Способ получения производных тиоэтиановой кислоты Советский патент 1983 года по МПК C07J1/00 A61K31/568 

Изобретение относится к спосо получения новых производных 3-ок дрост-4-ен- или 3-оксоандрост-1, ен 17р-тиокарбоновых кислот, обл ющих противовоспапительной актив тью. Некоторые З-оксоандрост-4-ен -карбоновые кислоты, замещенные 9(-положении хлором или фтором и 11-положении кето- или окси- или хлоргруппами хорошо известны. Так, описан способ получения стероидов андростанового ряда фо лы X - Н, CI, F; R- - оксигруппа, или когдаХ Н, метилен или метил; R alk или фенил; R - низший ал или стероидов формуЛЫ OCOR 0 где R и R - низший алкил/ X Нили Вг. Указанные соединения получают рификацией при обработке исходно 17-о(-окси соединения карбоновой ки той или ее функциональным произво .ным/ таким как ангидрид или хлора гидрид. Они находят прилунение в честве противовоспалительных средств Cl J и С2 3. Цель изобретения - расширение сортимента средств, воздействующи на живой организм. В соответствии с изобретением способ получения производных тиоз ановой кислоты общей формулы где Х - водород, фтор, хлор; X - хлор или фтор; а Х-гС или в случае, ес - 1 С -группа, К .X - хлор. C -Cg-апкил, фенил или бензил, которые в фенилыюм кольце могут иметь заместители - С.,-С4-алкил, С -С -алкоксил или галоид; R - водород или С2-С(,-алканоил R - водород, /J-метил или otметия, или OR и R вместе представляют собой 16d, 17о(-изопропилидендиокси-группу, сплошные или пунктирные линии между атомами углерода в положении 1-2 - это двойная или простая связь, заключаетс,я в-том, что соединение общей формулы где .X , имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с основной солью соединения формулы где R имеет указанное значение, с последующим выделением целевого продукта в виде соответствукидего производного. Реакция тиоэтерификации идет,как правило, при (лучше при комнатной температуре) в инертном растворителе, например диметилформамиде. В качестве основной соли меркаптана предпочтительно использовать соли щелочных металлов соответствующего алкил-, бензил- или фенилмеркаптана. Исходную 17р-карбоновую кислоту получают известным способом путем окисления соответствующего 21-оксипрегнана. П р и м е р 1. А. Получение метил бо1,9о6-дифтор-11р-окси-16с1-метил-3-оксо-17с1-пропионилоксиандроста-1,4- диен 17р-тиокарбоксилата. 600 глп бсА, 9о.-дифтор-11р-окси-1бе -метил-3-оксо-17-пропионилоксиандроста-1,4-диен 17/5-карбоно0ой кислоты смешивают с 8 мл тетрагидрофурана (ТГФ) и 0,2 мл триэтиламина (ТЭА) в реакторе и перемешивают при комнатной температуре в среде азота. Затем в течение 13 мин добавляют 0,4 г диэтилхлорфосфата (ДХФ) в 8 мл ТГФ. Перемешивание ведут в Течение 6 ч при рН 6. Затем добавляют 0,04 мл ТЭА и 0,05 г ДХФ в 3 мл ТГФ. Перемешивание продолжают еще 1,5 ч. ОЬадок отфильтровывают,про- , мавают 10 ил ТГФ, и фильтраты соединяют. Затем к фильтратам добавляют 2,05 1лп раствора, полученного заранее, который состоит из 20 МП ДМФ, 0,758 г 75%-ного гидрида натрия и 0,86 г(1 мл) метилмеркаптана. Полученную реакционную смесь перемешивают еще 5,5 ч, затем добавляют 1 мл ДМФ и перемешивание продолжают eiKe . 1,5 ч. Затем смесь выливают в 200 мл этилацетата, который дважды промывают по 200 мл воды, сушат 15 ч над сульфатом натрия и фильтруют. Растворители отгоняют при пониженном давлении на роторном испарителе и получают 235 мг остатка, КОТОЕ ЛЙ перекристаллизовывают из ацетон/гексана и получают 54,3 г метил 6oL,9о1-дифтс р-11 окси-16оЬ-метил-3-оксо-17с(--пропионилоксиандроста-1,4-диен 17Л1-тиокарбоксилата с т.пл. 305308 0 (разл.).. B.По методике из части А приме-, ра, но используя вместо метилмеркаптана другие меркаптаны, .например; этилмеркаптан, изопропилмеркаптан, бутилмеркаптан, фенилмеркаптан или бензилмеркаптан, получают соответственно: этил-бо.,9Ы-дифтор-11/ -окси-; -16оС-метил-3-оксо-17оС-пропионилоксиандроста-1,4-дйен-17 -тиокарбоксилат с т,пл (разл.); изопропил-боС, 9о6-дифт6р-И/ -окси-1б 1 -метил-3-6кср-17оС-пропионилоксиандроста-1,4-диен-17/ -тиокарбоксилат с т.пл. 286289 С} 6утил-6о1,9си-дифтор-11р-окси-16о -метил-3-оксо-17с1-пропионилоксиандроста- i, 4-диён-17/ь-тиокарбоксилат с .т.пл. 247-250°G фенил-6сЦ9о -дифтор -11р-окси-16о(.-мвтил-3-окса-17о пропй онилоксиандроста-1,4-диён-17/1-тиркар боксилат с т.пл. 281-283 С (разл.); бензил-боб, 9й(-дифтор-11 р-окси-16о -метил-3токсо-17о6-пропионилоксиандроста-1,4-диен-17/ -тиокарбоксилат с т.пл. 246-248с. C.До способу из части А примера получают следующие соединения: метил 6 Л, 9о -дифтор-11/ -окси-1б4э(.-мётил-3-ок со-17о -валериландроста-1,4-диен-17р-тиокарбоксилат с т.пл. 267-268 С (разл.) ; метил-17Ы-бутирилокси-6о, 9ot -дифтор-11/5-окси-16с -метилтЗ-оксо-андроста-1,4-диён-17р-диокарбоксила с т.пл. 276-280 С (разл.); этил-17оС -ацетокси-6с.,9« дифтор-11р-окси-16 А-метил-3-оксоандроста-1,4-днён 17yS-тиокарбойсилат с т.пл. 285-290 C (разл,); метил-17оС-ацетокси-бо1,9 -дифтор-11 р-окси- 16в1-метил- З-оксоандроста-1,4-диен-17/ -тиокарбоксилат с т.пл. метил-11р-окси-16в -метил-3-оксо-17с -пропионилоксиандроста-1,4-диен-17р-тиокарбо1 силат с, т.пл. 123-126 С. Пример 2. А. Получение этил 6в4,9сС-дифтор-11 р, 17вi-диoкcи-lбct -мeтил-3-oкcoaндpocтa-l,4-диeн 17/ -тиокарбоксилата. 105 мг 6о1,9о6-дифтор-11/3,17 А-диокси-16о1-метил-3-оксоандростаг.1 4-диен -17 карбоновой кислоты растворяют в 7 мл даФ и охлсокдают до , 80 мг карбонилидимидазола растйоряют в 30 МП ДМФ и этот раствор добавляют к ДМФ/кислотному раствору в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивают 18 ч при -5С и добавляют0,2 МП этилмеркаптана. Смесь перемешивают при -5с еще 16 ч. Затем реакционную смесь хранят в холодильнике 2 недели, растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток наносят на пластину тонкослойной хроматографии 1 м 0,75 и дважды проявляют смесью 10% ацетона/90% бензола. Вещество перекристаллизовывают из.гицетон-гексана и получают 47 мг этил 6с, 9 1 дифтор-11 /3,17вО-диокси-16« -метил-3-оксоандроста-1,4-диен-17д-тиокарбрксилата с т.пл. 235-239 С (разл.). В. Поступая по описанной методике, но заменив этилмеркапт IH на другие алкил-, фенил- или бензилмеркаптаны, получают соответствующие производные тиоэтиановой кислоты. Пример 3. По методикам примеров 1 и 2 получают следующие соединения: метил-17о1-капроилокси-9в,-фтор-11 -окси-16/ -метил-3-оксоандроста-1,4-диен-17/ -тиокарбоксилат с т.пл. 139-141 С; гексил 17о1-ацетокси- 9о -фтор-11 -окси- 16(-метил- 3-оксоандроста-1,4-диен-17/ -тиокарбоксилат с т.пл. 176-179 С. Пример 4. Способ получения алкил-, бензил- или фенил-16о1,17oi -изопропилидендиокси-3-оксоандроста-1,4-диен-17 -тиокарбоксилатов, которые замещены водородом, фтором или хлором в боб-положении, водородом, фтором, хлором или бромом в 9в1-положенни и окси-группой в 11| поЛожении или также хлором в ll/ft-положении, если хлор имеется в 9сС-положении А. Получение метил 6вС,9вЬ-д Гфтор-11/5-окси-16с,17ои-изопропилиден-диокси-З-оксоандроста-1,4-диен-17/1-тиокарбоксилата. 600 мг бЫ,9о1-дифтор-11 -окси-16в1, 17с6-изопропилидендиокси-гЗ-оксоандроста-1,4-диен-17 ка боновой кислоты смешивают с 8 мп ТГФ и 0,21 мл ТЭА и перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре. В течение 6 мин к полученной смеси добавляют 0,3 мп ДХФ в 11 мл ТГФ и смесь перемешивают при комнатной температуре 17 ч, затем .добавляют 5 капель чистой ДХФ. Перемешивание продолжают еще 3,5 ч,после чего осадок отфильтровывгиот и промывают 10 МП ТГФ. Фильтраты соединяют и добавляют 3,15 мп раствора метилмеркалтапа, гидрида натрия, ДМФ как в примере 1. Полученну)( смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота 3,5 ч, затем выливают в 300 МП этилацетата, который затем промыва1ют дважды по 250 мл воды. Водные прокывки экстрагируют 150 МП этилацетата, эюстракМ соединяют, прокшвают рассолом и сушат над сульфатом натрия 15 ч в холодильнике. Растворитель отгоняют при ло1)ижеино14 давлении роторным испарителем и получают 346 мг вещества, .которое перекристаллизовывают из гихетоиа и получают 309 мг метил бо, ЭвС-дйф тор-11/J-окси -16 rf -17oi-и 3 опропилидвндиокси-З-оксоандроста-1,4-дивя-17в-тиокарбоксилата с т.пл.299aOl C (разл.).

В.: По описанной методике получают и др. соединения.

ii.p и м е р 5. В этом примере показан способ превращения андрбста 1,4диеиа согласно изобретению в.Соо ветству101аий андрост-4-ен. К раствору 25 мг трис-(трифенилфосфия)- хлорродия в 7 МП бензола и 15 МП этанола добавляют 244 мг метил бо, 94-ди фтор-11 /9, окси-16о -метИЛ-3-оксоандроста-1 4-диен-17 -тиокарбоксилата и полученный раствор перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре и атмосферном давлении. После прекращения по- глощения водорода раствор выпаривают досуха и остаток сг(ывают смесью петролейного эфира и метиленхлорида. Чистый продукт выделяют хроматографией на колонке с силикагелем и получают метил бс|С,9вС-дифтор-11/э,1Ы-диокси-16ёЛ-1:етил-3-оксоанд роста-1,4-eн-17 -тиокарбоксилат.

Соединения по изобретению являются

o активными противовоспалительными агентами особенно для лечения воспалительных дермйьтозов. Предпочтительно стероид сначала смешивать и получать фа1рмацевтический препарат, который

5 затем наносят на поргикенные места. Эффективное количество зависит от состояния и реакции животного на лечение, но обычно оно меняется от 0,001 до 10% по весу фармацевтической композиции Применяя такие количества в препаратгие, иа воспаленные участки Наносят эффективное количество, Дающее противовоспалительную ре- акцию без вредного действия на пациента. . : .-,; ,,;.

СПОСОБ ПСОС ЧЕНИЯ ПРОИЗВОЩЫХ ТИОЭТИА{ЮВОЙ КИСЛОТЫ общей формулы -. ,.tj .- .- . где Х - водород,: фтор, хлор; х2 - хлор или X -гС I или в случае если Х - хлор, аССн -группа, алкйл, феНИЛ, или бензил, которые в фейильном ; кольце члогут шлеть заместители - ; Iе -С -алкил, С1-С4-алкоксил или гало-ид, , - :. -, R1 - водород ИЛИ СгС -алкзноил; R2 -водород, /)-метил или ot-метнл, или OR и R виюсте представляют собой 16ot 17в11г-и эопропилидендиокси- группу,сплошные или пунктирные линий между атомами углерода в положении 1-2 это двойная или простая связь, о т л и ч a ю « и йс я ;тем, что соединение общей формулы -он: |где ХЧ,Х2,х имиот ука заннЕле . .значения, подвергают взгшмодей.ствию с основной солью соединения формулы RSH, где R имеет указанное значение, с по выделением целевого продукта в виде соответствуицего проИЗВОДНО1Ч,