил)-6- (2,3,4-триметоксифенил)гексан;

1 - (3,4-диметоксифенил) -2-нитр о-З- ацетокси-6-диано-6-(бут-2-ил)-6-(2,3, 4-триметоксифенил)гексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-З- ацетокси-6-циано-6-(пент-3-ил)-6-(2, 3,4-триметоксифенил)гексан;

1-(1,З-бензодиоксол-2-ил)-2-нитро- 3-ацетокси-6-циано-6-(метил)-6-(2,3, 4-триметоксифенил)гексан;

1(t,З-бензодиоксол-2-ил)-2-нитро- 3-ацетокси-6-циано-6-(этил)-6-(2,3,4- триметоксифенил) гексан;

1- (1,З-бензодиоксол-2-ил)-2-нитро- 3-ацетокси-6-циано-6-(проп-2-ил)-6- (2,3,4-триметоксифенил)гексан;

1-(1jЗ-бензодиоксол-2-ил)-2-нитро- 3-ацетокси-6-циано-6-(бут-2-ш1)-6- .(2,3,4-триметоксифенип) гексан;

1-(1,З-бензодиоксол-2-ил)-2-нитро- 3-адетокси-6-диано-6-(пент-3-ил)-6- (2,3,4-триметоксифенил)гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ш1)-2-нитро- 3-ацетокси-6-и;иано-6-(метил) -(2,3,4- триметоксифенил) гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-нитро- 3-адетокси-6-циано-6-(этщт)-6-(2,3,4- триметоксифенил)гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-нитро- 3-ацетокси-6-циано-6-(проп-2-ш1)-6- (2,3,-4-триметоксифенш1)гексан;

15

20

25

-

tn

40

59887514

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-нитро- 3-ацетокси-6-циано-6-(бут-2-ил)-6- (2,3,4-триметоксифенил)гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-нитро- 3-ацетокси-6-циано-6-(пент-3-ил)-6- (2,3,4-триметоксифенил)гексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-З- ацетокси-6-1щано-6-(метил)-6-(2,3,4, 5-тетраметоксифенил)гексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-3- ацетокси-6-циано-6-()-6-(2,3,4,5- тетраметоксифенил)гексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-З- ацетокси-6-циано,-6-(проп-2-ил)-6- (2,3,4,5-тетраметоксифенил)гексан;

1-(3,4-димвтоксифен1ш)-2 нитро-3- ацетокси-6-диано-6-(бут-2-ш1)-6- (2,3,4,5-тетраметоксифенил)гексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-3- ацетокси-6-циано-б-(пент-3-ил)-6- (2,3,4,5-тетраметоксифенил)гексан;

1-(1,З-бензодиоксол-2-ил)-2-нитро- 3-ацетокси-6-циано-6-(метил)-6- (2,3,4,5-тетраметоксифенил)гексан;

1-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-нитро- З-а иетокси-б-диано-б- (этил )-6-(2,3, 4 j 5-тетраметоксифенил)гексан;

1-(1,З-бензодиоксол-2-ил)-2-нитро- 3-ацетокси-6-циано-6-(проп-2-1ш-)-Ь-- (2,3,4,5-тетраметоксифенил)гексан;

1(1JЗ-бензодиоксол-2-ил)-2-нитро- 3-ацетокси-6-циано-6-(бут-2-ил)6(2,3,4,5-тетраметоксифенш1)гексан;

1-(1,З-бензодиоксол-2-ил)-2-нитро- 3-адетокси-6-диано-6-(пент-3-ил)-6- (2,3,4,5-тетраметоксифенил)гексанг

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-нитро - 3-адетокси-6-циано-6-(метил)-б- (2,3,4,5-тетраметоксифенш1)гекс ан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2 ннтро- . 3-ацетокси-6-1щано-6-(этил)-6-(2,3,4, 5-тетраметоксифенил)гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-нитро- 3-ацетокси-6-диано-6-(проп-2-ил)-6- (2,3,4,5-тетраметоксифенил)гексан;

17(1, 4-бензодйоксан-2-ил)-2-нитро-- 3-ацетокси-6-диано-6-(бут-2-ил)-6- (2,3,4,5-тетраметоксифенил)гексан;

-1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-нитро- З-ацетокси-6- циано-6-(пент-3-ил)-6- (2,3,4,5-тетраметоксифенил)гексан; . 1-(3,4-диметоксифеншт)-2-нитро-3- ацетокси-6-циано-6-(метил)-б-(3,4- диметокси-2,5-диэтоксифенил)гексан;

30

5

0

5

1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-3- ацетокси -б-циано-б- (этил) -б- (3,4-ди- метокси-2,5-диэтоксифенал)гексан;

15

1598875

10

20

1-(3,4-пиметоксифенил)-2-нитро- 3-ацетокси-6-циано-6-(бут-2-ил)-6- (3,4-диметокси-2,5-диэтоксифеншт) гексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-З- ацетокси-6-1щано-6-(пент-3-ил)-6- (3,4-диметокси-2,5-диэтоксифенил) гексан;

1-(1,3-бензодиоксол-2-ип)-2-нитро- 3-ацетокси-6-циано-6-(метил)-6-(3,4- диметокси-2,5-диэтоксифе11ил) гексан;

1-(1,З-бензодиоксол-2-ил)-2-нитро- 3-ацетокси-6-циано-6-(этил)-6-(3,4- диметокси-2,5-диэтоксифенил)гексан;

1-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-нйтро- 3-адетокси-6-1щано-6-(проп-2-ил)-6- (3,4-диметокси-2,5-диэтоксифенил) гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-нитро- 3-адетокси-6-циано-6-(бут-2-ил)-6- (3,4-диметокси-2,5-диэтоксифенил)гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ш1)-2-нитро- 3-aneTOKCH-6-iJ3iaHo-6-(neHT-3-mi)-6- 25 (3,4-диметOKси-2,5-диэтоксифенил) гексан;

1-(3,4-димвтоксифенил)-2-нитро-3- ацетокси-6-циано-6-(метил)-6- 3,4- диметокси-2,5-дкпентоксифенил)гексан; 30

1-(3,4-диметоксифенил-2-нитро-3- ацетокси-6-диано-6-(этил)-6-(3,4-ди- метокси-2,5-дипентоксифенш1)гексан;

1-(3,4-диметоксифенш1)-2-нитро-3- ацетокси-6-циано-6-(проп-2-ил)-6- (3,4-диметокси-2,5-дипентоксифенил) гексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-З- ацетокси-6-диано-6-(бут-2-ил)-6-(3,4- диметокси-2,5-дипентоксифенил)гексан; 40

1-(3,4-диметоксифенш1)-2-нитро- 3-ацетокси-6-циано-6-(пент-З-ил)-6- (3,4-диметокси-2,5-дипентоксифенил) гексан;

16

1-(1,З-бензодиоксол-2-ил)-2-нитро- 45 о- келтого твердого вещества. цетокси-6-циано-6-(метил)-6-(3,4- спектрометрия, м/е: 470 (И ).

I I f v v-ii vy,ti,, л, rwi / л. nri i U

3-ацетокси-6-циано-6-(метил)-6-(3,4- диметокси-2,5-дипентоксифенш1)гексан;

1 - (1, З-бензодиоксол-2-ил ) -2-нитр.о- 3-ацетокси-6-циано-6-(этил)-6-(3,4- диметокси-2,5-дипентоксифенш1)гексан; 50

1-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-нитро- З-ацетокси-б-тщано-б-(проп-2-ил)-6- (3,4-диметокси-2,5-дипентоксифенил) гексан;

55

1-(1,3-бензодиоксол-2-шт)-2-нитро3-ацетокси-6-циано-6-(бут-2-ил)-6- (3,4-диметокси-2,5-д1тентоксифенил) гексан;

1-(1,З-бензодиоксол-2-ил)З-ацетокси-б-циано-(пент-З-ил (3,4-диметокси-2,5-дипентокси ,ге.ксан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)3-ацетокси-6-циано-6-(метил)метокси-2,5-дипентоксифенш:)г

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)3-ацетокси-6-циано-6-(этил)-6 диметокси-2,5-дипентоксифенил

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)J J 3-ацетокси-6-циано-6-(проп-2диметокси-2,5-дипентоксифенил

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)3-ацетокси-6-циано-6-(бут-2-и (3,4-диметокси-2,5-дипентокси гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ш1)3-ацетокси-6-циано-6-(пент-Здиметокси-2,5-дипентоксифенш1

ПримерВ. А) Реакцион смесь, содержащую 1-(3,4-диме фенил ) -2-нитро-3-ацетокси-6-ц (изопропил)-6-(3,4-диметоксиф сан, полученный в примере 7А, дают до комнатной температуры бавляют изопропанолом (350 мл чение 15 мин при добавля дый NaBH (15 г, 0,,4 моль). З смель нагревают до температур мации (около 40°С) за 15 ч, з лаждают до . Ме;1пенно доба 10%-ный раствор НС1 (30 мл) и (100 мл). Органический слой э гируют, промьшают насыщенным (200 мл) и HacbiiueHHbLM в NallCOj (200 мл). Органический вьшаривают и получают 1-(3,4ксифенил ) -2-нитро-6-циано-6-( пил)-6-(3,4-диметоксифенил)ге 58,7 г, т.пл. 107-1 в вид ло-желтого твердого вещества.

В) Аналогично, продолжая к ти А, но заменяя 1-(3,4-димет фенил-2-нитро-3-ацетокси-6-ци (изопропил)-6-(3,4-диметоксиф гексан соединениями, полученн приготовлении 7В, получают сл соединения;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-н

циано-6-(метил)-6-(3,4-димето гексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-н

Щ1ано-6-(этил)-6-(3,4-диметок гексан;

16

0

0

5

0

0

5 о- келтого твердого вещества. спектрометрия, м/е: 470 (И ).

1-(1,З-бензодиоксол-2-ил)2-нитро- З-ацетокси-б-циано-(пент-З-ил)-6- (3,4-диметокси-2,5-дипентоксифенил) ,ге.ксан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)2-нитро- 3-ацетокси-6-циано-6-(метил)(3,4-ди- метокси-2,5-дипентоксифенш:)гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)2-нитро- 3-ацетокси-6-циано-6-(этил)-6-(3,4- диметокси-2,5-дипентоксифенил)гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)2-нитро- J 3-ацетокси-6-циано-6-(проп-2ил)-(3,4- диметокси-2,5-дипентоксифенил)гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)2-нитро- 3-ацетокси-6-циано-6-(бут-2-ил)-6- (3,4-диметокси-2,5-дипентоксифенил) гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ш1)2-нитро- 3-ацетокси-6-циано-6-(пент-Зил)-(3,4- диметокси-2,5-дипентоксифенш1)гексан.

ПримерВ. А) Реакционную смесь, содержащую 1-(3,4-диметоксифенил ) -2-нитро-3-ацетокси-6-циано-6- (изопропил)-6-(3,4-диметоксифенил)гексан, полученный в примере 7А, охлаждают до комнатной температуры и разбавляют изопропанолом (350 мл). В течение 15 мин при добавляют твердый NaBH (15 г, 0,,4 моль). Затем смель нагревают до температуры дефлегмации (около 40°С) за 15 ч, затем охлаждают до . Ме;1пенно добавляют 10%-ный раствор НС1 (30 мл) и воду (100 мл). Органический слой экстрагируют, промьшают насыщенным водным (200 мл) и HacbiiueHHbLM водным NallCOj (200 мл). Органический слой вьшаривают и получают 1-(3,4диметоксифенил ) -2-нитро-6-циано-6-(изопро-- пил)-6-(3,4-диметоксифенил)гексан - 58,7 г, т.пл. 107-1 в виде светло-желтого твердого вещества. Масс о- келтого твердого вещества. спектрометрия, м/е: 470 (И ).

В) Аналогично, продолжая как в части А, но заменяя 1-(3,4-диметокси- фенил-2-нитро-3-ацетокси-6-циано-6- (изопропил)-6-(3,4-диметоксифенил) гексан соединениями, полученными в приготовлении 7В, получают следующие соединения;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-6циано-6-(метил)-6-(3,4-диметоксифенил) гексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-6Щ1ано-6-(этил)-6-(3,4-диметоксифенил) гексан;

1598875

1-(3,4-лиметоксифенил)-2-нитро-бциано-6-(бут-2-ил)-6-(3,4-лиметокси- фенил)гексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-6- циано-6-(пент-3-ил)-6-(3,4-лиметокси- фенил)гексан;

1-(1 3-бензолиоксол-2-ил)-2-нйтро- 6-1щано-6-(метил)-6-(3,4-лиметокси- фенил)гексан;

1-(1,3-бензолиоксол-2-ил)-2-нитро6-циано-6-(этил)-6-(3,4-лиметокси- фенил) гексан,

1(1,З-бензолиоксол-2-ил)-2-нитро6-циано-6-(проп-2-ил)-6-(3,4-лимето- f5 ксифенил)гексан;

1-(1,3-бензолиоксол-2-Ш1)-2-нитро- 6-циано-6-(бут-2-ил)-6-(3,4-лиметоксифенил) гексан;

1-(1,3-бензолиоксол-2-ил)-2-нитро- 2о 6-циайо-6-(пент-3-ил)-6-(3,4-лиметоксифенил ) гексан ;

1-(1,4-бензолиоксан-2-ил)-2-нитро- 6-циано-6-(метил)-6-(3,4-лиметоксифенил) гексан;25

1-(1,4-бензолиоксан-2-ил)-2-нитро- 6-1щано-6-(этил)-6-(3,4-лиметоксифе- нил)гексан;

1-(1,4-бензолиоксан-2-ил)-2-нитро- 6-циано-6-(проп-2-ил)-6-(3,4-лимето- ЗО ксифенил)гексан;

1-(1,4-бензолиоксан-2-ш1)-2-нитро- 6-циано-6-(бут-2-ил)-6-(3,4-лиметоксифенил) гексан;

1-(1,3-бензолиоксол-2- Ил)-2-нитро 6-циано-6-(проп-2-ил)-6-(3,4,5-три- метоксифенил)гексан;

1-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-нитро 6-циано-6-(бут-2-ил)-6-(3,4,5-триме- токсифенил)гексан;

1-(1.З-бензолиоксол-2-ил)-2-нитро 6-циано-6- (пент-3-ил) -6- (3,4, 5--три- метоксифенил)гексан;

1-(1,4-бензолиоксан-2-ил)-2-нитро 6-циано-6-(метил)-б-(3,4,5-тримето- ксифенил)гексан;

1-(1,4-бензолиоксак-2-ил)-2-нитро- 6-циано-6-(зтил)-6-(3,4,5-триметокси- фенил)гексанI

1-(1,4-бензрлиоксан-2-ил)-2-нитро- 6-циано-6-(проп-2-ип)-6-(3,4,5-три- метоксифенил)гексан;

1-(1,4-бензолиоксан-2-ил)-2-нитро- 6-циано-6-(бут-2-ил)-6-(3,4,5-триме- токсифенил)гексан;

1-(1,4-бензолиоксан-2-шт)-2-нитро- 6-циано-6-(пент-3-ил)-б-(3,4,5-три- метоксифенил)гексан;

1-(3,4-лиметоксифенш1)-2-нитро-6- циано-6-(метил)-6-(2,3,4-триметокси- фенил)гексан;

1-(3,4-лиметоксифенил)-2-нитро-б- циано-6- (этил) -6- (2,3,, 4-триметоксифе ) гексан;

1 -.(3,4-лиметоксифенил) -2 нитро -6циано-6-(проп-2-Ш1)-6-(2,3,4-тримето 1-(1,4-бензолиоксан-2-ил)-2-нитро- с ксифенил)гексан; 6-циано-6-(пент-3-ил)-6-(3,4-лимето- 1-(3,4-лиметоксифенил)-2-нитро-6- ксифенкл)гексан;Циано-6-(бут-2-ил)-6-(2,3,4-тримето 1 /о , ,ксифенил)гексан;

циа,о 4мет™ГГгч П ° 1-(3,4-ли«е™кс„фв„ш,)-2-„„трс-6Ф Г).екс:Г « -°- -()-6-(2.3,4-.р™е.о- ксифенил)гексан;

1-(3,4-лиметоксифенил)-2-нитро-6циано-6-(этил)-6-(3,4,5-триметокси- фенил)гексан;

1-(3 4-лиметоксифенил)-2-нитро-б- циано-6-(проп-2-ил)-6-(3,4,5-тримето- ксифенил)гексан;

1-(3,4-лиметоксифенил)-2-нитро-6- циано-6- (бут-2-ил) -6- (3,4,5 -тримето- ксифенил)гексан;

1-(3,4-лиметоксифенШ1)-2-Нитро-6циано-6-(пент-3-ш1)-6-(3,4,5-тримето- ксифенил)гексан;

1-(1,3-бензолиоксол-2-ил)-2-нитро- 6-циано-6-(метил)-6-(3,4,5-тримето- ксифенил)гексан;55

1(1 3-бензолиоксол-2-ш1)-2-нитро- 6-циано-6-(этил)-(3,4,5-триметокси- фенил)гексан;

1( 1 л З-бензолиоксол-2-ил)-2-ни Гро 6-циано-6-(метил)-6-(2,3,4-триметокси- фенил)гексан;

t-(1,З-бензолиоксол-2-ил)-2-нитро6-циано-6-(этил)-6-(2,3,4-триметокси- фенил)гексан;

1-(1,З-бензолиоксол-2-ил)-2-нитро- 6-циано-6-(проп-2-ил)-6-(2,3,4-три- JQ метоксифенил)гексан;

1 -(1,3-бензолиоксол-2-ш1)-2-нитро- 6-циано-6-(бут-2-ш1)-6-(2,3,4-три- метоксифеншт)гексан;

1-(1,З-бензолиоксол-2-ил)-2-нитро- 6-циано-6-(пент-З-ил)-2,3,4-тримето- ксифенил)гексан;

1-(1,4-бензолиоксан-2-ил)-2-нитро- 6-циано-6-(метил)-6-(2,3,4-тримето- ксифенил)гексан;

1-(1,3-бензолиоксол-2- Ил)-2-нитро 6-циано-6-(проп-2-ил)-6-(3,4,5-три- метоксифенил)гексан;

1-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-нитро 6-циано-6-(бут-2-ил)-6-(3,4,5-триме- токсифенил)гексан;

1-(1.З-бензолиоксол-2-ил)-2-нитро 6-циано-6- (пент-3-ил) -6- (3,4, 5--три- метоксифенил)гексан;

1-(1,4-бензолиоксан-2-ил)-2-нитро- 6-циано-6-(метил)-б-(3,4,5-тримето- ксифенил)гексан;

1-(1,4-бензолиоксак-2-ил)-2-нитро- 6-циано-6-(зтил)-6-(3,4,5-триметокси- фенил)гексанI

1-(1,4-бензрлиоксан-2-ил)-2-нитро- 6-циано-6-(проп-2-ип)-6-(3,4,5-три- метоксифенил)гексан;

1-(1,4-бензолиоксан-2-ил)-2-нитро- 6-циано-6-(бут-2-ил)-6-(3,4,5-триме- токсифенил)гексан;

1-(1,4-бензолиоксан-2-шт)-2-нитро- 6-циано-6-(пент-3-ил)-б-(3,4,5-три- метоксифенил)гексан;

1-(3,4-лиметоксифенш1)-2-нитро-6- циано-6-(метил)-6-(2,3,4-триметокси- фенил)гексан;

-°- -()-6-(2.3,4-.р™е.о- ксифенил)гексан;

1( 1 л З-бензолиоксол-2-ил)-2-ни Гро 6-циано-6-(метил)-6-(2,3,4-триметокси- фенил)гексан;

t-(1,З-бензолиоксол-2-ил)-2-нитро6-циано-6-(этил)-6-(2,3,4-триметокси- фенил)гексан;

1-(1,З-бензолиоксол-2-ил)-2-нитро- 6-циано-6-(проп-2-ил)-6-(2,3,4-три- Q метоксифенил)гексан;

1 -(1,3-бензолиоксол-2-ш1)-2-нитро- 6-циано-6-(бут-2-ш1)-6-(2,3,4-три- метоксифеншт)гексан;

1-(1,З-бензолиоксол-2-ил)-2-нитро- 6-циано-6-(пент-З-ил)-2,3,4-тримето- ксифенил)гексан;

1-(1,4-бензолиоксан-2-ил)-2-нитро- 6-циано-6-(метил)-6-(2,3,4-тримето- ксифенил)гексан;

19

1-(1,4-бензодноксан-2-ил)-2-нитро- 6-циано-6-(этил)-6-(2,3,4-триметокси- феншт)гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-нитро- 6-циано-6-(проп-2-ил)-6-(2,3,А-триме- токсифенил)гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-нитро- 6-циано-6-(бут-2-ил)-6-(2,3,4-триме- токсифенил)гексан;

1-(1,4- бензодиоксан-2-ил)-2-нитро- 6-циано-6-(пент-3-ил)-6-(2,3,4-триме- токсифенил) гексан-;

1-(3,4-диметоксифвнил)-2-нитро-6- циано-6- (метил ) -6- (2, 3,4,5-тетраме- токсифенил)гексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-6- циано-6- (этил) - 6- (2,3,4,5-гтетрамето- ксифенил)гексан;

1-(3,4-диметоксифенип)-2-нитро-6- циано-6-(проп-2-ил)-6-(2,3,4,5-тетра- метоксифенил)гекран;

1 -(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-6- циано-6-(бут-2-ил)-6-(2,3,4,5-тетра- 1« етоксифенил) гексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-6- циано-6-(пент-3-ил)-6-(2,3,4,5-тетра- метоксифенил)гексан;

1-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-нитро- 6-циано-6-(метил)-б-(2,3,4,5-тетра- метоксифенил)гексан;

1-(1,3-бензодиоКсол-2-ил)-2-нитро- 6-циано-6-(этил)-6-(2,3,4,5-тетраме- токсифенил)гексан;

1-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-нитро- 6-циано-6-(проп-2-ил)-6-(2,3,4,5-тет- раметоксифенил)гексан;

1-(1,З-бензодиоксол-2-ил)-2-нитро- 6-циано-6-(бут-2-ил)-6-(2,3,4,5-тет- раметоксифенил)гексан;

1-(1,3-бенз ОДИОКСОЛ-2-ИЛ)-2-нитро- 6-циано-6-(пент-3-ил)-6-(2,3,4,5-тет- раметоксифенил)гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ш1)-2-нитро- 6-циано-6-(метил)-6-(2,3,4,5-тетраме- .токсифенил)гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-нитро- 6-циано-6-(этил)-6-(2,3,4,5-тетрамето ксифенил)гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-нитро- 6-циано-6-(проп-2-ил)-(2,3,4,5-тетра- метоксифенил)гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-нитро- 6-цианр-6-(бут-2-1ш)-6-(2,3,4,5-тет- раметоксифенил)гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-нитро- 6-циано-6-(пент-3-ил)-6-(2,3,4,5-тет- раметоксифенил)гексан;

15

20

1 -(3,4-диметоксифенил)-2-нитро- 6-циано-6-(метил)-6-(3,4-диметокси- 2,5-диэтоксифенил)гексан; с 1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро- 6-циано-6-(этил)-6-(3,4-диметокси- 2,5-диэтоксифенил)гексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро- 6-1 ;иано-6-(бут-2-ил)-6-(3,4-димето- 0 кси-2,5-диэтоксифенил)гексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро- 6-циано-б-(пент-3-ил)-6-(3,4-димето- кси-2,5-диэтоксифенил)гексан;

1-(1,З-бензодиоксол-2-ил)-2-нитро- 5 б-гдиано-б- (метил) -6- (3,4-диметокси- 2,5-диэтоксифенил)гексан;

1-(1,З-бензодиоксол-2-ил)-2-нитро- 6-1диано-6-(этил)-:6-(3,4-димето :си- 2,5-диэтоксифенил)гексан; 0 1-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-нитро- 6-циано-6-(проп-2-ил)-6-(3,4-димето- кси-2,5-диэтоксифенил)гексан;

1-(1,З-бензодиоксол-2-ил)-2-нитро- 6-циано-6-(бут-2-ил)-6-(3,4-димето- 5 кси-2,5-диэтоксифенил)гексан;

1-(1,3-бензОДИОКСОЛ-2-ИЛ)-2-нитро- 6-диано-6-(дент-3-ил)-6-(3,4-димето- кси-2,5-диэтоксифенил)гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-нитро- 0 .6-циано-6-(метил)-6-(3,4-диметокси- 2,5-диэтоксифенил)гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-нитро- 6-цйано-6-(этил)-6-(3,4-диметокси-2,5- диэтоксифенил)гексан;

5 1(1 4-бензодиоксан-2-ил)-2-нитро- 6-1шано-6-(проп-2-ил)-6-(3,4-димето- кси-2,5-диэтоксифенил)гексан;

1-(1,4-бeнзoдиoкcaн-2-ил)-2-нитpo- 6-циaнo-6- (бут-2-ил ) -6- (3,4-димето- 0 кси-2,5-диэтоксифенил)гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-нитро- 6-циано-6-(пент-3-ил)-6-(3,4-димето- кси-2,5-диэ токсифенил)гексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-6- 5 циано-6-(метил)-6-(3,4-диметокси-2,5- дипентоксифенил)гексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-6- циано-6-(этил)-6-(3,4-диметокси-2,5- дипентоксифенил)гексан; 0 1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-б- циано-6-(проп-2-ил)-6-(3,4-диметокси- 2,5-дипентоксифенил)гексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-6- циано-6-(бут-2-ил)-6-(3,4-диметокси- 5 2,5-дипентоксифенил)гексан:

1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-б- циано-6-(пент-3-ил)-6-(3,4-диметокси- 2,5-дипентоксифенил)гексан;

15

25

1 . . 1598875

l v1 бензодиоксол-2-ил)-2-нитро6-циано-6-(метил)-6-(3,4-диметокси2,5-дипентоксифенил)гексан;

1-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-нитро- 6-циано-6-(этил)-6-(3,4-диметокси- 2,5-дипентоксифенил)гексан;

1(1 3 бензодиоксол-2-ш1)-2-нитро- 6-циано-6-(проп-2-ил)-6-(3,4-диметокси-2,5-дипентоксифенил)гексан;

1-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-нитро- 6-циано-6-(бут-2-ил)-6-(3,4-диметокси- 2,5-дипентоксифенил)гексан;

1-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-нитро- 6-циано-6-(пе нт-З-ил)-6-(3,4-димвто- кси-2,5-дипентоксифенил)гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-нитро- 6-циано-6-(метш1)-6-(3,4-диметокси- 2,5-дипентоксифенил)гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-нитро- 6-циано-6-(этил)-6-(3,4-диметокси- 2,5-дипентоксифенил)гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-1ш)-2-нитро- 6-циано-6-(проп-2-ил)-6-(3,4-димето- кси-2,5-дипентоксифенил)гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-нитро- 6-циано-6-(бут-2-ил)-6-(3,4-диметокси- 2,5-дипентоксифенш1)гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-нитро- 6-циано-6-(пент-3-ил)-6-(3,4-Димето- кси-2,5-дипентоксифенил)гексан;

П р и м е р 9. А) Смесь 1-(3,4- диметоксифенил)-2-нитро-6-циано-6- (изопропил)-6-(3,4-диметоксифенил) гексана (58,7 г, 0,125 моль) и метанола (950 мл) добавляют в колбу и откачивают для удаления кислорода. Под атмосферой азота добавляют катализатор 5% Pd на углероде (50% воды, 19 г). После перемешивания в течение 10 мин при комнатной температуре добавляют твердьй (65 г) и полученную в результате смесь переешивают в течение 1 ч. Затем эту . смесь медленно нагревают до 50°С в ечение 48 ч, затем охлаждают до коматной температуры и отфильтровывают ерез целит (50 г). Твердые соединеия промьшают метанолом (50.мл), ильтраты концентрируют в вакууме полученное в результате твердое ещество растворяют в . Растор экстрагируют насыщенным водным С (500 мл) и насыщенным водным аНСОз (300 мл), органический слой ьшаривают и получают 1-(3,4-димето- сифеншт) -2-амино-6-1щано-6- (изопро- ил)-6-(3,4-диметоксифенш1)гексан 53,2 г) в виде светло-желтого масла.

ф н

10 Ци ни

ци ге

ци фе

Ци 20 фе

6фе

6-ц фен

6-ц кси

6-ц кси

6-ц 35 кси

6-ц нш1

40 6-ц гекс

6-ци ксиф

.1 6-ци ксиф

6-ци 50 ксиф

циан фени

55 Циан нил)г

циано ксифе

30

45

22

15

25

598875

-

-

Масс-спектрометрия, м/е: 440 () .

В) Аналогично, продолжая как в части А, но заменяя 1-(3,4-диметокси- фенил)-2-нитро-6-циано-6-изопропил)- 6-(3,4-диметоксифенил)гексан соединениями, полученными в приготовлении 8В, получают следумпще соединения:

1-(3,4-диметоксифенил)-2-амино-6- 10 Циано-6-(метил)-6-(3,4-диметоксифе- нил)гексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-амино-6циано-6-(этил)-6-(3,4-диметоксифенил) гексан;

1 -.( 3,4-диметоксифенил ) -2-амино-6- циано-6-(бут-2-ш1)-6-(3,4-диметоксифенил) гексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-амино-6Циано-6-(пент-3-ил)-6-(3,4-диметокси- 20 фенил)гексан;

1-(1,З-бензодиоксол-2-ил)-2-амино- 6циано-6-(метил)-6-(3,4-диметоксифенил) гексан;

1-(1 З-бензодиоксол-2-ил)-2-aминo- 6-циaнo-6-(этил)-6-(3,4-димeтoкcи- фенил)гексан;

1-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-амино- 6-циано-6-(проп-2 ш1)-6-(3,4-димето ксифенил)гексан;

1(1 J З-бензодиоксол-2-ил )-2-амино- 6-циано-6-(бут-2-ил)-6-(3,4-димето-: ксифенил)гексан;

1 -( 1,3-бензодиоксол-2--ил ) -2-аммнп- 6-циано-6-(пент-3-ил)-6-(3,4-димето- 35 ксифенил)гексан;

1 - (1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-амино- 6-циано-6-(метил)-6- (3,4-диметоксифе-- нш1)гексан;

1-(1,4-бенз одиоксан-2-ил)-2-амино40 6-циано-6-(этил)-6- (3,4-диметоксифенил) гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-шт) 2-амино - 6-циано-6- (ПРОП-2-Ш1) -6- (3,4-д1.шето- : ксифенил)гексан;

.1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-амино- 6-циано-6-(бут-2-ш1)-6-(3,4-диметоксифенил )гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-амино- 6-циано-6-(пент-З-ил)-6-(3,4-димето- 0 ксифенил)гексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-амнно-6- циано-6-(метил)-6-(3,4-триметокси- фенил)гексан;

1-(3,4-диметоксифенш1)-2-амино-6-. 5 Циано-6-(этш1)-6-(3,4-триметоксифе- нил)гексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-амино-б- циано-6-(ПРОП-2-Ш1)-6-(3,4,5-тримето- ксифенил)гексан;

30

45

1-(3,4-диметоксифенил)-2-амино-6- циано-6-(бут-2-ил)-6-(3,4,5-тримето- ксифенил)гексан;

1-(3,4-диметокснфенил)-2-амино-6- j циано-6-(пент-З-ил)-6-(3,4,5-тримето- ксифенил)гексан;

1-(1,3-бензодиоксол-2-ш1)-2-амино- 6-циано-6-(метил)-6-(3,4,5-тримето- ксифенил)гексан;Ю

1 -(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-амино- 6-циано-6-(этил)-6-(3,4,5-триметокси- фенил)гексан;

1-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-амино- 6-циано-6-(проп-2-ил)-6-(3,4,5-триме-15 токсифенил)гексан;

1-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-амино- 6-циано-6-(бут-2-ил)-6-(3, 4,5-триме- токсифенил) гексан.;

1-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-амино-20 6-циано-6-(пент-2-ил)-6-(3,4,5-триме- токсифенил)гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ш1)-2-амино- 6-циано-6-(метил)-6-(3,4,5-тримето- ксифенил)гексан;25

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-амино- 6-циано-6-(этил)-6-(3,4,5-триметокси- фенил)гексан;

1 - (1,4-бензодиоксан -2-ил) -2-амино1-(1,З-бензодиоксол-2-ил)-2-амино- 6-циано-6-(проп-2-ил)-6-(2,3,4-три- метоксяфенил)гексан;

1-(1,З-бензодиоксол-2-ил)-2-амино- 6-1Д1ано-6-(бут-2-ил)-6-(2,3,4-триме- токсифешш) гексан;

1-(1,3-бензодиоксол-2-ш1)-2-амино- 6-циано-6-(пент-З-ил)-6-(2,3,4-триме- токсифенил)гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-амино- б-циано-б-(метил)-6-(2,3,4-тримето- ксифенил)гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-амино- 6-циано-6-(этил)-6-(2,3,4-триметокси- фенил)гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-нл)-2-амино- 6-циано-6-(проп-2-ил)-6-(2,3,4-три- метоксифенил)гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-амино- 6-циано-6-(бут-2-ил)-6-(2,3,4-триме- токсифенил)гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ш1)-2-амино- 6-циано-б- (пент-З-ил) -6- (2,3,4-три- метоксифенил)гексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-амино-6- циано-6-(метил)-6-(2,3,4,5-тетраме- токсифенил)гексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-амино-6х-/ / -1 Ч/Г6-циано-6-(проп-2-ил)-6-(3,4,5-триме- ЗОхщано-б-(этил)-6-(2,3,4,5-тетраметотоксифенил)гексан; ксифенил)гексан;

1-(1,4-бенз одиоксан-2-ил)-2-амино- 1-(3,4-диметоксифенил)-2-амино-66-циано-6-: (бут-2-ил)-6-(3,4,5)-триме-

токсифенил)гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-амино- 6-циано-6-(пент-З-ил)-6-(3,4,5-трич

метоксифенил)гексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-амино- 6-циано-6-(метил)-6-(2,3,4-тримето- ксифенил)гексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-амино- 6-циано-6-(этил)-6-(2,3,4-триметокси- фенил)гексан;

циано-6-(проп-2-ил)-6-(2,3,4,5-тетра- метоксифенил)гексан;

1-(3,4-диметоксифеншт)-2-амино-6- циано-6-(бут-2-ил)-6-(2,3,4,5-тетра- метоксиЛенил)гексан;

1 -(3,4-диметоксифенил)-2-амино-6- циано-6-(пент-З-ил)-6-(2,3,4,5-тетра- 40 метоксифенил)гексан;

1-(1,З-бензодиоксол-2-ил)-2-амино- 6-циано-6-(метил)-6-(2,3,4,5-тетра- метоксифенил)гексан;

1-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-амино1-(3,4-диметоксифенил)-2-амино-6- 6-циано-6-(этил)-6-(2,3,4,5-тетраметоксифенил)гексан;

1-(1,3-бензодиоксол-2-ш1)-2-амино- 6-циано-6-(проп-2-ил)-6-(2,3,4,5-тет- раметоксифенил)гексан;

50 1(1,З-бензодиоксол-2-ил)-2-амино- 6-циано-6г(бут-2-ил)-6-(2,3,4,5-тет- раметоксифёнил)гексан;

1-(1,З-бензодиоксол-2-ил)-2-амино- 6-циано-6-(пент-З-ил)-6-(2,3,4,5-тет- 55 раметоксифенил)гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ш1)-2-амино- 6-циано-6-(метил)-6(2,3,4 5-тетрациано-6-(проп-2-ил)-6-(2,3,4-тримето ксифенил)гексан;

1 - ( 3,4-диметоксифенил ) -2-амино-.6- циано-6-(бут-2-ил)-6-(2,3,4-тримето- ксифенил)гексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-амино-6- циано-6-(пент-З-ил)-6-(2,3,4-тримето- ксифенил)гексан;

1-(1,3-бензодиоксол-2-ш1)-2-амина- 6-циано-6-(метил)-6-(2,3,4-тримето- ксифенил)гексан;

1-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-амино- 6-циано-6-(э тил)-6-(2,3,4-триметокси- фенил)гексан;

метоксифенил)гексан;

1-(1,З-бензодиоксол-2-ил)-2-амино- 6-циано-6-(проп-2-ил)-6-(2,3,4-три- метоксяфенил)гексан;

1-(1,З-бензодиоксол-2-ил)-2-амино- 6-1Д1ано-6-(бут-2-ил)-6-(2,3,4-триме- токсифешш) гексан;

1-(1,3-бензодиоксол-2-ш1)-2-амино- 6-циано-6-(пент-З-ил)-6-(2,3,4-триме- токсифенил)гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-амино- б-циано-б-(метил)-6-(2,3,4-тримето- ксифенил)гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-амино- 6-циано-6-(этил)-6-(2,3,4-триметокси- фенил)гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-нл)-2-амино- 6-циано-6-(проп-2-ил)-6-(2,3,4-три- метоксифенил)гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-амино- 6-циано-6-(бут-2-ил)-6-(2,3,4-триме- токсифенил)гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ш1)-2-амино- 6-циано-б- (пент-З-ил) -6- (2,3,4-три- метоксифенил)гексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-амино-6- циано-6-(метил)-6-(2,3,4,5-тетраме- токсифенил)гексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-амино-6х-/ / -1 Ч/Гхщано-б-(этил)-6-(2,3,4,5-тетрамето1-(1,4-бензодиокса 6-циано-6-(метил)-6метоксифенил)гексан;

25

1-(1,4-бензодиоксан 2-ил)-2-амино 6-циано-6-(этил)-6-(2,3,4,5-тетраме- токсифенил)гексан;

1-(1,Д-бензодиоксан-2-ил)-2-амино 6-циано-6-(проп-2-ил)-6-(2,3,4,5-тет раметоксифенил)гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-амино6-циано-6-(бут-2-ил)-6-(2,3,4,5-тетр метоксифенил)гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ш1)-2-амино 6-циано-6-(пент-3-ил)-6-(2,3,4,5-тет раметоксифенил)гексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-амино-6- циано-6-(метил)-6-(3,4-диметокси-2,5- диэтоксифенил)гексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-амино-6- циано-6-(этил)-6-(3,4-диметокси-2,5- диэтоксифенил)гексан;

1-(3,4-диметоксифейш1)-2-амино-6- циано-6-(бут-2-ил)-6-(3,4-диметокси- 2,5-диэтоксифенил)гексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-амино-6- циано-6-(пент-3-ил)-6-(3,4-диметокси- 2,З-диэтоксифеншт)гексан;

1-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-амино- 6-циано-6-(метил)-6-(3,4-диметокси- . 2,5-диэтоксифеншт)гексан;

1-(1,З-бензодиоксол-2-ил)-2-амино- 6-циано-6-(этил)-6-(3,4-диметокси- 2,5-диэтоксифенил)гексан;

1-(1,З-бензодиоксол-2-ил)-2-амино- 6-циано-6-(ПРОП-2-Ш1)-6-(3,4-димето- кси-2,5-диэтоксифенил)гексан;

1-(1,3-бензодиоксол-2-1ш)-2-амино6-циано-6-(бут-2-ил)-6-(3,4-диметокси- 2,5-диэтоксифенил)гексан;

1(1 )3-бензодиоксол-2-ш1)-2-ам1-1но- 6-цианр-6-(пент-3-ил)-6-(3,4-димето- кси-2,5-диэтоксифенил)гексан;

1

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-амино- 6-циано-6-(метил)-6-(3,4-диметокси- 2,5-диэтрксифенил)гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-амино- 6-циано-6-(этил)-6-(3,4-диметокси- 2,5-диэтоксифенил)гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-амино- 6-циано-6- (проп-2-ил) -6- (3,4 -димето- кси-2,5-диэтоксифенил)гексан;

1-(1,4-бенз одиоксан-2-ил)-2-амико- 6-циано-6-(бут-2-ш1)-6-(3,4-диметокси 2,5-диэтоксифенил)гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-амино- 6-циано-6-(пент-3-ил)-6-(3,4-димето- кси-2,5-диэтоксифеншт:)гексан;

1-(3,4-диметоксифеншт)-2-амино-6- циано-6-(метил)-6-(З,4-диметокси- 2,5-дипентоксифенил)гексан;

-

- -

-

(5

ЗО

20

59887526

1-(3,4-диметоксифенил)-2-амино-6- циано-6-(эт1ш)-6-(3,4-диметокси-2,5- дипентоксифенил)гексан;

1-(3,4-диметоксифеншт)-2-амино- 6-циано-6-(проп-2-ил)-6-(3,4-дш{ето- кси-2,5-дипентоксифенил)гексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-амино- 6-циано-6-(бут-2-ил)-б-(3,4-димето- 10 кси-2,5-дипентоксифенил)гексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-амино-6- циано-6-(пент-3-шт)-6-(3,4-диметокси- 2,5-дипентоксифенил)гексан;

1-(15 З-бензодиоксол-2-ил)-2-амино- 6-циано-6-(метил)-6-(3,4-диметокси- 2,5-дипентЬксифенил)гексан;

1 (15 З-бензодиоксол-2-ил) -2-амино- 6-циано-6-(этил)-б-(3,4-диметокси-2,5- дипентоксифенил)гексан;

1-(1,З-бензодиоксол-2-ил)-2-амино- 6-циано-6-(проп-2-ил)-6-(3,А-димето- кси-2,5-дипентоксифенил)гексан;

1 (1,3-бенз одиоксол-2-ил)-2-амино- 6-циано-6-(бут-2-ил)-6-(3,4-димето- 25 кси-2,5-дипентоксифенил)гексан;

1(1,З-бензодиоксол-2-ил)-2-амино- 6-циано-6-(пент-3-ил)-6-(354-димето- кси-2,5-дипентоксифенил)гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-а1 1ино- 6-циано-6-(метил)-6-(3,4-диметокси- 2,5-дипентоксифенил)гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-амино- 6-циано-6-(этил)-6-(3,4-диметокси- 2,5-дипентоксифенил)гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-а№ но- 6-циано-6-(проп-2-ил)-6-(3,4-димето- кси-2,5-дипентоксифенш1)гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ш1)-2-амино- 6-циано-6-(бут-2-ил)-6-(3,4-димето- 0 кси-2,5-дипентоксифенил)гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ш1)-2-амино- 6-циано-6-(пент-3-ил)-6-(3,4-димето- кси-2,5-дипентоксифенил)гексан.

Пример 10. А)Ь-3,4-димётокси- феншталанинол получают по известному способу. Раствор Ь-3,4-диметоксифе- нилаланинола (23,3 г, 110 ммоль) в 50 (400 мл) смешивают с ди-трет-бу- тилбикарбонатом (24,0 г, 110 ммоль) и полученный раствор нагревают при температуре дефлегмации в течение 1 ч. Затем смесь выпаривают при пониженном давлении и остаток профильтровывают через силикагель, используя этилацетат. Затем фильтрат выпаривают и получают L-3-(3,4-диметоксифенил) -2- (третбутоксикарбониламино)

5

27

пропан-1-ол (32,4 г, т.тш. 92-93 С.

,6(МеОН)).

Найдено, %: С 61,62; Н 8,13; N 4,47.

.

Вычислено, %: С 61,72; Н 8,09; N 4,50.

В) Аналогично, как списано в части А, но заменив Ь-3,4-диметокси- фенилаланинол на В-3,4-диметокси- фенилаланинол, Ь-3,4,5-триметокси- фенилаланинол, П-3,4,5-тримётоксифе аланинол, Ь-3,4-диметокси-2,5-диэтоксифенилаланинол, Г)-3,4-диметокси-2

диэтоксифенилаланинол, L-3,4-димёто кси-2,5-дипентоксифенилаланинол или D-3,4-диметокси-2,5-дипентоксифенил аланинол, получают следуюище соединения:

D-3-(3,4-диметоксифенш1)-2-(трет бутоксикарбанил мино)пропан-1-ол;

Ъ-З-(3,4,5-триметоксифенил)-2- (трет-бутоксикарбониламино)пропан-1 ол;

D-3(3,4,5-тpимeтoкcифeншl)-2-(тp бyтoкcикapбoнилaминo)пpoпaн-1-oл;

L-3-(3,4-диметокси-2,5-Пиэтокси- фенил)-2-(трет-бутоксикарбониламино пропан-1-ол;

П-3-(3,4-диметокс1 -2,5-диэтокси- фенил)-2-(трет-бутоксикарбониламино пропан-1.-ол;

L-3-(3,4-диметокси-2,5-дипентокс фенил)-2-(трет-бутоксикарбониламино пропан-1-ол;,

В-3-(3,4-диметокси-2,5-дипеНтокс фенил) -2-(трет-бутоксикарбониламино пропан-1-ол.

Пример 11. А) Раствор L-3-(3, 4-диметоксифенил)-2-(трет-бутоксикарбониламино) nponari-1-ола (32,4 г ,

П р и м е р 12. А) Винилмагнийбро мид (37,3 мп, 1,6 М раствор в ТГФ) добавляют в суспензию Cul (5,8 г, 29,8 ммоль) в ТГФ (75 мл) при 5°С. Смесь охлаждают до -70 С и медленно добавляют в нее раствор L-3-(3,4- диметоксифенил)-2-(трет-бутоксикарбо ниламино) -1-тозилоксипропана (4,6 г, 9,9 ммоль) в ТГФ (80 мл). Смесь пере

104 ммоль), п-толуолсульфонилхлорида 45 «ешивают при -70 С в течение 30 мин.

(29,8 г,156 ммоль) и ДМАП (0,63 г) в пиридине (100 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение . - 2 дней. Полученную смесь разбавляют простым диэтиловым эфиром, промывают водным CuSO,, водой, органический слой обезвоживают над MgSOj и выпаривают. Остаток очищают с помощью хроматографии под средним давлением

(30% этилацетат-гексан). Получают L-3-(3,4-диметоксифенил)-2-(трет-бу- .токсикарбониламино)-1-тозилоксипропан, т.пл. 146-i48°C, ,4°

(СНС1.з));

а затем смесь нагревают до О С. Полу ченную смесь вливают в водный и экстрагируют простым диэтиловым эфиром. Органический слой обезвожи- 50 вают над MgSO, выпаривают и остаток очищают С- помощыо хроматографии под средним давлением. Получают L-5-(3,4 диметоксифеНИЛ)-4-(трет-бутоксикарбо ниламино) пент-1-ен 2,0 г, т.пл. 91- 92°с.

,9 (МеОИ)).

Найдено, %: С 67,33; Н 8,49; N 4,32.

Ktr 455

C,4lU,NO,

5

Найдено, % N 2,98.

С2,.

28 С 59,37; Н 6,73;

Вьпшслено, %: С 59,34; Н 6,71; N 3,01.

В) Аналогично, как описано в час- ти А, но заменив соединениями, полученными в приготовлении 10В, на сое- динение Ь-3-(3,4-диметоксифенил)-2- (трет-бутоксикарбониламино.) пропан-1- ол, получают следующие соединения:

Б-3-(3,4-диметоксифенш:)2-(трет- бутоксикарбониламино)-1-тозилокси20

L-3(3,4,5-триметоксифенил)-2- (трет-бутоксикарбониламино)-1-тозил- оксипропан;

D-3(3,4,5-триметоксифенил)-2- (трет-бутоксикарб ониламино) -1 -тозил;- оксипропан;

L-3-(3,4-диметокси-2,5-диэтокси- енил)-2-(трет-бутоксикарбониламино)- 1-тозйлоксипропан;

D-3(3,4-диметокси-2,5-диэтокси- фенил)2-(трет-бутоксикарбониламино)- 1-тозилоксипропан;

Ь-3(3,4-диметокси-2,5-дипентокси- фенил)-2-(трет-бутоксикарбониламино)- 1-тозилоксипропан;

.В-3(3,4-диметокси-2,5-дипентокси- фенил)2-(трет-бутоксикарбониламино)- 1-тозилоксипропян.

П р и м е р 12. А) Винилмагнийбро- мид (37,3 мп, 1,6 М раствор в ТГФ) добавляют в суспензию Cul (5,8 г, 29,8 ммоль) в ТГФ (75 мл) при 5°С. Смесь охлаждают до -70 С и медлен- но добавляют в нее раствор L-3-(3,4- диметоксифенил)-2-(трет-бутоксикарбониламино) -1-тозилоксипропана (4,6 г, 9,9 ммоль) в ТГФ (80 мл). Смесь пере

45 «ешивают при -70 С в течение 30 мин.

а затем смесь нагревают до О С. Полученную смесь вливают в водный и экстрагируют простым диэтиловым эфиром. Органический слой обезвожи- 50 вают над MgSO, выпаривают и остаток очищают С- помощыо хроматографии под средним давлением. Получают L-5-(3,4- диметоксифеНИЛ)-4-(трет-бутоксикарбониламино) пент-1-ен 2,0 г, т.пл. 91- 92°с.

,9 (МеОИ)).

Найдено, %: С 67,33; Н 8,49; N 4,32.

Ktr 455

C,4lU,NO,

N

Вычислено, %: С 67,26; Н 8,47; 4,36.

В) Аналогично, как описано в части А, но заменив Ь-3-(3,4-диметокси- фенил)-2-(трет-бутоксикарбониламино) . 1-тозилоксипропан, на соединения, полученные в приготовлении 11В, получают следуюгще соединения:

D-5(3,4-диметоксифенш1)-4-(трет- бутоксикарбониламино ) пент-1-ен;

L-5-(3,4,5-триметоксифенил)-4- (трет-бутоксикарбониламино)пент-1-ен

D-5-(3,4,5-триметоксифенил)-4- (трет-бутоксикарбонш1амино)пент-1-ен

L-5-(3,4-диметокси-2,5-диэтокси- фенил)-4-(трет-бутоксикарбониламино)- пент-1-ен;

В-5-(3,4-диметокси-2-,5-диэтокси- фенил)-4-(трет-бутоксикарбониламино)- пент-1-ен;

Ь-5-(3,4-диметокси-2,5-дипентокси- фенил)-4-(трет-бутоксикарбониламино) пент-1-ен;

(3,4-диметокси-2,5-дипентокси- фенил)-4-(трет-бутоксикарбониламино) пент-1-ен.

Пример 13. А) Раствор I.-5- (3,4-диметоксифенил)-4-(трет-бутокси- 1карбониламино)пент-1- ена (1,6 г, 5 ммоль) в (10 мл) добавляют к находящемуся при раствору диси- амилборана (7,5 ммоль) в ТГФ (25 мл) Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, охлаждают до и последовательно добавляют в нее Зн. NaOH (1,7 мл) и 30% (1,7 мл). Полученньй раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, разбавляют простым ди этиловым эфиром, промывают водой и рассолом, Дизтиловый эфир вьшаривают, остаток рекристаллизовывают из смеси диэтиловый эфир:гексан. Получают D-5- (3,4-диметоксифенил)-4-(трет-бутокси- карбониламино)пентан-1-ол 1,2 г, т.п. 73-75 с

Г(/3 о +0,89° (МеОН). Найдено, %: С 63,58; Н 8,64;

N 4,06.

N

C,,H,NO. Вычислено, %:

8,61;

С 63,69; Н 4,13.

В) Аналогично, как описано в части А, но заменив соединение L-5-(3,4-диметоксифенил) -4- (трет-бутоксикарбониламино) -пент-1-ен на соединения, полученные в примере 12В, получают следующие соединения:

10

15

20

25

40 45

30

35

0

5

L-5-(3,4-димстоксифенил)-4-(трет- бутоксикарбониламино) -пентан-1-ол;

L-5-(3,4,5-триметоксифенил)-4- (трет-бутоксикарбониламино)пентан-1- ол;

D-5-(3,4,5-триметоксифенил)-4- (трет-бутоксикарбониламино)пентан-1- ол;

L-5-(3,4-диметокси-2,5-дизтокси- фенил)-4-(трет-бутоксикарбониламино) пентан-1-ол;

В-5-(3,4-диметокси-2,5-диэтокси- фенил)-4-(трет-бутоксикарбоннламино) пентан-1-ол;

L-5-(3,4-диметокси-2,5-дипентокси- феНИЛ)-4-(трет-бутоксикарбониламино) пентан-1-ол;

D-5-(3,4-димeтoкcи-2,5-дипeнтoкcи- фeнил)-4-(тpeт -бутоксикарбониламино) пентан 1-ол.

Пример 14. А) Раствор D-5- (3,4-диметоксифенил)-4-(трет-бутоксикарбониламино) пентан- 1-ола (1,0 г, 2,98 ммоль) и триэтиламина (1,3 мп) в (15 мп) охлаждают и добавляют к нему метансульфонилхлорид (0,26 мл, 3,3 ммоль), Через 10 мин эту смесь добавляют в воду, органический слой отделяют и обезвоживают над MgSO. Дихлррметан выпаривают и полученное белое твердое вещество растворяют в ацетоне (10 мл). В смесь добавляют Mai (3 г) и нагревают ее при температуре дефлегмации в течение 30 мин. Затем смесь вливают в воду, экстрагируют простым диэтиловым ЭФИ-, ром, эфир промьшают водным NaHSO, : водой и рассолом. Эфирный слой обезвоживают над ligSO,)., вьшаривают и получают сьфой 1)-5-(3,4-диметоксифе- нил)-4-(трет-бутоксикарбонилаь«1но)-1 иодопентан, который немедленно используют .

В) Аналогично, как описано в части А, но заменив D-5-(3,4-диметокси- фенил)-4-(трет-бутоксикарбониламино) пентан-1-ол на соединения, приготовленные по примеру 13В, получают следующие соединения:

Ь-5-(3,4-диметоксифенкл)-4-(трет- бутоксикарбониламинс)- -иодопентан;

Ъ-5-(3,4,5-триметоксифенил)-4- (трет-бутоксикарбониламино)-1-иодопентан;

L-5-(3,4,5-триметоксиф нил)-4- (трет-бутоксикарбонштамино)-1-иодопентан;

L-5-(3,4-диметокси-2,5-диэтокси- фенил)-4-(трет-бутоксикарбониламино)- 1-иодопентан;

Г -З- (3, А-диметокси-2,5-диэтокси- фенил)-4-(трет-бутоксикарбониламино)- 1-иодопентан;

L-5-(3,4-Диметокси-2,5-дипентокси- фенил)-4-(трет-бутоксикарбониламино)- 1-иодопентан;

D-5-(3,4-диметокси-2,5-дипентокси- фенил)-4-(трет-бутоксикарбониламино)- 1-иодопентан.

Пример 15. Д) Раствор 2-(3,4- диметоксифенрт)-2-изопропилацетонит- рила (1,3 г, 6 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляют в находярщйся при раствор литийдиизопропиламида (ДДА, 6 ммоль) в ТГФ (20 мгг). После 10 мин вьщержки при 7Q°C в смесь добавляют раствор сырого Ь-5-(3,4-диметоксифе- нил)-4-(трет-бутоксикарбониламино)-1- иодопентана (17,3 ммоль) в ТГФ (5 мп) и полученной смеси дают нагреться до О С. Затем добавляют водную НС1 и смесь экстрагируют простым диэтило- вым эфиром. Органический слой промывают водой и рассолом, обезвоживают I над MgSO, выпаривают и остаток очищают с помощью хроматографии под средним давлением (30% этилацетат- гексан). Получают (2К)-1-(3,4-димето- ксифенил)-2-трет-бутоксикарбонилами- но-6-1щано-6-(изопропил)-6-(3,4-ди- метоксифенил)гексан (400 мг).

В) Аналогично, как описано в части А, но заменив П-5-(3,4-диметокси- фенил)-4-(трет-бутоксикарбониламино)- 1-иодопентан на соединения, полученные в приготовлении 14В, получают следующие соединения:

(2S)-1-(3,4-диметоксифенш1)-2- (трет-бутоксикарбонш1амино)-6-циано-: 6-(изопропил)-6-(3,4-диметоксифенш1) гексан;

(2R)-1-(3,4,5-триметоксифенил)-2- (трет-бутоксикарбониламино)-б-циано- 6-(изопропил)-6-(3,4-диметоксифенил) гексан;

(2S)-1-(3,4,5-триметоксифенил)-2- (трет-бутоксикарбониламино)-б-циано- 6-(изопропил)-6-(3,4-диметоксифенил) гексан;

(2К)-1-(3,4-диметокси-2,5-диэто- ксифенил)-2(трет-бутоксикарбонил- амино)-6-циано-6-(изопропил)-6-(3,4- диметоксифенил)гексан;

(23)-1-(3,4-диметокси-2,3-диэто- ксифенил)-2-(трет-бутоксикарбонил- амино)-6- циано-6-(изопропил)-6-(3,4- с диметоксифенил)гексан;

(2R)-1-(3,4-диметокси-2,5-дипенто- ксифенил)-2-(трет-бутоксикарбонилами- но)-6-циано-6-(изопропил)-б-(З,4-диметоксифенил ) гексан ;

0 (28)-1-(3,4-диметокси-2,5-дипенто- ксифенил)-2-(трет-бутоксикарбонилами- но)-6-циано-6-(изопропил)-6-(3,4-ди- метоксифенил)гексан.

П р и м е р 16. А) Раствор (2R)-15 (3,4-диметоксифенил)-2-трет-бутскси- карбониламино-6-циано-6-(изопропил)- 6-(3,4-диметоксифенил)гексана (400 мг) в муравьиной кислоте (5 мп) нагревают при температуре дефлегмации в те0 чение 15 мин. Затем смесь выпаривают и остаток обрабатывают уксусномуравьи- ным ангидридом (2 мл) и добавляют простой диэтиловый эфир. Смесь промывают водой, водным NaHCO, рассолом

5 и раствор обезвоживают над Na.j,SO,. Эфир выпаривают и остаток очищают с помощью хроматографии под средним давлением, используя этилацетат. Сначала элюируе т ся (2R, б5)-1-(3,4-диме0 токсифенил)-2-формиламино-6-циано-6- (изопропил)-6-(3,4-диметоксифенил)гексан (180 мг,,3 (МеОН)), затем элюируется (2R, 6R)-1-(3,4-диметоксифенил ),-2-формиламино-6-циано-6 (изопропил)-6-(3,4-диметоксифенил) гексан, 49. мг, ,3° (МеОН)).

В) Аналогично, как описано в части А, но заменив (2R)-1-(3,4-диметоксифенил )-2-тр ет-бутоксикарбонилями0 (изопропил)-6-(3,4-диметоксифенил) гексан на соединения, полученные по примеру 15В, получают следующие соединения:

(2S, 6R)-1-(3,4-димeтoкcифeнил)-25 Формиламино-6-циано-6-(изопропил)-5- (3,4-диметоксифенил)гексан;

(2S, 6S)-N(3,4-диметоксифенил)-2- формиламино-6-циано-6-(изопропил)-6- (3,4-диметоксифенил)гексан;

(2R, 6R)-1-(3,4,5-триметоксифенил)- 2-формиламино-6-циано-(изопропнл)-6- (3,4-диметоксифенил)гексан;

(2R, 6R)-1-(3,4,5-триметоксифенил)- 2-формиламино-6-пиано-(изопропил) -6- (3,4-диметоксифенил)гексан j

(2R, 6S)-1-(3,4,5-триметоксифенил)- 2-формиламино-6-циано-(изопропил)-6- (3,4-диметоксифенил)гексан;

(2S, 6R)-1-(3,4,5-триметоксифенил)- 2-формиламино-6-циано-6-(изопропил)- 6-(3,4-диметоксифенил)гексан j

4-цианобутил J-6,7-диметокси-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин (20 А).

BJ Аналогично, как описано в части

(2S, 6S)-1-(3,4,5-триметоксифенил)-с А, но заменяя (2R, 6 3)-1-(3,4-диметоJ- /.-L.ff

to

15

20

2-формиламино-6-циано-6-(изопропил)- 6-(3,4-диметоксифенил)гексанj

(2R, 6Я)-1-(3,4-диметокси-2,5-ди- этоксифенш1)-2-формиламино-6-циано- 6-(изопропил)-6-(3,4-диметоксифенил) гексан;

(2R, 65)-1-(3,4-диметокси-2,5-ди- этоксифенил)-2-формиламино-6-циано- 6-(изопропил)-6-(3,4-диметоксифенил) гексан;

(2S, 6R)-1-(3,4-димeтoкcи-2,5-)и- зтоксифенил)-2-формиламино-6-циано-6- (изопропил)-6-(3,4-диметоксифенил) гексан;

(2S, 6S)-1 -(3,4-диметокси-2,5-ди- этоксифенил)-2 -формиламино-6-циано- 6-(изопропил)-6-(3,4-диметоксифенил) гексан;

(2R, 6R)-1-(3,4-диметокси-2,5-ди- пентоксифенил) -2-(Ьормиламино-6-циано- 25 6-(изопропил)-6-(3,4-диметоксифенил) гексан;

(2R, 6S)-1-(3,4-диметокси-2,5-ди- пентоксифенил)-2-формиламино-6-циано- 6-(изопропил-6-(3,4-диметоксифенил) гексан;

(2S, 6R)-1-(3,4-диметокси-2,5-ди- пентоксифенил)-2-формиламино-6-циано- 6-(изопропил)-6-(3,4-диметоксифенил) гексан;

(2S, 5S)-1-(3,4-диметокси-2,5-ди- пентоксифенил)-2-формиламино-6-циано- 6-(изопропил)-6-(3,4-диметоксифенил) гексан.

П р ,и м е р 17. А) Б раствор (2R, бЗ)-1-(3,4-диметоксифенил)-2-формил- амино-6-циано-6-(изопропил)-6-(3,4- диметоксифенил)гексан (5,1 г, 11 моль)

30

35

40

ксифенил)-2-формиламино-6-циано-6- (изопропил)-6-(3,4-диметоксифенил) гексан соединениями, полученными в примере 6В, получают следующие соединения :

(3S, 4 S)-3-C4-3,4-диметоксифенил)- 4-изопропил-4-цианобутил J-6,7-димето- ксифенил-1,2,3,4-тетрагидроизохино- лин;

(3R, 4 я)(3,4-диметоксифенил ) -4-изопропил-4-цианобутил -6 ,7,8- триметоксифенил-1,2,3,4-тетрагидро- изохинолин;

(3R, 4 S)(3,4-диметоксифенил ) -4-из опропил-4-цианобутил {-б ,7,8- триметоксифенил-1, 2f, 3,4-тетрагидро- изохинолин;

(3S, 4 гО-3- 4-(3,4-диметоксифе- нш1)-4-изопропил-4-я;ианобутил J-6,7,8- триметоксифенил-1,2,3,4-тетрагидро- изохинолин;

(3S, 43)-3-Г4-(3,4-диметоксифенил)-4-из опропил-4-цианобутил J- 6,7,8-триметоксифенш1-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин;

(35,4 R)(3,4-диметоксифенил)- 4-изопропил-4-цианобутил 7-6,7-димето- кси-5,8-диэтоксифенил-1,2, 3,4-те.тра- гидроизохинолин;

(3R, 4 S)(3,4-диметоксифенил) -4-изопропил-4-цианобутил J-6,, 7-ди- метокси-5,8-диэ токсифенил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин;

(3S, 4 R)-3-Г4-(3,4-димeтoкcифe- нил)-4-изопропшт-4-цианобутил }-6,7- диметокси-5,8-диэтоксифенил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин;

(3S, 4 Я)(3,4-диметоксифе(3S, 4 Я)(3,4-диметоксифев ацетонитриле (75 мл) добавляют хлор- окись фосфора (POCl, 2,3 мл) и д нил)--4-и зопропил-4-цианобутил J-6,7- смесь перемешивают при комнатной тем- диметокси-5,8-диэтоксифенил-1,2,3,4- пературе в течение 2 ч. Результирующую смес-ь выпаривают и остаток растворяют в простом эфире и экстрагируют холодным водным Ш140Н. Простой эфир выпаривают, остаток растворяют в этаноле (100 мл) и добавляют боро- водород натрия (0,5 г). Смесь перемешивают в течение 1 ч, подкисляют НС1 и экстрагируют простым эфиром. Органический слой промывают рассолом, высушивают, выпаривают до бесцветного масла. Получают (3R, 4 s)-3t4-(3,4-диметоксифенил)-4-изопропилтетг)агидро.изохинолин|

(3R, 411)(3,4-диметоксифе- . нил)-4-изопропил-4-цианобутил J-6,7- ,Q диметокси-5,8-дипентоксифеншт-1,2,3,4 тетрагидронзохинолин;

(3R, 4 S)-3-L4-(3,4-димeтoкcифe- ншl)-4-изoпpo пил-4-циaнoбyтил J-6,7- диметокси-5,8-дипентоксифенш1-1,2,3,4 т етрагидр оиз охинолин;

(3S, 4 R)-3-L4-(3,4-диметоксифенил)-4-изопропил-4-цианобутш1 }-6, 7-ди метокси-5,8-дипентоксифенил-1,2,3,4- тетр агидр оиз охинолин;

55

4-цианобутил J-6,7-диметокси-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин (20 А).

BJ Аналогично, как описано в части

А, но заменяя (2R, 6 3)-1-(3,4-димето.-L.ff

ксифенил)-2-формиламино-6-циано-6- (изопропил)-6-(3,4-диметоксифенил) гексан соединениями, полученными в примере 6В, получают следующие соединения :

(3S, 4 S)-3-C4-3,4-диметоксифенил)- 4-изопропил-4-цианобутил J-6,7-димето- ксифенил-1,2,3,4-тетрагидроизохино- лин;

(3R, 4 я)(3,4-диметоксифенил ) -4-изопропил-4-цианобутил -6 ,7,8- триметоксифенил-1,2,3,4-тетрагидро- изохинолин;

(3R, 4 S)(3,4-диметоксифенил ) -4-из опропил-4-цианобутил {-б ,7,8- триметоксифенил-1, 2f, 3,4-тетрагидро- изохинолин;

(3S, 4 гО-3- 4-(3,4-диметоксифе- нш1)-4-изопропил-4-я;ианобутил J-6,7,8- триметоксифенил-1,2,3,4-тетрагидро- изохинолин;

(3S, 43)-3-Г4-(3,4-диметоксифенил)-4-из опропил-4-цианобутил J- 6,7,8-триметоксифенш1-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин;

(35,4 R)(3,4-диметоксифенил)- 4-изопропил-4-цианобутил 7-6,7-димето- кси-5,8-диэтоксифенил-1,2, 3,4-те.тра- гидроизохинолин;

(3R, 4 S)(3,4-диметоксифенил) -4-изопропил-4-цианобутил J-6,, 7-ди- метокси-5,8-диэ токсифенил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин;

(3S, 4 R)-3-Г4-(3,4-димeтoкcифe- нил)-4-изопропшт-4-цианобутил }-6,7- диметокси-5,8-диэтоксифенил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин;

(3S, 4 Я)(3,4-диметоксифенил)--4-и зопропил-4-цианобутил J-6,7- диметокси-5,8-диэтоксифенил-1,2,3,4-

нил)--4-и зопропил-4-цианобутил J-6,7- диметокси-5,8-диэтоксифенил-1,2,3,4-

тетг)агидро.изохинолин|

(3R, 411)(3,4-диметоксифе- . нил)-4-изопропил-4-цианобутил J-6,7- диметокси-5,8-дипентоксифеншт-1,2,3,4- тетрагидронзохинолин;

(3R, 4 S)-3-L4-(3,4-димeтoкcифe- ншl)-4-изoпpo пил-4-циaнoбyтил J-6,7- диметокси-5,8-дипентоксифенш1-1,2,3,4- т етрагидр оиз охинолин;

(3S, 4 R)-3-L4-(3,4-диметоксифенил)-4-изопропил-4-цианобутш1 }-6, 7-ди- метокси-5,8-дипентоксифенил-1,2,3,4- тетр агидр оиз охинолин;

35

(3S, 4 Я)(3,4-лнметоксифе- нил)-4-изопропил-4-цианобутил f-6,7- диметокси-5,8-дк(пентоксифенил-1,2,3, тетрагидроизохинолин.

П р и м е р 18, А) Раствор 2-(3,4 диметоксифенил)-2-изопропилацетонит- рила в толуоле медленно вливают в амид натрия (1,5 экв.) в толуоле и полученную в результате смесь нагревают до ЗО-ЭО С в течение 1 ч. Затем смесь охлаждают до 15 С и 1-бромо-З- хлорпропан (2 экз.) медленно добавляют и перемешивают в течение 2 ч пр комнатной температуре. Смесь аккурат но вливают в ледяную воду, экстрагируют ,;, дистиллируют в вакууме. Получают 2-(3,4-диметоксифенил)-2- изопропил-2-(хлорпропйл)ацетонитрил (160-165 с/0,05 мм рт.ст.).

В) Аналогично, как описано в части А, но заменяя 2-(3,4-диметокси- фенил)-2-(изопропилацетонитрил)соединениями, полученными в примере ЗВ-С, получают следующие соединения;

2-(3,4-диметоксифенил)-2-метил-2- (3-хлорпропил)-ацетонитрил;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-зтил-2- (3-хлорпропил)ацетонитрил;

2-(3,4-диметоксифенил)-2-(бут-2- ил)-2-(3-хпорпропил)ацетонитрил;

2-(3,4-диметоксифенил)-2-(пент-3- ил)-2-(3-(хлорпропйл)ацетонитрил;

2-(1,З-бензодиоксол-2-ил)-2-метил 2-(3-хлорпропил)ацетонитрил;

2-(1,З-бензодиоксол-2-ил)-2-зтил- 2-(3-хлорпропил)ацетонитрил;

2-( 1,3-бензодиоксол-г2-ил)-2-изо- пропил-2-(3-хлорпропил)ацетонитрил;

2-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-(бут- 2-ил)-2-(З-х-тторпропил) ацетонитрил;

2-(1,З-бензодиоксол-2-ил)-2-(пент 3-ил) -2- (З-хлорпрошт) -ацетонитрил;

2-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-метил 2-(3-хлорпропил)ацетонитрил;

2-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-этш1- 2-(3-хлорпропйл)ацетонитрил;

2-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-изо пропил-2-(З-хлорпропил)ацетонитрил;

2-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-(бут- 2-ил)-2-(3-хлорпропил)ацетонитрил;

2-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-(пент 3-ил)-2-(3-хлорпропил)ацетонитрил.

Пример 19. А) Раствор 2-(3,4 диметоксифен1ш)-2-изопропил-2-(3-хлорпропил) ацетонитрила (21,4 г, 72 моль), йодистого натрия (30 г) и ацетона (250 мл), нагревают при температуре

0

j

S875 -36

. дефлегмации в течение 12ч. Затем смесь отфильтровывают, ацетон вьтари- вают, остаток разделяют между простым эфиром и водой. Органический слой промывают водным NaSO и рассолом, высушивают над , вьтаривают. Получают 2-(3,4-диметоксифенил)-2- (изопропил)-2-(3-иодопропил)ацетонитрил (28 г) в виде густого масла.

В) Аналогично, как описано в части А, но заменяя 2-(3,4-диметоксифенил )-2-изопропил-2-( 3-хлорпропил) ацетонитрил соединениями, полученными в примере 18В, получают следующие

0

5

j

0

5

0

5

0

5

(Соединения: i

2-(3,4-диметоксифенрт)-2-метил-2- (З-иодопропил)ацетонитрил;

2-(3,4-диметоксифенил)-2-ЭТИЛ-2- (3-иодопропил)ацетонитрил;

2-(3,4-диметоксифенил)-2-(бут-2- ил)-2-(3-иодопропил)ацетонитрил;

2-(3,4-диметоксифенил)-2-(пент-3- ил)-2-(3-иодопропил)ацетонитрил;

2-(1,З-бензодиоксол-2-ил)-2-метш1- 2-(3-иодопропил)ацетонитрил;

2-(1,З-бензодиоксол-2-ил)-2-этил- 2-(3-иодопропил)-ацетонитрил;

2-(1,З-бензодиоксол-2-ил)-2-изопро- пил-2-(3-иодопропил)ацетонитрил;

2-(1,З-бензодиоксол-2-ил)-2-(бут- 2-ил)-2-(3-иодопроп1т)ацетонитрил;

2-(1,З-бензодиоксол-2-ил)-2-(пент- 3-ил)-2-(3-иодопропил)ацетонитрил;

2-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-метил- 2-(3-иодопропил)ацетонитрил;

2-( 1,4-бензодиоксан-2-ил) - 2-этил- 2-(3-иодопропил)-ацетонитрил;

2- (1,4-бензодиоксан-2-и.п) -2-изо- пропил-2-(3-иодопропил)ацетонитрил;

2-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-(бут- 2-ил)-2-(3-иодопропил)ацетонитрил;

2-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-(пент- 3-ил)-2-(3-иодопропил)ацетонитрил.

П р и м е р 20. А) 1,6М раствор н-бутиллития в гексане (91,8 мп, 147 моль) добавляют 4 раствору диизо- пропиламина (21 мл, 150 моль) в ТГФ (48Q мп). Добавляют гексаметилфосфор- амид (56 мл) и смесь сохраняют при -20 С, добавляя одновременно раствор 3- (3,4-диметоксифетт) -пропионовой кислоты (15,1 г, 72 моль) в ТГФ (75 мл) . Получе- ньй в результате раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем охлаждают до -50 С. Добавляют раствор 2- (3,4-диметоксифёнил)-2-изопропил-2

371

(З-иодопропил)ацетонитрила (27,9 г, 72 моль) и смесь нагревается до комнатной температуры при одновременном перемеишвании в течение 12 ч. Полученную в результате смесь добавляют в воду, подкисляют НС1 и экстрагируют три раза простым эфиром. Органический слой промывают водным и рассолом, высушивают над , выпаривают. Получают 1-(3,4-диметокси- фенил)-2-карбокси-6-циано-6-(иэопро- )-6-(3,4-диметоксифенш1)гексан (23,31 г) в виде густого масла.

В) Аналогично, как описано в части А, но заменяя 2-(3,4-диметоксифен ил)- 2-изопропил-2(3-иодопропил)ацетонит- рил соединениями, полученными в примере 19В, получают следующие соединения:

1-(3,4-диметоксифенил)-2-карбокси- 6-(3, А-диметоксифенил) -6-метил-6-циа- ногексан:

1-(3,4-диметоксифенил)-2-карбокси

6-(3,4-диметоксифенил)-6-этил-6-циа- ногексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-карбокси 6-(3,4-диметоксифенш1)-6-(бутт2-ил)- 6-цианогексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-карбокси 6-(.4,4-диметоксифенил)-6-(пент-З-ил) 6-цианогексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-карбокси 6-(1,З-бензодиоксол-2-ил)-6-метил-6- цианогексан;

,1 - (3,4-диметоксифенил) -2-карбокси 6- (1,З-бензодиоксол-2-ил)-6-этил-6- цианогексан;

1-(3,4-диметоксифенш1)-2-карбокси 6-(1,З-бензодиоксол-2-ил)-6-изопро- пил-6-цианогексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-карбокси- 6-(1,З-бензодиоксол-2-ил)-6-(бут-2- ил)-6-цианогексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-карбокси- 6-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-6-(пент-3- ил)-6-щ1аногексан j

1-(3,4-диметоксифенил)-2-карбокси- 6-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-6-метил-6- цианогексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-карбокси- 6-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-6-этил-6- цианогексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-карбокси- 6-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-6-иэопро- пил-6-цианогексан;

1-(354-диметоксифенил)-2-карбокси- 6-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-6-(бут-2- ил)-6-цианогексан;

10

98875

15

20

25

35

40

30

.,

0

38

1-(3,4-диметоксифенил)-2-карбокси- 6-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-6-(пент-3- ил)-6-цианогексан.

П р и м е р 21. А) Смесь 1-(3,4- димётоксифенил)-2-карбокси-6-циано-6- (изопропил)-6-(3,4-диметоксифенил) гексана (16,6 г, 35 моль), триэтил5

амина (5,9 мл), дифенилфосфорилазида (7,6 мл, 35 моль) и толуола (200 мл) нагревают до температуры дефлегмации и сохраняют при этой температзФе в течение 15 мин. Растворители удаляют при пониженном давлении и остаток растворяют в диметоксиэтане (200 мл), Раствор охлаждают в ледяной бане и медленно добавляют ЫаВП (1,6 г). Раствор перемешивают в течение 1 ч, концентрируют в вакууме и разделяют между водной ИС1 (5%) и этилацета- том. Органический слой промывают водой и рассолом, высушивают над NaSO, выпаривают. Получают 1-(3,4-диметоксифенил ) -2-формиламино-6-циано-6- (изопропил)-6-(3,4-диметоксифенил) гексан (20,6 г) в виде диастереизо- мерной смеси густых масел.

В) Аналогично, как описано в части А, но заменяя 1-(3,4-диметокеи- фенил)-2-карбокси-6-циано-6-(изо- пропил)-6-(3,4-диметоксифенил)гексан на соединения, полученные по примеру 20В, получают следующие соединения :

1-(3,4-диметоксифенил)-2-формил- амино-6-(3,4-диметоксифенш1)-6-метил- 6-цианогексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-формил- амино-6-(3,4-диметоксифенил)-6-этил- 6-цианогексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-Лормил- амино-6-(3,4-диметоксифенш1-6-(бут-2- Ш1)-6-цияногексан;

1 - (3,4-диметоксифенил)-2-формил- амино-6-(3,4-диметоксифенил)-6-(пент- 3-ил)-6-цианогексан;

V(3,4-диметоксифенш1)-2-формил- .амино-6-(1,З-бензодиоксол-2-ил)-6- метил-6-Цианогексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-формил- амино-6-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-6- этил-6-цианогексан|

1-(3,4-диметоксифен1-ш)-2-формил- - амино-6-(1,З-бензодиоксол-2-ил)-6- изопропил-6-цианогексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-формш1- амино-6-(1,З-бензодиоксол-2-ил)-6- (бут-2-ш1)-6-цианогексан;

1-(3,4-диметоксифенил )-2-формил- амино-6-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-6- (пент-З-ил)-б-цианогексан;

1-(3, 4-диметоксифенил)-2-формил- амино-6-(1,А-бензодиоксан-2-ил)-6- метил-6-цианогексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-формил- амино-6-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-6- этил-б-цианогексан;Ю

1-(3,4-диметоксифенил)-2-формилами- но-6-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-6-изо- пропил-6-ци аногексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2 ормилами3- 4-(3,4-диметоксифенил)-4-(бут 2-ил)-4-цианобутил J-6,7-диметокси-М метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин j

(3,4-диметоксифенил)-4-(пен 3-ил)-4-11;ианобутил -6, 7-диметокси-К метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

(1,3-бензодиоксол-2-ил)-4-м тил-4-1щанобутил -6,7-диметокси-Ы- метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

3-С4-(.1,3-бензодиоксол-2-ил)-4- этил-4-цианобутил 3-6, 7 -диметокси-N- метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

3-С4-(1,З-бензодиоксол-2-ил)-4но-6-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-6-(бут-2-15 (проп-2-ил)-4-цианобутил 6,7-диме- ил)-6-цианогексан и

1-(3,4-диметоксифенил)-2-формилами- но-6- (1,4-бензодиоксан-2-и1т)-6- (пент- 3-ил)-6-цианогексан.

токси-Н-метил-1,2,3,4-тетрагидроизо хинолин;

3-t4-(1,З-бензодиоксол-2-ил)-4- (бут-2-ил)-4-цианобутил -6,7-диметоП

3-t4-(1,З-бензодиоксол-2-ил)-4- (бут-2-ил)-4-цианобутил -6,7-димето

р и м е р 22. А) Смесь 1-(3,4-ди-20 кси-Н-метил-1,2,3,4-тeтpaгидpoизoмeтoкcифeнил)-2-aминo-6-циaнo-6-(изo- пpoпил) -6-(3,4-диметоксифенил)гексана (52,3 г, 0,12 моль), параформальдеги- да (27 г, Алдри) и муравьиной кислоты (97%, 380 мл) нагревают при 85-95°С 25 в течение 4-5 ч. Большую часть муравьиной кислоты отгоняют путем вакуумной дистилляций, остаток охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этил- ацетатом (700 мл) и водой (300 мл). ЗО этил-4-цианобутил3-6,7-диметокси-Г - Затем в смес.ь осторожно добавляют на- метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин; сыщенньй рассол (300мл). Полученную . (1,4-бeнзoдиoкcaн-2-шl)-4xинoлин;

3-t4-(1,З-бензодиоксол-2-ил)-4- (пент-3-и.п)-4-цианоб.утил J-6, 7-димет кси- -метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

(1,4-бензодиоксан-2-ил)-4-м тил-4-1щанобутил -6,7-диметокси-К-м тил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

3-С4-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-4смесь экстрагируют рассолом (300 мл). Затем органический слой отделяют и концентрируют до 100 мл. Полученную смесь подвергают хроматографии, на си- ликагеле (300 г сипикагеля) и элюируют этилацетатом. После получения 500 мл элюата остаток элюируют ацетоном. Полученные фракции объединяют, выпаривают и получают рацемический (3,4-диметоксифенил)-4-изопро- .пш1-4-цианобутил J-6,7-диметокси-М-ме- тил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (53,7 г, МС, т/е: 466 (М)) в виде густого масла.

В) Аналогично, как описано в части А, но заменяя 1-(3,4-диметокси- фенил)-2-aминo-6-циaнo-6-(изoпpoпил)- 6-(3,4-димeтoкcифeнш)гeкcaн на соединения, полученные в примере 9В, получают следующие соединения:

3- С4- (3,4-диметоксифенил ) -4--метил- 4-1щанобутил }-6,7-димeтoкcи-N-мeтил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

(3,4-диметоксифенил)-4-этш1- 4-цианобутил -6,7-димeтoкcи-N-мeтил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

35

40

(проп-2-ил)-4-цианобутил J-6,7-димето кси-Н-метил-1,2,3,4-тетрагидроиао- хинолин;

3- 4- (1 , 4-бензодиоксан-2-ил) -4- (бут-.-ил)-4-цианобутил3-6, 7-димето- кси-Ы-метил-1,2,3,4-те1трагидроизо- хинолин;.

3-С4-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-4- (пент-3-ил)-4-1щанобутил -6,7-димето кси-М-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

3-С4-(3,4-диметоксифенил)-4-ме- 45 тил-4-цианобутил -6,7,8-триметокси- N-метил-1,2., 3,4-тетрагидроизохинолин

3-С4-(3,4-диметоксифенил)-4-эт4Ш- 4-1щанобутил J-6,7,8-триметокси-Н-ме- тил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин;

(3,4-диметоксифенил) -4- (бут- 2-ил)-4-цианобутил -6,7,8-триметокси N-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

50

(3,4-диметоксифенш1)-4-(пент

З-ил)-4-цианобутил J-6,7,8-триметокси

N-метил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

(1,З-бензодиоксол-2-ил)-4-ме тил-4-цианобутил. J-6,7,8-триметокси- N-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

(3,4-диметоксифенил)-4-(бут- 2-ил)-4-цианобутил J-6,7-диметокси-М- метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин j

(3,4-диметоксифенил)-4-(пент- 3-ил)-4-11;ианобутил -6, 7-диметокси-К- метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

(1,3-бензодиоксол-2-ил)-4-ме- тил-4-1щанобутил -6,7-диметокси-Ы- метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

3-С4-(.1,3-бензодиоксол-2-ил)-4- этил-4-цианобутил 3-6, 7 -диметокси-N- метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

3-С4-(1,З-бензодиоксол-2-ил)-4(проп-2-ил)-4-цианобутил 6,7-диме-

(проп-2-ил)-4-цианобутил 6,7-диме-

токси-Н-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

3-t4-(1,З-бензодиоксол-2-ил)-4- (бут-2-ил)-4-цианобутил -6,7-диметокси-Н-метил-1,2,3,4-тeтpaгидpoизoэтил-4-цианобутил3-6,7-диметокси-Г - метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин; . (1,4-бeнзoдиoкcaн-2-шl)-4xинoлин;

3-t4-(1,З-бензодиоксол-2-ил)-4- (пент-3-и.п)-4-цианоб.утил J-6, 7-димето- кси- -метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

(1,4-бензодиоксан-2-ил)-4-ме- тил-4-1щанобутил -6,7-диметокси-К-ме- тил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

3-С4-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-4

(проп-2-ил)-4-цианобутил J-6,7-димето- кси-Н-метил-1,2,3,4-тетрагидроиао- хинолин;

3- 4- (1 , 4-бензодиоксан-2-ил) -4- (бут-.-ил)-4-цианобутил3-6, 7-димето- кси-Ы-метил-1,2,3,4-те1трагидроизо- хинолин;.

3-С4-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-4- (пент-3-ил)-4-1щанобутил -6,7-димето- кси-М-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

3-С4-(3,4-диметоксифенил)-4-ме- тил-4-цианобутил -6,7,8-триметокси- N-метил-1,2., 3,4-тетрагидроизохинолин;

3-С4-(3,4-диметоксифенил)-4-эт4Ш- 4-1щанобутил J-6,7,8-триметокси-Н-ме- тил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин;

(3,4-диметоксифенил) -4- (бут- 2-ил)-4-цианобутил -6,7,8-триметокси- N-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

(3,4-диметоксифенш1)-4-(пентЗ-ил)-4-цианобутил J-6,7,8-триметоксиN-метил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

(1,З-бензодиоксол-2-ил)-4-ме- тил-4-цианобутил. J-6,7,8-триметокси- N-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

3-f4-(1,З-бензолиоксол-2-ил)-4- этил-4-цианобутил J-6,7,8-триметокси- Н-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

3-С4-(1,3-бензолиоксол-2-ил)-4- (проп-2-ил)-4-цианобутил -6,7,8-три- метокси-Н-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

3-С4-(1,З-бензодисксол-2-ил)-4метокси-N -метил--1,2,3,4-тетрагидро- изохинолин;

(1,3-6eн9Cдиoкcoл-2-ил)-4- (пeнт-3-ил ) -4-и 1анобутил -5,6,7-три- метокси-N -метил-1,2,3,4-тетрагидро- изохинолин;

3-Г4-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-4- |метил-4-цианобутил J-5,6,7-триметокси J v ciJio / iiriuix -UJJ1 А- trui / - 9 ..- .w«««-«

(бут-2-ил)-4-цианобутил J-6,7,8-триме- 10 N-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

3-f4-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-4- этил-4-цианобутил J-5,6,7-триметокси- Н метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

токси-Н-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

(1,3-бензодиоксол-2-ил)-4- (пент-3-ил)-4-цианобутил}-6,7,8-три- метокси-Н-метил-1,2,3,4-тетрагидроизо-15 хинолин;

3-f4-(1,4-бензодиоксан-2-ш1)-4-ме- тил-4-цианобутил -6,7,8-триметокси- Н-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

(1,4-бензодиоксан-2-ил)-4- 20 этил-4-цианобутил J-6,7,8-триметокси- N-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

( 1,4-бензодиоксан-2-ил)-4- j(проп-2-ил)-4-цианобутилJ-6,7,8-три- |метокси-К-метил-1,2,3,4-тетрагидроизо-25 хинолин;

(1,4-бензодиоксан-2-ил)-4- (бут-2-ил)-4-цианобутил J-6,7,8-три- Ыетокси-К-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;30

3-С4-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-4- (пент-3-ил)-4-цианобутил -6,7,8-три- метокси-Н-метил-1,2,3,4-тетрагидроизо- (синолин;

3-f4-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-4- этил-4-цианобутил J-5,6,7-триметокси Н метил-1,2,3,4-тетрагидроизохиноли

(1,4-бензодиоксан-2-Ш1)-4- (проп-2-ил)-4-цианобутшт}-5,6,7-три метокси-N-метил-1,2,3,4-тетрагидрои хинолин;

4- ( 1,4-бензодиоксан-2-ил) -4- (бут-2-ил)-4-цианобутш1 -5,6,7-трим токси-N-метил-1,2,3,4-тетрагидроизо хинолин;

(1,4-бензодиоксан-2-ш1)-4-. (пент-3-ил)-4-цианобутил -5,6,7-три метокси-N-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

(3,4-диметоксифенш1)-4-мети 4-цианобутил 3-5,6,7,8-тетраметокси- N-метил-1,2,3,4 -тетрагидроизохиноли

(3,4-диметоксифенил)-4-этил 4-цианобутил -5,6,7,8-тетраметокси- Н-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

3-С4-(3,4-диметоксифенил)-4-(бут- 2-ил ) -4-цианобутил }-5,6,7,8-тетра- мeтoкcи-N-мeтил-1,2,3,4-тетрагидро3- 4-(3,4-диметоксифенш1)-4-метил- 35 изохиноли н;

4-цианобутил ,6,7-триметокси-М-ме- тил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин; , 3-14-(3,4-диметоксифенил)-4-этил- Л-цианобутшт -5,6,7-триметокси-N-ме- . тил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

(3,4-диметоксифенил)-4-(бут- .2-ил)-4-циАнобутил }-5,6,7-триметокси- -метил-1, ., 3,4-тетрагидроизохинолин;

(3,4-диметоксифенил)-4-(пент3- 4-(3,4-диметоксифенил)-4-(пент 3-ил) -4-цианобутил }-5,6,7,8-твтра- метокси-N-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

40 (1,3-бензодиоксол-2-ил)-4- метил-4-цианобутил -5,6,7,8-тетраме- токси-Н-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

(1,3-бeнзoдиoкcoл-2-ил)-43-ил)-4-Ifl aнoбyтилЗ-5,6,7-тpимeтoкcи- 45 этил-4-цианобутил }-5,6,7,8-тетрамеН-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

3- С4-(.1,3-бензодиоксол-2-ш1) -4-ме- тш1-4-цианобутил1-5,6,7-триметокси- Н-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

3-t4-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-4- этил-4-цианобутилЗ-5,6,7-триметокси- Ы-метил-1,2,3,4-тетрагйдроизохинолин;

3-С4-(1,3-бензодиокссл-2-ил)-4- (проп-2-ил)-4-цианобутш J-5,6,7-три- метокси-N -метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

3-t4-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-4- (бут-2-ил)-4-цианобутил У-5,6,7-триметокси-N -метил--1,2,3,4-тетрагидро- изохинолин;

(1,3-6eн9Cдиoкcoл-2-ил)-4- (пeнт-3-ил ) -4-и 1анобутил -5,6,7-три- метокси-N -метил-1,2,3,4-тетрагидро- изохинолин;

3-Г4-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-4- |метил-4-цианобутил J-5,6,7-триметокси J - 9 ..- .w«««-«

N-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

3-f4-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-4- этил-4-цианобутил J-5,6,7-триметокси- Н метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

(1,4-бензодиоксан-2-Ш1)-4- (проп-2-ил)-4-цианобутшт}-5,6,7-три- метокси-N-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

4- ( 1,4-бензодиоксан-2-ил) -4- (бут-2-ил)-4-цианобутш1 -5,6,7-триме- токси-N-метил-1,2,3,4-тетрагидроизо- хинолин;

(1,4-бензодиоксан-2-ш1)-4-. (пент-3-ил)-4-цианобутил -5,6,7-три- метокси-N-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

(3,4-диметоксифенш1)-4-метил- 4-цианобутил 3-5,6,7,8-тетраметокси- N-метил-1,2,3,4 -тетрагидроизохинолин;

(3,4-диметоксифенил)-4-этил- 4-цианобутил -5,6,7,8-тетраметокси- Н-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинI

3-С4-(3,4-диметоксифенил)-4-(бут- 2-ил ) -4-цианобутил }-5,6,7,8-тетра- мeтoкcи-N-мeтил-1,2,3,4-тетрагидроизохиноли н;

(3,4-диметоксифенил)-4-(пент- 3-ил) -4-цианобутил }-5,6,7,8-твтра- метокси-N-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

(1,3-бензодиоксол-2-ил)-4- метил-4-цианобутил -5,6,7,8-тетраме- токси-Н-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

(1,3-бeнзoдиoкcoл-2-ил)-4токси-N-метил-1,2,3,4-тетрагидроиэо- хинодин;

3-С4-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-4- (проп-2-ил)-4-цианобутш1 -5,6, 7,8- тетраметокси-Н-метил-.1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

3-С4-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-4- (бут-2-ил)-4-дианобутил7-5,6,7,8- тетраметокси-Н-метил-1,2,3,4-тетра- гидроизохинолин;

(1,З-бензодиоксол-2-ил)-4- (пент-Згил)-4-цианобутил J-5,6,7,8- тетраметокси-ы-метил-1,2,3,4-тетра- гидр охинолин;

-.1598875

3- 4- (1,4-бензодиоксан-2-и.п) -А-ме- тил-4-1щанобутил J-5,6,7,8-тетраме- токси-К-метил-1,2,3,4-тетрагидроизо- хинолин;3-t4-(1,4-бeнзoдиoкcaн-2-илj-4- эTил-4-I иaнoбyт ш J-5 ,6,7,8-тетрамето- кси-М-метил-1,2,3,4-тетрагидроизо- хинолин;

(1,4-бензодиоксан-2-ил)-4- ю (проп-2-ил)-4-цианобутил J-5,6,7,8- тетраметокси-Ы-метил-1,2,3,4-тетра- гидроизохинолин;

( 1,4-бе нзодиоксан-2-ил)-444

(1,4-бензодиоксан-2-ш1)-4- метил-4-цианобутил 6,7-диметокси- 5,8-дизтокси-Н-метил -1,2,3,4-тетра- гидроизохинолин;

3- ;4- (1,4-бензодиоксан-2-ил) -4- этил-4-цианобутил J-6,7-диметокси- 5,8-диэтокси-К-метил-1,2,3,4-тетра- гидроизохинолин;

(1,4-бeнзoдиoкcaн-2-ил)-4- (пpoп-2-ил)-4-циaнoбyтил J-6, 7-димето кси-5,8-дизтокси-Н-метил-1,2,3,4-тет рагидроизохинолин;

3-t4-(1,3-бензодиоксан 2-ил)-4(бут-2-ап)-4-цианобутил -5,6,7,8-тет-15 (бут-2-ил)-4-цианобутил J-6,7-диметораметокси-Н-метил-1,2,3,4-тетрагидро- кси-5,8-дизтокси-М-метил-1,2,3,4- изохинолин;

(1,4-бензодиоксан-2-ил)-4(пент-3-ил)-4-цианобутил 7-5,6,7,8-тет- рйметокси-М-метил-1,2,3,4-тетрагидро- изохинолин;

- 3-и-(3,4-диметоксифенил)-4-метил- 4 цианобутил -6,7-диметокси-5,8-ди- этокси-К-метил-1,2,3,4-тетрагидроиэЪ- хинрлин;

20

25

тетрагидроизохинолин;

(1,4-бeнзoдиoкcaн-2-ил)-4- (пeнт-3-ил ) -4-цканобутил J-6,7-димето кси-5,8-дизтокси-М-метил -1,2,3,4-тет рагидроизохинолинJ

(3,4-диметоксифенил)-4-метил 4-цианобутил J-6,7-диметокси-5,8-ди- пентокси-и-метил- 1,2,3,4-тетрагидро- изохинолин;

3- 4-(3,4-диметоксифенил)-4-этил- 4-цианобутил J-6,7-диметокси-5,8-ди- этокси-Н-метил-1,2,3,4-тетрагидроизо- хинолин;

3-t4-(3,4-диметоксифснил)-4-(бут- 2-ил )-дианобутилЗ-6, 7 -диметокси-5,8- диэтокси-К-метдаг-1,2,3,4-тетрагидро- изохииолин;

(3,4-диметоксифе)шл)-4- (пент-З-ил)-4-1щанобутил -6,7-димето- кси-5,8-диэтокси-К-метил-1,2,3,4-тет- рагидроизохинолин;

3-С4-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-4-ме- тил-4-т ианобутил -6, 7-диметокси-5,8- диэтокси-М-метил-1,2,3,4-тетрагидро- изохинолин;

(1,3-бeнзoдиoкcoл-2-ил)-4- этил-4-циaнoбyтил -6,7-диметокси-5,8- диэтокси-Н-метил-1,2,3,4-тетрагидро- изохинолин;

3- (4-( 1,3-бензодиоксол-2-ил)-4- (проп-2-ш1)-4-цианобут ш J-6,7-димето- кси-5,8-диэтокси-Ы-метил-1,2,3,4-тет- рагидроизохинолин;

(1,3-бензодиоксол-2-ил)-4- (бут-2-ил) -4-цианобутил J-6 ,-7-димето- кси-5,8-диэтокси-Ы-метил-1,2,3,4-тет- рагидроизохинолин;

3-t4-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-4- (пент-3-ил)-4-цианобутил -6,7-димето- кси-5,8-диэтокси-К-метил-1,2,3,4-тет- рагидроизохинолин;

44

(1,4-бензодиоксан-2-ш1)-4- метил-4-цианобутил 6,7-диметокси- 5,8-дизтокси-Н-метил -1,2,3,4-тетра- гидроизохинолин;

3- ;4- (1,4-бензодиоксан-2-ил) -4- этил-4-цианобутил J-6,7-диметокси- 5,8-диэтокси-К-метил-1,2,3,4-тетра- гидроизохинолин;

(1,4-бeнзoдиoкcaн-2-ил)-4- (пpoп-2-ил)-4-циaнoбyтил J-6, 7-димето- кси-5,8-дизтокси-Н-метил-1,2,3,4-тет- рагидроизохинолин;

3-t4-(1,3-бензодиоксан 2-ил)-4(бут-2-ил)-4-цианобутил J-6,7-диметокси-5,8-дизтокси-М-метил-1,2,3,4-

0

5

0

тетрагидроизохинолин;

(1,4-бeнзoдиoкcaн-2-ил)-4- (пeнт-3-ил ) -4-цканобутил J-6,7-димето- кси-5,8-дизтокси-М-метил -1,2,3,4-тет- рагидроизохинолинJ

(3,4-диметоксифенил)-4-метил- 4-цианобутил J-6,7-диметокси-5,8-ди- пентокси-и-метил- 1,2,3,4-тетрагидро- изохинолин;

(3,4-диметоксифенил)-4-зтил- 4-цианобути.п -6, 7-диметокси-5,8-ди- пентокси-Н-метил-1,2,3,4-тетрагидро- изохинолин;

(3,4-диметоксифенил)-4-(бут- 2-ил) -4-цианобутилJ-6,7-диметокси- 5,8-дипентокси-Ы-метил-1,2,3,4-тет- рагидроизохинолин;

(3,4-диметоксифенш1)-4-(пент- 5 3-ил) -4-цианобутил J-6, 7-диметокси- 5,8-дипентокси-Ы-метил-1,2,3,4-тет- рагидроизохинолин;

(1,3-бензодиоксол-2-ил)-4-ме- тил-4- у1анобутил -6,7-диметокси-5,8- дипентокси-Ы-метил-1,2,3,4-тетрагид- роизохинолин;

(1,З-бензогиоксол-2-ил)-4- зтил-4-цианобутил7-6,7-диметокси-5,8- дипентокси-Н-метил-1 , 2,3,4-тетрагид- роизохинолин;

(1,3-бензодиоксол-2-ил)-4- (проп-2-ил)-4-цианобутил J-6,7-димето- кси-5,8-дипентокси-Ы-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин. 0

Пример 23. Получение солей соединений формулы (I),

А) Свободное основание (3,4- диметоксифенил)-4-изопропил-4-циано- 5 бутил -6,7-диметокси-Н-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин (15 г, 0,032 моль) растворяют в изопропаноле (70 мл) при к этой смеси медленно добавляют 6 М раствор НС1 в

0

5

изопропаноле (5,6 мл). После охлаж- дйния смеси до комнатной температуры в нее до помутнения добавляют простой диэтиловый эфир (40 мп), и полученную смесь перемешивают в течение ночи. Полученное твердое вещество собирают, тщательно промывают смесью простого диэтилового эфира с изопро- панолом (1:1, 50 мл), высушивают в вакууме при 50 с и получают (.3,4-диметоксифенил)-4-иэопропил-4- цианобутил }-6,У-диметокси-М-метил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин НС1 (13,7 г, т.пл. 115-120 с) в виде белого порошка,

B)Аналогично, по методике части А, но используя.соединения, получен-, ные в примере 22В, получают соответ- ствзтощие гидрохлоридные соли.

C)Аналогично тому, как описано в частях А-В, но используя вместо соляной кислоты бромистоводородную.

(3R, 48)(3,4-диметоксифе- нил)-4-изопропил-4-цианобутил J-6,7,8- триметоксифенил-К-метил-1,2,3,4-тетрасерную, азотную, фосфорную, уксусную,

пропионовую, гликолевую, пировино- 25 гидроизохинолин НС1; градную, малоновую, янтарную, яблочную, малеиновую, муравьиную, винную, лимонную, бензойную, коричную, миндальную, метансульфо-, этансульфо(3G, 4 R)-3-C4-(3,4-димeтoкcифe- , нил)-4-изoпpoпил-4-циaнoбyтилJ-6 7,8 тpимeтoкcифeнил-N-мeтил-1,2,3,4-тет или п-толуолсульфокислоту, получают 30 рагидроизохинолин-НС ;

соответствующие соли.(3S, )-3-C4-(3,4-димeтoкcифeП.p и м е р 23. А) Смесь (3R, 4 S)- нил)-4-изопропил-4-цианобутил }-6,7,83-С4-(3,4-диметоксифенш1)-4-изопро- триметоксифенил-Ы-метил-1,,4-тeт пи.п-4-циaнoбyтилj-6, 7-диметокси-1,2,

3,4-тетрагидроизохинолина (5 г), фор- 35

малина (20 мл) и муравьиной кислоты

(25 мл) перемешивают в течение 1 ч

при , охлаждают до комнатной

температуры и добавляют ее в воду.

Полученную смесь подщелачивают , 40

NH-OH и трижды экстрагируют простым

диэтиловым эфиром. Органический экстракт промывают рассолом, сушат над

MgSO., вьшаривают, получая сырой

(неочищенный) (3R, 45)(3,4-ди- 45 Диметокси-5,8-диэтоксифенил-Н-метилметоксифенил)-4-изопропил-4-цианобу- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин НС1;

,7-диметокси-Н-метил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин ((-)-1А).

рагидроизохинолин.НС1;

(3R, 4 R)(3,4-димeтoкcифe- нил)-4-из опропил-4-цианобутил J-6,7,8- диметокси-5,8-диэтоксифенил-Н-метия- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-HCl;

(3R, 45)(3,4-диметоксифе- нил)-4-изопропил-4-цианобутил -6,7- диметокси-5,8-дизтоксиф6нил-Н-метш1- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин.НС1;

(3S, 4 R)-3-С4-(3,4-диметоксифе- нш1)-4-изопропил-4-цианобутил -6,7-

(3S, 4 S)-3-t4-(3,4-димeтoкcи- фeншl)-4-изопропил-4-циансбутил7-6, 7Неочищенное свободное основание CQ Лиметокси-5,8-диэтоксифенш1-М-метил1,2,3,4-тетрагидроизохинолин .HCI;

(3R, 4 R)(3,4-димeтoкcифe- нил)-4-изoпpoпил-4-циaнoбyтил }-6, 7- диметокси-5,8-дипeнтoкcифeнил-N-мe-.

растворяют в этаноле, подкисляли НС1 добавляют простой диэтиловый эфир до тех пор, пока не начнется кристалли- зация, и получают (3R, 4 s)(3,4-диметоксифеншт)-4-изопропил-4- тил-1,2,3.4-тетрагидроизохинолин-HCl; цианобутил 6,7-диметокси-Ы-метил- (3R, 4 S)-3-t4-(3,4-димeтoкcифe- 1 ,2,3,4-тетрагидроизохинолин .НС1 ((-)-1А, НС1, т.пл. 110-113°С. Со/:д -24,4° (МеОН)).

нш1)-4-изопропил-4-цианобутилJ-6,7- диметокси-5,8-дипентоксифенил-М-ме- тил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин .НС1;

Найдено, %: С 65,69} Н 7,89; N 5,46.

.

Вычислено, %: С 65,74; Н 7,78; N 5,48.

В) Аналогично, как описано в части А, но заменяя (3R, 4 S)(3,4- димeтoкcиc)eншl)-4-изoпpoпил-4-циaнo- бутил J-6,7-диметокси-1,2,3,4-тетра- гидроизохинолин соединениями, полученными по примеру приготовления 17В, получают следую1ч;ие соединения:

(3S, 48)(3,4-диметоксифе- нил)-4-изопропшт-4-цианобутилJ-6,7- диметоксифенил-К-метил-1,2,3,4-тетра- гидроизохинолин-НС1;

(3R, 4 Ю-3-Г4-(3,4-диметоксифе- нил)-4-изопропил-4-цианобутил -6,7- триметоксифенип-К-метил-1,2,3,4-тетра- гидроизохинолин -HCl.

(3R, 48)(3,4-диметоксифе- нил)-4-изопропил-4-цианобутил J-6,7,8- триметоксифенил-К-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин НС1;

триметоксифенил-Ы-метил-1,,4-тeт

рагидроизохинолин.НС1;

(3R, 4 R)(3,4-димeтoкcифe- нил)-4-из опропил-4-цианобутил J-6,7,8- диметокси-5,8-диэтоксифенил-Н-метия- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-HCl;

(3R, 45)(3,4-диметоксифе- нил)-4-изопропил-4-цианобутил -6,7- диметокси-5,8-дизтоксиф6нил-Н-метш1- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин.НС1;

(3S, 4 R)-3-С4-(3,4-диметоксифе- нш1)-4-изопропил-4-цианобутил -6,7-

тил-1,2,3.4-тетрагидроизохинолин-HCl; (3R, 4 S)-3-t4-(3,4-димeтoкcифe-

нш1)-4-изопропил-4-цианобутилJ-6,7- диметокси-5,8-дипентоксифенил-М-ме- тил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин .НС1;

47

(3S, 4 R)-3-C4-(3,4-диметоксифе- )-4-изопропил-4-цианобутил 3-6,7- диметокси-5,З-дипентоксифенил-Н-ме- тил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинНС1i

С) Используя методику части А, получают следуюище соединения: (3S, ) (3,4-диметоксифенил)-4-изо- пропил-4-цианобутил J-6,7-диметокси1598875

48

извольно повьпчаюпщмся давлением взрослых мужской особи крысы разделили на 6 групп (по 4 животных в каждой группе) с примерно одинаковым средним кровяным давлением. Эти 6 групп затем одновременно наблюдали при 2-суточном отборе испытываемого соединения.

Испытываемые соединения произволь-, , ., ji4,.ii..in..,ij4t,i-mn; k-vjc vrtnejinn ириИЗВОЛЬ

н-метт1-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин к Q но назначали каждой группе. Пять ХНС1, . 155-157°С, С о ,7 групп получали предполагаемые противо- (,32, МеОН).гипертонические препараты и одна

(3S, 4 К)(3,4-диметоксифе-. контрольная группа получала только нил)-4-изопропил-4-цианобутил 6,7- носитель (вода и твин 80-полисорбат диметокси-М-метил-1,-2,3,4-тетрагидро- 15

ИЗОХИНОЛИН.НС1, т.пл. 108-110 0 Примерно за 17 ч до первого дня

Ы7.,8 (,28, .МеОН);введения препарата из клеток убрали

(3R, 4 Я)(3,4-диметоксифе- пищу. Утром первого дня группе из нил)-4-изопропил-4-цианобутилЗ-6,7- крыс перорально ввели (пипеткой) диметокси-Н-метил-1,2,3,4-тетрагидро- 20 25 мг/кг соединения формулы I, раст- изохинолин-НС1, т.пл. 155-157 с, воренного, суспендированного в воде ,5°( МеОН).(с использованием 2,3 капель твин 80)

с помощью гомогенизатора в концентрациях таких, что О,1 мл раствора приходился на 10 г веса тела. После 4,5 ч после ввода препарата в клетки поставили пищу и крысы могли есть в течение 2,5 ч, после чего пипду снова убрали. Утром второго дня кры(ам снова ввели препарат, как описано выше.

25

D) Используя методику части А, получают следуюище соединения:

(3,4-диметоксифенил)-4-изо- пропил-4-цианобутт.т7-5,6,7-триметокси- N-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин xHCl, т.пл.. 80-86 с;

3-С4-(3,4-дпме оксифенил)-4-изо- пропил-4-цианобутил J-6,7,8-тримето-- 30

кси-М-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохино- ЛИН-НС1, т.пл. 99-101°С.

П р и м е р 24. Смесь 1-(3,4-диме- токсифенил)-2-амино-6-циано-6-(пропил ) -6- ( 3,4-диметоксифр.нил) гексана (3,7 г, 8,4 ммоль), сим-триоксана (0,91 г JO, 1 ммоль) и муравьиной кислоты (4,7 мл, 124 ммоль) нагревают до 95-100 С в течение 5 ч. Муравьиную кислоту затем удаляют в условиях вакуума, а остаток растворяют в 40 мл воды. Промывают водный раствор 15 мл порциями изопропилацетата. Водный слой отделяют и превращают в основа35

40

Сразу после введения препарата крыс зафиксировали и поместили в нагретую камеру (ЗОЦ.) на 4 ч. Нормальное питание им дали в конце второго дня испытаний.

Систолическое кровяное давление (т.е. давление при появлении первого импульса) записывали, используя фотоэлектрический преобразователь. На хвостовые артерии 3 крыс (в горизонтальной группе) одновременно наложили манжеты, давление в которых автоматически доводилось до 300 мм рт с ст., а затем снималось. Кривую давления

tt - 1 i.-i v,nriivi 3jii;i o. 1 риьую давления - « - „„но,рв„е„„о 3,вора , доводя показатель рН до 10, затем дважды экстрагируют этилаце татом (50 мл). Соединенные органические слои промывают раствором рассола (50 ил). Концентрирование органического слоя в условиях вакуума позволя- ет получить -3,71 г (95% выход) 3-С4- (3,4-диметоксифенил)-4-из опропил-4- цианобутил J-6,7-диметокси-н-метил- 1«2,3,4-тетрагидроизохинолина, т.пл. 162-163 с.

Испытание на крысах с произвольно повьппенным давлением. Двадцать четыре предварительно натренированных с про50

55

писывали на MFE самописец. ,Тля каждой крысы в данной горизонтальной группе записывали четьфе последовательные развертки (через 30-секундные интервалы) через 1,2,3 и 4 ч после введения препарата. Следующие горизонтальные группы автоматически исследовали таким же способом.

В каждом интервале наблюдения для каждой крысы вычисляли среднее систолическое кровяное давление (СКЦ). CKT каждого животного в испытываемой группе,-получившей опреде48

извольно повьпчаюпщмся давлением взрослых мужской особи крысы разделили на 6 групп (по 4 животных в каждой группе) с примерно одинаковым средним кровяным давлением. Эти 6 групп затем одновременно наблюдали при 2-суточном отборе испытываемого соединения.

Испытываемые соединения произвольji4,.ii..in..,ij4t,i-mn; k-vjc vrtnejinn ириИЗВОЛЬ

но назначали каждой группе. Пять групп получали предполагаемые противо- гипертонические препараты и одна

с помощью гомогенизатора в концентрациях таких, что О,1 мл раствора приходился на 10 г веса тела. После 4,5 ч после ввода препарата в клетки поставили пищу и крысы могли есть в течение 2,5 ч, после чего пипду снова убрали. Утром второго дня кры(ам снова ввели препарат, как описано выше.

0

5

0

Сразу после введения препарата крыс зафиксировали и поместили в нагретую камеру (ЗОЦ.) на 4 ч. Нормальное питание им дали в конце второго дня испытаний.

Систолическое кровяное давление (т.е. давление при появлении первого импульса) записывали, используя фотоэлектрический преобразователь. На хвостовые артерии 3 крыс (в горизонтальной группе) одновременно наложили манжеты, давление в которых автоматически доводилось до 300 мм рт с ст., а затем снималось. Кривую давления

tt - 1 i.-i v,nriivi 3jii;i o. 1 риьую давления - „„но,рв„е„„о 3,tt - 1 i.-i v,nriivi 3jii;i o. 1 риьую давления « - „„но,рв„е„„о 3,50

5

писывали на MFE самописец. ,Тля каждой крысы в данной горизонтальной группе записывали четьфе последовательные развертки (через 30-секундные интервалы) через 1,2,3 и 4 ч после введения препарата. Следующие горизонтальные группы автоматически исследовали таким же способом.

В каждом интервале наблюдения для каждой крысы вычисляли среднее систолическое кровяное давление (СКЦ). CKT каждого животного в испытываемой группе,-получившей определенную дозу, сравнивали с €КД животных контрольной группы (только носитель) в каждом интервале наблюдения, используя однофакторный дисперсион- ньш анализ. Данные, характеризующиеся Pi 0,05 в каждом интервале наблюдения, считались определяющими соединение, обладающее значимой противо- гипертонической активностью. Соеди- нения, значительно снижающие кровяное давление на 20 мм рт.ст. или более по сравнению с контрольными значениями во всех четьфех интервалах наблюдения, считались достойными дальнейшего исследования. В этих случаях вычисляли и сравнивали с контрольными частоту сердцебиений, используя тест Оунета. Когда Г 0,05, то эти значения считали значительно отличными.от частоты сердцебиений крыс, получивших только носитель. Предлагаемые соединения проявили положительную противогипертоническую активность в этом испытании. Напри- мер, соединение примера 22А дает результаты, приведенные в табл, 1. Испытание на полоске аорты крыс. Четыре мужских особи крыс Sprague- Dawley (250-300 г весом, полученных у фирмы Бантин и Кигман) умертвили смещением шейной артерии. Немедленно извлекли токакальные аорты и аккуратно отделили адвенти1щальную соединительную ткань. Аорты разрезали на спиральные отрезки длиной 30 мм и шириной 2-3 мм. Эти полоски поместил вертикально в тканевой ванне, содержщей 10 мл модифицированного раствора

45

Кребса при 37 С i продуваемой газовой до Затем эти кольца обработали КС1 и вызвали сокращение в 1 г, после чего дали возможность достичь устойчивого ответа. Затем на кольца воздействовали предлагаемыми соединениями в ступенчато увеличивающейся концентрации и записьшали ответы с использо- преобразователей Stetham UG-2 на самописце Backman R611 Dynograph. Соединения показали высокую васкуляр- ную релаксантную активность и хорошую избирательность по отношению к церебральной артерии.

смесью 95% Oj и 5% СП.

К этим полоскам приложили начальное растяжение 1 г. Системам дали прийти в равновесное состояние в течение 1 ч, в течение которого полоски промывали 6 раз. Затем эти полоски сократили либо с помощью Bad- (10 М) или фенилэфрина (10 М) и позволили им достичь установившейся реакции. Затем на полоски воздействовали предлагаемыми соединениями в ступенчато увеличиваю1чихся концентрациях и записывали реакцию на самописце Beckman R611 Dynograph с использованием преобразователей Grass FT03. Сое- динения продемонстрировали вазорелак- сантную активность как блокаторы кальциевого канала. Ниже приведены значе50

Для соединения примера 21А: рЭК (базилярная)6,97±0,01; рЭК j (уш- ная)6,5710,08.

50

Таким образом, это соединение в 2,8 раза более избирательно по отношению к базилярной артерии, чем по

ния pSKjg (-Ig для соединений

примера 22А, испытанных на полосках, сокращаемых BaCl-j и фенилэфрином (ФЭ

p3Kj-,()6,52tO, 11 и рЭК,.(ФЭ) 6,38tO,13. 3K,j- - это концентрация соединения, при которой происходит 50% релаксация полоски аорты, обработанной барием или фенилэфрином.

Избирательность ткани к блокаде кальция. Четьфе мужских особи новозеландских белых кроликов (2,5-3 кг весом фирмы Эдхорн) умертвили с помощью пентобарбитала натрия (50 мг/кг внутривенно через ушную вену) и быстро обезглавили. Очень быстро извлекли мозг и поместили в сосуд с модифицированным буферным раствором Креб- са, продуваемым смесью 95% 0 и 5% СО. Базилярные артерии отделили и поместили в отдельньп продуваемый сосуд с буферным раствором. Часть центральной ушной артерии у каждого кролика вырезали из середины уха и поместили в продуваемый сосуд с буферным раствором. Базипярные и ушные артерии тщательно очистили и разрезали на поперечные кольца. Кольца базштяр- ной артерии длиной 3 мм, а ушной 2 мм Эти кольца установили в зажимах в тканевых ванных, содержащих 10 мл модифицированного раствора Кребса при 37°С и продуваемых га зовой смесью из 95% Ог. и 5% СО-.

К каждому кольцу базилярной и уш- ной артерии приложили начальное растяжение 0,5 г. Системам дали прийти в равновесие в течение 1 ч, в течение которого кольца промывали 6 раз.

Для соединения примера 21А: рЭК (базилярная)6,97±0,01; рЭК j (уш- ная)6,5710,08.

50

Таким образом, это соединение в 2,8 раза более избирательно по отношению к базилярной артерии, чем по

отношению к ушной. Соединения примера 21А имеют Щуо при перорапыюм введении у крыс 1000 мг/кг.

Испытание на собаках при внутривенном введении (анестезированные с нормальным давлением собаки),

У анестезированных пентобарбиталом собак с открытой грудной клеткой рацемическое соединение 3-Г4-(3,4-диме токсифенил)-4-изопропил-4-цианобутил J 6,7-диметокси-Ы-метил-1,2,3,4-тетра- гидроиз.охинолин, введенное в дозе 0,1-0,5 мг/кг, вызывает соответствующее уменьшение кровяного давления в laopTe, частоты сердцебиений и произведения частоты на давление. Увеличивается коронарный кровоток.

Двумерньй эхокардиографический ана ЛИЗ функтдаи миокарда. ; у анестезированных пентобарбиталом io6aK с закрытой, грудной клеткой внутривенное введение соединения примера 22А вызывает биения, зависящие от дозы уменьшения левого вентрикуляр ного конечного систолического и конечного диастолического объема, а также увеличение опорожнения левого желудочка и систолического объема. Также наблюдается снижение систолического, диастолического и среднего кровяного давления при уменьшении сопротивления сосудов в большом круге кровообращения. Такой гемодинамический профиль соединения наряду с его коронарным сосудорасширяюищм действием ц уменьшением произведения частоты сердцебиений на давление делает это соединение потенциально пригод- ным для лечения грудной жабы.

Виутридуоденальное исследование на собаках. 14 взрослых беспородных собак обоего пола весом 13-26 г (средний вес 18,5±0,9 кг) анестезировали пентобарбиталом натрия (внутривеноз- но, 30 мг/кг), после чего сделали интубацию и проветрили комнатным воздухом с помощью респиратора Harvard. Для измерения давления через сонную артерию вводили высокоточный микроманометр (Millar Instruments размер 5F) и кончМк помещали в грудной аорте. В левую бедренную вену вводили канюлю из полиэтилена РЕ-260, которую использовали для введения дополн тельного количества анестезирующего средства. После этого проводили срединную лапоротомию, вьщеляли ближайшую треть двенадцатиперстной кишки и

0

5

0

5

0

35

40

45

50

55

вводили канюлю (интракатетер Delmed) для введения лекарства. После введения дуоденальной канюли разрез закрывали с помощью зажимов из нержавеющей стали (Clay Adams).

После этого вскрывали слева в районе пятого ребра грудную клетку и сердце помещали в перикардиальную люльку. В зависимости от размера и возможности выделяли левую переднюю нисходящую венечную артерию (LAD) или циркумфлексную. артерию и помещали на выделенную артерию электромагнитный датчик (Carolina Medical Electronies например, 6-7 мм) для непрерывной регистрации тока крови. Кроме того, снимали электрокардиограмму с помощью обычных свинцовых электродов.

В ходе исследований регистрировали: систолическое и диастолическое кровяное давление, венечный ток крови и стандартную электрокардиограмму. По измеренным величинам определяли среднее артериальное кровяное давление .

Введение лекарства. Готови.пи водный препарат 3-С4-(3,4-диметоксифенил)-4- изопропил-4-цианобутил }-6,7-диметокси- N-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина и вводили его интродуоденально. Каждое из 6 животных получало единичную доз (20 мг/кг) (3,4-диметокси- фенил)-4-изопропил-4-цианобутил -6,7- диметокси-Н-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина. Действие лекарства наблюдали на трех животных через 2 ч, а на других трех животных через 3 ч.

Другой группе из четырех животных вводили интрадуоденально дозу вера- памила (10 мг/кг), также приготовленного в виде водного препарата.

,чля выявления действия лекарства проводили статистическую обработку результатов с помощью t-распределе- ния Стьюдента.

Сравнение действия (3,4-диме- токсифенил)-4-изопропил-4-цианобутшт - 6,7-диметокси-Ы-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина и верапамила.

Результаты, полученные при введении в двенадцатиперстную кишку 20 мг/кг (3,4-диметоксифенил)-4- изопропил-4-цианобутил J-6,7-диметок- си-Ы-метил-1,2,3,4 тетрагидроизохино- лина и 10 мг/кг верапамила приведены соответственно в табл. 2 и 3. Доза верапамила была выбрана таким образом, чтобы действие последнего можно было

сравнить с действием 20 мг/кг 3- pi- (3,4-лиметоксифеиил-4-изопропил-4- цианобутил1-6,7-диметокси-Ы-метил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, поскольку оба соединения в таких дозах вызывают примерно одинаковое изменение артериального кровяного давления

3-Г4-(3,4-диметоксифенил)-4-изо- пропш1-4-цианобутил }-6,7-диметокси-М- метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин в отличие от верапамила вызывал существенное увеличение веночного тока крови.

Гемодинамическое влияние 3-t i(3,4 диметоксифенил)-4-изопропил-4-цийно- бутил -6,7-диметокси-Н-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолина на анестезированных собаках при интрадуоденальном введении в количестве 20 мг/кг, сред- нее ±SEM, показано в табл. 2.

Формула изобретени

1. Способ получения производных тетрагидроиздхинолина общей формулы I

н

RS

где R и R калздый независимо представляет собой водород или С:,-С у-алкокси; метил;

С -С -алкил; R. и R - каяодый ОСН, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы II

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных тетрагидроизохинолина формулы @ где R₁ и R₂ (каждый независимо) - H или C₂-C₅-алкокси

R₃ - метил

R₄ - C₁-C₅-алкил

R₅ и R₆ (каждый) - OCH₃, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, которые могут найти применение для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Цель - выявление более активных соединений. Получение ведут циклизацией соответствующего 3,4-диметоксифенил-2-аминопроизводного или его кислотно-аддитивной соли в присутствии муравьиной кислоты и параформальдегида при 70-110°С (предпочтительно при 90°С). 3 табл.

Верапамил - соединение формулы

сн.о

оси

ОСНз

Гемодинамическое влияние верапамила на анестезированных собаках при интрадуоденальном введении в количестве 10 мг/кг, среднее 1SEM, показано в табл. 3.

Носитель 214110 231t10 2X)1i17 Пример 22А 161t1C 15118

25

СНзО СН-,0

30

35

где R - Rg имеют указанные значения, или его кислотно-аддитивную соль подвергают циклизации в присутствии муравьиной кислоты и параформальдегида при 70-1 .

Таблица 1

(t - распределение Стыодента. 0,05. 0,01.

,05. Р 0,01. 160,001.

Таблица2