Способ получения производных 16-феноксипростатриеновой кислоты в виде их стереоизомеров или смеси стереоизомеров Советский патент 1989 года по МПК C07C177/00 

1

Изобретение относится к способу получения новых производных класса простагландинов, а именно производных 16-феноксипростатриеновой кислоты общей формулы

2 ,А х -сооснз н.н

-о-(о)

Пи г /

ОН ,

в виде их стереоизомеров или смеси стереоизомеров, где волнистая линия

представляет оЈ - или л -конфигурацию, при условии, что, если одна волнистая линия представляет d -, то вторая представляет /3 -конфигурацию, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

i Цель изобретения - получение новых стереоизомеров или смеси стерео- изомеров общей формулы I, обладающих наряду с высокой фармакологической активностью и низкой токсичностью, высокой химической стабильностью вследствие существования це4Ь

vl

со j

о со

см

левых продуктов в кристаллической форме.

Пример 1. Лактон (1об-окси- -4-BL- (тетрагидропиран-2-илокси) -3/3- -(ЗоЈ,-(тетрагидропиран-2-илокси)-4- -фенокси-1(Е)-бутен-1-ил(-цикло- пент-2оЛ-ил) уксусной кислоты.

Загружают в литровую круглодонную

пока не завершится реакция (контролируется методом ТСХ). Охлажденный раствор досуха выпаривают, раствор в 50 мл толуола и снова выпаривают досуха в вакууме, чтобы получить указанное в заголовке соединение.

Пример 3, (W-трет-Бутилди- метилсилилокси 4оЈ-(тетрагидропиранколбу, оборудованную магнитной мешал- ю -2-илокси)(Зл-(тетрагидропиран-2-илокси)-4-ф енокси-1 (Е)-бутен-1- -ил (-циклопент-2&;-ил) уксусная кисло-Зр-)ЗоЈ-окси-4-фенокси-1 (Е)-бутен-1- та.

-ил)-циклопент-2о -ил)уксусной кисло- Аликвоту 7,76 г калиевой соли

ты, 500 мл хлористого метилена,8,8 мл 15 (1оО-.окси-4(Ј-)тетрагидропиран-2-илокси-3/3-(Зс6 тетрагидропиран-2-илокси)- -4-фенокси-1(Е)-бутен-1-ил f-цикло- пент-2«|,-ил)уксусной кислоты вводят в реакционную колбу и добавляют 25 мл 20 обезвоженного диметилформамида. В перемешиваемую смесь добавляют 4,32 г имидазола и затем аликвоту 4,7 г трет-бутилдиметилсилилхлорида. Реакционную смесь перемешивают в течение 25 ночи при комнатной температуре, после чего добавляют 5 мл воды при тщательном перемешивании в течение 30 - 45 мин. Продукт выделяют с помощью экстракции диэтиловым эфиром, после 30 чего промывают его насыщенным водным раствором хлористого натрия, раствор сушат над сульфатом натрия, растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток дополнительно очищают, пропуская его через фильтровальную воронку с фильтром из спекшегося стекла С (емкость 350 мл), заполненную 95 г силикагеля, суспендированного в смеси 10 об.% этилацетата в гексане, причем свободную кислоту элюируют 1 л 10%-ного этилацетата в гексане. Соответствующие фракции объединяют, растворитель удаляют, получая указанное в заготовке соединение. Полученные тем же способом в примере 2 соединения превращают в соответствующие простоэфирные трет-бу- тилдиметилсилильные соединения.

Пример 4. Метиловый эфир (1(Х трет-бутилдиметилсилипокси-4ог.- -(тетрагидропиран-2-илокси) -3/3- (3oi- -(тетрагидропиран-2-илокси)-4-фенок- си-1 (Е ) -бутен-1 -ил (циклопент-2сЈ- -ил)уксусной кислоты.

Обезвоженный диметилформамид

кой и осушающей трубкой с Драйери- том 16,5 г лактона (1,4еЈ-диоксидигидропирана и несколько кристаллов моногидрата п-толуолсульфокислоты. Эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляют две капли триэтиламина и перемешивают раствор в течение 2 мин. Реакционную смесь промывают один раз 50 мл насыщенного водного раствора хлористого натрия и высушивают над сульфатом натрия. После выпаривания растворителя получают остаток, который растворяют в минимальном количестве этилацетата и заливают в колонку диаметром 7,5 см, заполненную 500 г силикагеля в среде чистого тексана. Затем колонку элюируют градиентом от 20 до 40% этилацетата в гексане. Соответствующие фракции объединяют и выпаривают из них досуха растворитель, чтобы получить указанное в заголовке сЪединение.

Пример 2. Калиевая соль (1о1-окси-4 - (тетрагидропиран-2-илок- ск) -Зй-(3о6-тетрагидропиран- 2-илокси) - -4-фенокси-1(Е)-бутен-1-ил)-цикло- пент-2о6-ил)уксусной кислоты.

Загружают в реакционную колбу, оборудованную магнитной мешалкой и обратным холодильником, сверху на котором имеется «вод азота, 25 мл тетрагидрофурана и 5 г лактона (1о -окси-4о6-(тетрагидропиран-2-илок- си) -3|3- f 3d- (тётрагидропиран-2-илок- си)-4-фенокси-1(Е)-бутен-1-ил)-цик- лопент-2оС-ил)уксусной кислоты. Суспензию перемешивают до тех пор, пока реагент не растворится, причем в течение этого периода колбу продувают азотом под вакуумом.Добавляют

35

40

45

50

аликвоту 3,82 мл водного 2,91 М раствора КОН и снова продувают реакцией- 55 (30 мл), 6,24 г (1еЈ-трет-бутилдиме ную колбу азотом под вакуумом. Затем тилсилилокси-4«,-(тетрагидропиран раствор кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота до тех пор,

-,2-илокси)-3|}-(ЗоЈ-(тетрагидропиран- /-2-илокси)-4-фенокси-1(Е)-бутен-1пока не завершится реакция (контролируется методом ТСХ). Охлажденный раствор досуха выпаривают, раствор в 50 мл толуола и снова выпаривают досуха в вакууме, чтобы получить указанное в заголовке соединение.

Пример 3, (W-трет-Бутилди- метилсилилокси 4оЈ-(тетрагидропиран(30 мл), 6,24 г (1еЈ-трет-бутилдиме тилсилилокси-4«,-(тетрагидропиран

-,2-илокси)-3|}-(ЗоЈ-(тетрагидропиран- /-2-илокси)-4-фенокси-1(Е)-бутен-1-ил(циклопент-2оЈ-ил)уксусной кислоты 3 г гидрокарбоната натрия и 12,01 г йодистого метила вводят в реакционную колбу, оборудованную мешалкой и обратным холодильником, сверху на котором имеется ввод азота через вакуумную перегородку. Колбу продувают в вакууме азотом (5 раз), затем нагревают до температуры между 40 и 45°С и перемешивают в течение ночи. Добавляют дополнительное количество 1,46 г йодистого метила. Взаимодействие продолжают при 40-45°С в течение второй ночи. Затем -добавляют 500 мл воды в реакционную смесь, которую три раза экстрагируют порциями по 50 мл хлористого метилена. Объединенные слои хлористого метилена дополнительно разбавляют равным объемом гексана,, Образовавшийся органический слой промывают водой (два раза по 50 мл), насыщенным раствором хлористого натрия (один раз, 50 мл) и сушат над сульфатом натрия. При выпаривании растворителя получают остаток, который дополнительно очищают на колонке (хроматографической) с силикагелем. Силикагель готовят в смеси 15%-ного этилацетата в гекса- не. Соединение элюируют этой смесью растворителей. Соответствующие фракции объединяют, выпаривают растворитель досуха и получают указанное в заготовке соединение.

Пример 5. (1в(.-трет-Бутилди- метилсилилокси-4оЈ-(тетрагидропиран- -2-илокси)-ЗА-(ЗбЈ- тетрагидропиран- -2-илокси)-4-фенокси-1(Е)-бутен-1- -ил ) циклопент-2оЈ-ил ) -2-этан-1 -ол.

Б реакционную колбу, оборудованную вводом азота через вакуумную перегородку, вводят 53 мл осушенного толуола, в котором растворено 5,3 г метилового эфира (1о6-трет-бу- тилдиметилсилилокси-4сЈ- (тетрагидро- пиран-2-илокси) -ЗА- (3ci- (тетрагидро- пиран-2-илокси)-4-фенокси-1(Е)-бу- тен-1-ил)-циклопент-2оо-ил)уксусной кислоты. Реакционную смесь охлаждают в .ледяной бане и пять раз продувают азотом в вакууме. Используя методику переноса сухим шприцем,помещают 21,4 мл диизобутилалюминий гидрида в виде 1М,раствора в толуоле в капельную воронку и добавляют его в охлажденную смесь приблизительно в- течение 20 мин. Затем баню со льдом удаляют. Через 30 мин состав реак1

3709.

0

ционной смеси анализируют методом ТСХ. Если взаимодействие не завершилось, то дополнительно вводят 4,28 мл раствора гидрида. Когда реакция завершится, реакционную смесь разбавляют 26 мл осушенного гексана и при тщательном перемешивании добавляют 4,32 г порошкообразного фтористого натрия. Затем при перемешивании добавляют аликвоту 1,39 мл воды. После завершения дополнительных 30-40 мин, в течение которых продолжают перемешивание, реакционную смесь фильтруют &J через целит и промывают 100 мл хло- ристо-го метилена. Растворитель выпаривают в вакууме, остаток дополнительно очищают посредством хромато- графирования на колонке с силпкаге- 0 лем. Указанное в заголовке соединение имеет следующие спектральные данные 1Н-ЯМР (хим. сдвиг, м.д.) , ч/млн: 7,28 2Н, триплет, J 7,5 Гц, H-19j 6,86-6,98 ЗН мультиплет, Н-18, 20; - 5-5,46-5,82 2Н, мультиплет, Н-13-14; 4,92 мультиплет, Н-27, тетрагидро- пиран (ТГП); 4,81 мультиплет, Н-2 , ТГП; 4,67 мультиплет, Н-2, ТГП; 3,88 2Н, м, Н-6;, ТГП; 3,47 2Н,м, Н-6 , ТГП; 0,89 9Н, синглет (с), трет-бутил; 0,5 с, силилметил; 0,7 с, силилметил; 3,9-4,15 ЗН, м, Н-11,16; 4,19 1Н, м, Н-9; 4,52 1Н, м, Н-15; 3,62 2Н, м, Н-6.

Пример 6. (1оЈ-трет-Бутил- 5 диметилсилилокси-4оЈ- (тетрагидропи- ран-2-илокси) -ЗА- (3wL- (тетрагидро- пиран-2-илокси)-4-фенокси-1(Е)-бу- тен-1 -ил) -циклопент-2о -ил) 2-этан- . -1-ол.

Следующий способ представляет собой альтернативный метод получения указанного в заголовке спирта. Аликвоту 1,08 г (loi-трет-бутил- диметилсилилокси-4оО тетрагидропи- ран-2-илокси)-Зр-(ЗЛ-тетрагидропи- ран-2-илокси)-4-фенокси-1(Е)-бутен- -1 -ил)циклопент-2о6-ил) уксусной кислоты взвешивают в круглодонной колбе, оборудованной мешалкой и вводом азота через вакуумную перегородку. Для растворения ацетата добавляют осушенный тетрагидрофуран (11 мл). Колбу помещают в водяную

0

0

5

0

баню при температуре около 18-20 С и продувают пять раз сухим азотом. Затем по каплям добавляют 0,392 мл метилборансульфида в течение 30 мин. Перемешивание продолжают приблизи

7147

тельно в течение 3,5 ч. По каплям | добавляют 1 мл метанола, причем выделение газа определяется скоростью добавления. Затем вводят дополнительно 5 мл метанола. После этого раствор перемешивают еще в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрируют. Остаток растворяют в метаноле ri повторно концентрируют. Второй концентрат растворяют в 25 мл диэтилового эфира и промывают один раз 5 мл воды, один раз 5 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, один раз 5 мл раствора соли и высушивают над сульфатом натрия. Осушенный раствор фильтруют и концентрируют, получая бесцветное масло.

Полученное масло дополнительно очищают путем перколяции его через колонку с 10 г силикагеля, заполненного во влажном состоянии в смеси 10%-ного этилацетата в гексане. Продукт элюируют последовательными порциями 200 мл 10%-ного этилацетата в

гексане, 200 мл 20%-ного этилацета

та в гексане и 200 мл 30%-ного этил- ацетата в гексане, отбирая в это время фракции по 20 мл. Фракции 12-30 объединяют, растворитель удаляют в вакууме, получая указанный в заголовке продукт в виде бесцветного масла.

Пример 7, (loi-трет-Бутил- диметилсилилокси-4о6-(.тетрагидропи- ран-2-илокси)-Зб-(3&.-(тётрагидропи- ран-2-илокси)-4-фенокси-1(Е)-бутен- -1-ил)-циклопент-2оЈ-ил)ацетальдегид.

В реакционную колбу, снабженную капельной воронкой и кранами для ввода и вывода осушенного азота, помещают 150 мл безводного хлористого метилена и 5,96 г безводного три- оксида хрома (VI). Колбу продувают в вакууме осушейным азотом и охлаждают в ледяной бане приблизительно до 15°С. При тщательном перемешивании добавляют в колбу 9,46 г безводного пиридина. Реакционную смесь тщательно перемешивают в атмосфере осушенного азота при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Затем S атмосфере азота добавляют 5,0 г сухого целита, после этого 4,-7 г (1сЈ-трет-бутилдиметилсили- локсиг4с -(тетрагидропиран-2-илокси)- (-3«i-(тетрагидропиран-2-илокси)-- -З-фенокси-1(Е)-бутен-1-ил)-цикло- пент-2оЈ-ил)-2-этан-1-ола в 18,5 мл

8

0

5

0

0

5

0

5

безводного хлористого метилена. Реакционный раствор перемешивают в течение 15-20 мин, или до тех пор, пока анализ ТСХ не покажет, что взаимодействие завершилось; в это время добавляют 12,5 г измельченного порошка моногидрата гидросульфата натрия. Спустя дополнительно 15 мин тщательного перемешивания реакционную смесь фильтруют и три раза промывают остаток хлористым метиленом (по 50 мл). Объединенные хлористо- метиленовые растворы промывают три раза по 50 мл воды, водный слой повторно экстрагируют два раза порциями по 25 мл хлористого метилена. Осушенный безводный сульфатом натрия хлористо-метиленовый раствор выпаривают в вакууме, получая указанное в заголовке соединение. Соединение имеет следующие спектральные данные, н-ЯМР (хим. сдвиг, м.д.) & ,ч/млн: 7,28 2Н, триплет, J 7,5 Гц, Н-19; 5 6,86-6,98 ЗН, мультиплет, Н-18, 20; 5,46-5,73 2Н, м, Н-13-14; 4,95 м, Н-2;, ТГП; 4,80 м, Н-2 9 ТГП; 4,67 м, Н-2, ТГП; 3,88 2Н, м, Н-6 , ТГП; 3,47 2Н, м, Н-6 , ТГП; 0,89 9Н, с, трет-бутил; 0,5 с, силилметил; 0,7 с, силилметил; 3,9-4,15 ЗН, м, Н-11, 16; 4,23 1Н, м, Н-9; 4,50 1Н, м, Н-15; 9,75 1Н, м, Н-6.

Пример 8. (loi-трет-Бутил- диметилсилилокси-4ы,-(тетрагидропи- ран-2-илокси)(Зо6-(тетрагидропи- ран-2-илокси)-4-фенокси-1(Е)-бутен- -1 -ил) -циклопент-2«;-ил) -1 -бут-3-ин- -2-ол.

В реакционную колбу, снабженную капельной воронкой, с выравнивающимся давлением и кранами для входа и выхода осушенного азота добавляют 4,65 г (7,9 ммоль) (Ы-трет-бу- тилдиметилсилилокси-4о(,-(тетрагидро- пиран-2-илокси)-ЗА-(ЗбЈ-(тетрагидро- пиран-2-илокси)4-фенокси-1(Е)-бу- тен-1 -ил) -цикл опент-2-oti-m) -ацеталь- дегида в 30 мл безводного хлористого метилена. Колбу продувают сухим азотом в

5

0

вакууме и охлаждают приблизительно до 15 С при интенсивном перемешивании. В этот раствор добавляют 9,0 мл раствора (1,25 моль) этинилмагнийхлорида в тетрагидро- фуране, после чего колбу перемешивают 5-10 мин при температуре окружающей среды, или до тех пор, пока не завершится реакция, что контролируется методом ТСХ. Затем добавляют 30 мл хлористого метилена, 50 мл теплого (35°С) профильтрованного насыщенного водного раствора хлористого аммония и интенсивно перемешивают раствор в течение 5-10 мин. Добавляют апиквоту 50 мл теплой воды (35°С), дополнительно перемешивают 5-10 мин. Затем этот раствор фильтру ют и промывают остаток 50 мл хлористого метилена, причем водный слой экстрагируют двумя дополнительными порциями по 15 мл хлористого метилена. Объединенные экстракты хлористого метилена смешивают со 100 мл воды, причем слой хлористого метилена удаляют, а водный слой повторно экстрагируют 20 мл хлористого метилена. Объединенные растворы хлористого метилена высушивают над безводным сульфатом натрия, фильтруют и удаляют растворитель при пониженном давлении, получая в виде маслянистого остатка указанное в заголовке соединение.

Индивидуальные изомеры могут быть выделены следующим образом.

Полученное масло подвергают хроматографии на колонке с сштикаге- лем, находящейся в гексане, причем продукт элюируют смесью 5-15%-ного этилацетата в гексане при ступенчатом повышении на 5% концентрации этилацетата. Эта методика разделения позволяет получить две фракции, причем каждая содержит стереохимически чистый пропаргиловый спирт.

Спектр С-ЯМР записывали для очищенной, но не разделенной смеси двух стереоизомеров (1о6, 4о6-диокси- -Зр-(Зоб-окси-4-фенокси-1(Е)-бутен- -1 -ил) -циклопент-2бЈ-ил) -1 -бут-3-ин -2-ола и для двух индивидуальных изомеров после хроматографического разделения.

Защищающие группы при атомах углерода С-9, С-11 и С-15 гидролизу- ют кислотой до измерения спектров ЯМР. Кислотный гидролиз осуществляют уксусной кислотой, используя условия и реагенты по примеру 16; для этой дели можно также использовать реагенты и условия примера 17, Спектры записывают в растворе CDC1,/CD3O на спектромере Брукер WM 300, работающем при частоте 75,473 использованием спектральной щели 18500 Гц, углах разворота 40° и таб

личных данных 16 К, ноль заполняют до 32 К после применения уширения линии 1,0 Гц, что дает цифровое разрешение в области частоты 0,03 м.д. Тетраметилсилан применяют в качестве внутреннего стандарта для всех спектров.

Получены следующие спектральные данные.

Химический сдвиг приведен для каждого атома углерода в формуле. Цифры от 1 до 16 означают конкретный обсуждаемый атом углерода, относящийся к формуле I, цифры от, 17 до 20 - атомы углерода, замещенные кислородом в орто-, мета- и пара-положениях относительно феноксигруп- пы. В этом примере первые три атома углерода не присутствуют, так

как для них не записывается какой- либо химический сдвиг (буквы НП означают неприменимо). Разделенные изомеры обозначены как 1 и 2 с целью их идентификации.

Пример 9. Этиловый эфир (1 оЈгтрет-бутилдиметилсилилокси-4оЈ- - (тетрагидропиран-2-илокси-) -3J}- ( ЗоЈ- -тетрагидропиран-2-илокси)-4-фе- нокси-1(Е)-бутен-1-ил)-циклопент- -2-оС-ил-6-гекса-3,4-диеновой кислоты.

Трехгорлую колбу оборудуют игольчатым вентилем для ввода азота, капельной воронкой с выравнивающимся давлением и дистилляционной головкой вакуумного типа, оборудованной холодной пальчиковой ловушкой. В реакционный сосуд вводят раствор 3,18 г одного изомера (1с -трет-бутилдиме- тилсилилокси-4сЈ-(тетрагидропиран-2- -илокси)-3R-(Зо(,-(тетрагидропиран-2- -илокси)-4-фенокси-1(Е)-бутен-1-ил)- -циклопент-2о(г-ил)-1-бут-3-ин-2-ола в 18 мл триэтилортоацетата, в который добавляют 0,18 мл ледяной уксусной кислоты. Сухой азот бар- ботируют через реакционный раствор, который нагревают при перемешивании в масляной бане при 170-175°С. В течение 30-35 мин в реакционный раствор добавляют еще 0,1 мл ледяной уксусной кислоты и 6,0 мл триэтилортоацетата. Из реакционной системы отгоняют смесь 6 мл триэтил°ортоацетата+ +этанола уксусной кислоты, после чего горячий реакционный раствор переносят во вторую колбу и добавляют в него 12,0 мл толуола. Затем реагенты отгоняют при пониженном давлении и получают масло. К маслу добавляют толуол, после чего толуол отгоняют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение, имеющее следующие спектральные данные (Н-ЯМР (хим. сдвиг, м.д.): 7,28 2Н, т, J 7,5 Гц, Н-19; 6,86-6,98 ЗН, м, Н-18, 20; 5,43-5,82 2Н, м, Н-13-14; 4,98 м, Н-2 ,ТГП; 4,81 м, Н-2 ТГП; 4,67 м, Н-2 , ТПГ; 3,88 2Н, м, Н-6 , ТГП; 3,47 2Н, м, Н-б , ТГП; 0,89 9Н, с, трет-бутил; 0,5 с, силилметил; 0,7 с, силилметил; 3,9-4,15 ЗН, м, Н-11, 16; 4,19 1Н, м, Н-9; 4,52 1Н, м, Н-15; 5,22 2Н,

20

м.

Н-4, 6; 4,13 2Н, квартет, J

7,0, 3,01 211, 2Н, м, СН,.

м.

После этого неочищенный спожный аллениловый эфир хроматографируют на силикагеле, элюируя градиентом от гексана до 50%-ного раствора этил- ацетата в гексане с целью отделения аллена от остаточного предшественника пропаргилового спирта. Пример 10. (1еЈ-трет-БутилJQ диметилсилилокси-4сЈ-(тетрагидропи ран-2-илокси)-3|3-(Зо.-(тетрагидро- пиран-2-илокси)-4-фенокси-1(Е)-бу- тен-1 -ил) -цикл опент-2«1-ил) -6-гекса- -3,4-диен-1-ол.

15 В. трехгорлую реакционную колбу, снабженную термометром, капельной воронкой с выравнивающимся давлением, устройством для ввода осушенного азота и вывода его в вакууме, добавляют 62,5 мл абсолютного диэтилово- го эфира, затем реакционную систему продувают, используя осушенный азот. Порциями добавляют при перемешивании i в атмосфере осушенного азота 0,32 г

25 порошкообразного литий-алюминий гидт рида. Этот раствор перемешивают 15 - 20 мин при температуре окружающей среды и затем охлаждают приблизительно до 10 С. Раствор 6,56 г этилового эфира (ltxL-трет-бутилдиметилсилилок- CH-4ci- (тетрагидропиран-2-илокси) -3/J- - (Зоб-(тетрагидропиран-2-илокси)-4- фенокси-1(Е)-бутен-1-ил)циклопент- -2оЈ-ил)-6-гекса-3,4-диеновой кислоты в 23,5 мл абсолютированного диэтило- вого эфира добавляют с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру между Ю и 15°Со Затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре до тех пор, пока не завершится восстановление, вновь охлаждают приблизительно до 10 С и добавляют в течение 15 мин 3,0 мл ацетона, после чего перемешивают дополнительно в течение 15 мин. Затем по каплям добавляют 2,5 мл насыщенного водного раствора калий-натрий тартрата. Когда выделение газообразного водорода прекращается, добавляют еще 29,0 мл насыщенного водного раствора калий-натрий тартрата, причем реакционный сосуд имеет температуру окружающей среды. Отделяют водную фазу и экстрагируют ее два раза по 25 мл этилацетата. Объединенные диэтилэфир55 ный и этилацетатный экстракты промывают 35 мл воды. Органический слой

Н-3; 1,27 сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме,

30

35

40

50

чтобы получить указанный в заголовке спирт, который имеет следующие спектральные данные Н-ЯМР (хим. сдвиг, м.д.): 7,28 211, т, ,5 Гц, Н-19; 6,86-6,98 ЗН, м, Н-18, 20; 5,46-5,83 2Н, м, Н-13-14; 4,96 м, Н-2 , ТГТ1; 4,82 м, Н-21 , ТГП; 4,67 м, Н-2 , ТГП; 3,88 211, м, Н-б , ТГП; 3,47 2Н, м, Н-б , ТГП; 0,89 9Н, с, трет-бутип; 0,5 с, силилме- тил; 0,7 с, силилметил; 3,9-4,15 ЗН, м, Н-11, 16; 4,19 1Н, м, Н-9; 4,52 1Н, м, 11-15; 3,67 2Н, т, J 6,Н-2; 5,08 1Н, м, Н-4; 5,10 111, м, Н-6.

Пример 11 . (loi-трет-Бутилди метилсилилокси-4к1,- (тетрагидропиран- -2-илокси)-Зр-(ЗоС-(тетрагидропиран- -2-илокси)-4-фенокси-1(Е)-бутен-1- ил) -циклопент-2о6-ил) -6- (1 -метансуль- фонилокси)-гекса-3,4-диен.

В реакционную колбу, оборудованную кранами для ввода и вывода азота и механической мешалкой, добавляют 7,24 г (1Л-трет-бутилдиметилсилилок- си-4о1-тетрагидропиран-2-илокси) - (3oi- (тетрагидропиран-2-илокси) -4- фенокси-1(Е)-бутен-1-ил)-циклопент- -2о6-ил)-6-гекса-3,4-диен-1 -ола в 67 мл безводного хлористого метилена. Туда же добавляют 6,7 мл безводного триэтиламина, продувая в это время систему сухим азотом, и охлаждают приблизительно до -30°С. Затем добавляют 2,35 г метансульфонилхло- рида в 13,5 мл безводного хлористого метилена в течение 15-20 мин, поддерживая при этом в реакционном растворе его первоначальную температуру. Реакционную смесь перемешивают до тех пор, пока взаимодействие не завершится (приблизительно 30 мин). Удаляют охлаждающую баню,добавляют раствор 2,0мл триэтиламина в 20 мл хлористого метилена, а после этого 20 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Отделяют слой хлористого метилена, водный слой экстрагируют два раза по 50 мл хлористого метилена. Объединенные экстракты хлористого метилена промываю 20 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (1:1 по объему). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и удаляют растворители при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение, имеющее следующие спектральные данные Н-ЯМР (хим. сдвиг,

м.д.): 7,28 2Н, т, Л 7,5 Гц, Н-19; 6,86-6,98 ЗН, м, Н-18, 20; 5,46-5,83 2Н, м, 11-13-14; 4,96 м, Н-2 ТГП; 4,81 м, 11-2 ТГП; 4,67

м, Н-2 ТГП; 3,88 211, м, Н-6 ТГП; 3,47 2Н, м, Н-6 ТГП; 0,89 911, с, трет-бутил; 0,5 с, снлилметил; 0,7 с, силилметил; 3,9-4,15 ЗН, м, Н-11,

0 16; 4,19 1Л, м, П-9; 4,52 1Н, м, Н-15; 4,23 2Н, т, J 6, Н-2; 5,04 1Н, м, Н-4; 5,13 1Н, м, Н-6; 2.98 ЗН, с, SO Me.

Пример 2„ (Ы-трет-Бутилj димет1шсшшлокси-4оЈ-(тетрагпдропи- ран-2 илокси)-3д-(3л.-(тетгагидропи- ран-2-илокси)-4-фенокси-1(Е)-бутен- -1-ил)-циклопент-2-ог,-1ш)-6-гекса- -3,4-диено-1-нитрил.

0 В колбу, оборудованную кранами для ввода и вывода осушенного азота, добавляют 4,7 г цианистого калия и 16,5 мл безводного диметилсульфокси- да. Эту смесь перемешивают в ат5 мосфере сухого азота при 75-80°С приблизительно в течение 30 мин. Затем в один прием добавляют раствор 8,13 г (loi-трет-бутилдиметил- силилокси-4сЛ-(тетраг ц;ропиран-20 -илокси)-3/Э-(ЗсЈ-(тетрагидропиран- -2-илокси)-4-фенокси-1(Е)-бутен-1- -ил)-циклопент-2сЈ-ил)-б-(1-метан- сульфонилокси)-гекса-3,4-диена в 20 мл безводного диметилсульфоксида. Взаимодействие продолжается приблизительно 60 мин в бане при 60-80° С (до завершения реакции). Реакционный раствор охлаждают приблизительно до 40°С и добавляет 5 мл хлористого метилена. Затем смесь дополнительно охлаждают до температуры окружающей среды и переносят в делительную воронку, содержащую 120 мл хлористого метилена. Реакционную колбу промывают хлористым метиленом, причем промывочные жидкости переносят в воронку для экстракции. Раствор неочищенного нитрила в хлористом метилене встряхивают со 160 мл воды, после чего отделяют верхний водный

0 слой и экстрагируют его три раза по 40 мл хлористого метилена. Объединенные экстракты хлористого метилена промывают 120 мл воды. Затем объединенные водные фазы вновь экстра5 гируют 40 мл хлористого метилена. Объединяют все экстракты хлористого метилена, высушивают их над безводным сульфатом натрия, фильтруют и

5

удаляют растворитель при пониженном давлении. Получают указанное в заголовке соединение. Неочищенный нитрил дополнительно очищают, пропуская неочищенное масло через колонку с силикагелем, элюируя сме- стью гексан/50% этилацетата с градиентом гексана и получая фракции указанного в заголовке соединения, имеющего следующие спектральные данные Н-ЯМР (хим. сдвиг, м.д.): 7,28 2Н, т, J 7,5 Гц, Н-19; 6,86-6,98 ЗН, м, Н-18, 20; 5,46 - 5,83 2Н, м, Н-13-14; 4,96 м, Н-2 ТГП; 4,82 м, Н-2 ТГП, 4,67 м, Н-2 ТГП; 3,88 2Н, м, Н-67 ТГП; 3,47 2Н, м, Н-6 ТГП; 0,89 9Н, с,трет- бутил; 0,5 с, силилметил; 0,7 с, силилметил; 3,9-4,15 ЗН, м, Н-11, 16; 4,19 1Н, м, Н-9; 4S52 1H, м, Н-15.

Пример 13. Метиловый эфир 9 Ј-гидрокси-11б6, 15о6-бис-(тетра- гидропиран-2-илокси)-16-фенокси- -17, 18, 19, 20-тетранорпроста- -4, 5, 13(Е)-триеновой кислоты„

В реакционную колбу, снабженную холодильником и кранами входа/выхода азота, загружают 3,47 г 1-нитрила из примера 12, растворенного в 37 мл 2-метоксиэтанола. К этому раствору добавляют раствор 0,9 г гидроокиси калия в 3,1 мл воды, после чего систему вакуумируют, продувая сухим азотом. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение приблизительно 63 ч, охлаждают до 50-60 с и удаляют растворители, при пониженном давлении. Остаток растворяют в 5,0 мл воды, переносят в реакционную колбу, снабженную капельной воронкой с выравнивающимся давлением и рН-электродом. Раствор охлаждают до 5-10 С и добавляют охлажденный водный раствор соляной кислоты (Ю°С) - 1 ч. концентрированной соляной кислоты на 2 ч. воды - до тех пор, пока рН раствора (не станет приблизительно равным 2. Добавляют смесь 1:1 этилацетата/ди- этилового эфира (20 мл) и перемешивают систему при температуре окружающей среды. Водную фазу отделяют и экстрагируют два раза аликвотами по 20 мл смеси этилацетат/диэтиловый эфир (1; 1) . Объединенные органические слои промывают водой 2x5 мл, с

0

шат над безводным сульфатом натрия и отфильтровывают. Растворитель удаляют при пониженном давлении с получением неочищенного остатка целевой кислоты. На этой стадии кислота может быть извлечена и очищена стандартными способами (экстракция, хроматография и т.п.). Кислота была П охарактеризована следующими спекJ Г

тральными данными ЯМР-Н (о,ч/мин): 7,28 2Н, триплет, J 7,5 Гц, Н-19; 6,86-6,98 ЗН, мультиплет, Н-18, 20; 5,46-5,87 2Н, мультиплет, Н-13-14;

5 4,95 мультиплет, Н-21 ТНР; 4,85 мультиплет, Н-2; ТНР; 4,67 мультиплет, Н-2; ТНР; 3,88 2Н, мультиплет, Н-6 ТНР; 3,47 2Н, мультиплет, Н-63 ТНР; 3,9-4,15 ЗН, мультиплет, Н-11, 1б; 4,19 1Н, мультиплет, ,Н-9; 4,52 1Н, мультиплет, Н-15.

Альтернативно неочищенную кислоту без дополнительной очистки помещают в реакционную колбу в 45 мл

5 диметилформамида. К этому раствору добавляют 1,65 г порошкообразного бикарбоната натрия, а затем 2,9 мл метилиодида. Этот раствор перемешивают при 45°С в течение 48 ч или

0 до тех пор, пока не завершилась эте- рификация. Реакционную смесь отфильтровывают через целит. Твердый остаток от фильтрования промывают 50 мл хлористого метилена, объединенные органические растворители выпаривают при пониженном давлении с получением маслообразного остатка. Этот остаток растворяют в 65 мл хлористого метилена, который два раза промывают 15 мл воды. Водный слой повторно экстрагируют хлористым метиленом, который объединяют с другим раствором хлористого метилена, сушат над безводным сульфатом натрия и отфильтровывают. Удаление растворителя приводит к получению неочищенного метилового сложного эфира, который дополнительно очищают хроматографи- чески на силикагеле. Хроматографи- ческую очистку проводят с использо0 ванием смеси гексан/50%-ная градиентная смесь этилацетата с гекса- ном, 75% этилацетата с гексаном и (при необходимости) этилацетата. Фракции, содержащие чистый метиловый

5 ,сложный эфир, объединяют, растворитель удаляют при пониженном давлении и получают целевое соединение, имеющее следующие спектральные харак-

5

0

5

7

теристики ЯМР, II ($, чУмлн.): 7,28 2Н, триплет, J 7,5, И-19; 6-86 - 6,98, ЗН, нультиплет, Н-18, 20; 5,46-5,83 2Н, мультиплет, Н-13-14; 4,96 мультиплет, Н-2 ТНР; 4,79 мультиплет, Н-2 ТНР; 4,70 мультиплет, Н-2 ТНР; 3,88 2Н, мультиплет, Н-6 ТНР; 3,47 2Н, мультиплет Н-6 ТНР; 3,9-4,15 ЗН, мультиплет, Н-11, 16; 4,23 1Н, мультиплет,Н-9; 4,52 1Н, мультиплет, Н-15; 3,67 ЗН синглет, ОМе.

Пример 14. Метиловый эфир 9ci-oKco-11 L, 15сЈ-бис-(тетрагидропи- ран-2-илокси)-16-фенокси-17, 18, 19,20-тетранорпроста-4,5,13(Е)-триеновой кислоты.

)

К суспензии трехокиси хрома (2,66 г) в хлористом метилене (100 мл), охлажденном до -20°С, добавляют твердый 3,5-диметилпиразол (2,58 г) в атмосфере сухого азота. После перемешивания приблизительно в течение 1/2 ч при температуре -20 С добавляют 3,37 г метилового эфира 9 &-окси-1 Ш, (тетрагид ропиран-2-илокси)-16-фенокси-17,18, 19,20-тетранорпроста-4,5,13(Е)-три- еновой кислоты, растворенного в 50 мл хлористого метилена. Перемешивание продолжают при пониженной температуре приблизительно в течение часа. Затем добавляют сили- кагель (50 г) и удаляют при пониженном давлении растворитель. Пропитан ный силикагель загружают в верхнюю часть силикагелевой колонки, приготовленной в гексане. Извлечение и разделение целевого соединения осуществляют с помощью 5-50%-ного градиента этилацетата в гексане. Объедненные соответствующие фракции концентрируют при пониженном давлении с получением целевого соединения, имеющего следующие спектральные характеристики ЯМР, Н (S, ч/млн.): 7,28 2Н,триплет,,5 Гц, Н-19; 6,86-6,98 ЗН, мультиплет, Н-18, 20; 5,48-5,95 2Н, мультиплет, Н-13-14; мультиплет, Н-2 ТНР; 4,82 мультиплет, Н-2 ТНР; 4,67 мультиплет, Н-2; ТНР; 3,88 2Н, мультиплет Н-6 ТНР; 3,50 2Н, мультиплет,Н-6 ТНР; 3,9-4,15 ЗН, мультиплет, Н-11, 16; 4,19 1Н, мультиплет, Н-9; 4,56 1Н, мультиплет, Н-15; 3,66 ЗН, синглет, ОМе.

20

Пример 15, Метиловый эфир 9-ОКСО-1 1oi, 1 Sci-бис- (тетрггидропи- ран-2-илокси)-16-фенокси-17, 18, 19,

20-тетранорпроста-4,5,13(Е)-триеио- вой кислоты.

Аликвоту в 0,3 мл 9-оксо-1 1ei, 15о6-бис-(тетрагидрогшран-2-илокси)- -1Ь-фенокси-17,18,19,20-тетранор10 проста-4,5,13(Е)-триеновой кислоты растворяют в 10 мл безводного дн- этидового эфира, к которому при комнатной температуре добавляют ток диазометана. Реакцию контроли15 руют тонкослойной хроматографией, после завершения реакции эфир и избыток диазометана удаляют под вакуумом с получением целевого метилового сложного эфира.

Пример .16. Метиловый эфир 9-ОКСО-11oi, 15о6-дигидроксн-1 6-фенокси-17,18,19,20-тетранорпроста-4,5, 13(Е)-триеновой кислоты.

Аликвоту в 0,3 мг защищенного ме- 25- тилового сложного эфира примера 14 растворяют в растворе ледяной уксусной кислоты (10,0 мл), воды (6,0 мл) и тетрагидрофурана (1,7 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч при температуре 40°С в атмосфере сухого азота. Растворители удаляют при пониженном давлении. Полученный остаток подвергают азеот- ропной дистилляции с толуолом (3x10 мл). Дополнительную очистку проводят на колонке с силикагелем, приготовленной в гексане, причем продукт элюируют 75%-ный этилацетатом в гексане. Соответствующие фракции объединяют и выпаривают досуха при пониженном давлении с получением целевого соединения.

Пример 17„ Метиловый эфир 9-оксо-11ei, 15й,-дигидрокси-16-фе- нокси-17,18,19,20-тетранорпроста- -4,5,13(Е)-триеновой кислоты.

Аликвоту в 500 мг защищенного метилового сложного эфира, полученного в примере 14, растворяют в хлористом метилене, при энергичном перемешивании добавляют 0,1 мл 48%-ной фтористоводородной кислоты. Затем добавляют по каплям в течение 30 мин 7,5 мл хлористого метилена, содержащего меркаптоэтанол (17 мг/мл), 55 Раствор нейтрализуют приблизительно 0,3 мл водного раствора бикарбоната натрия. Для экстрагирования продукта используют хлористый метилен. Объе-

30

40

45

50

19147

диненные экстракты сушат над сульфатом натрия, растворитель удаляют при пониженном давлении. Продукт очищают с использованием колонки с силикагелем. Колонку последовательно элюируют смесями 20%-ный этилаце- тат/гексан, 50 и 75%-ный этилаце- тат/гексан и в конце - этилацета- томо Как в примере 16, все алкильные сложноэфирные соединения, полученные в примерах 14 и 15, могут быть гид- ролизованы по указанной выше методи, ке.

Индивидуальные изомеры алкильно- го эфира 9-оксо-1Ы, 15о6-дигидрокси- -16-фенокси-триеновой кислоты были получены с использованием одного изомера пропаргилового спирта, приготовленного по примеру 8, путем выполнения с одним изомером последовательных стадий, указанных в примерах 9-17.

Как и в примере 8, спектры ЯМР С были измерены на смеси и на вддиви- дуальных изомерах аллена. Спектры были получены таким методом и при тех же условиях, что и в примере 8, Отличие заключается в том, что не добавляли CD3OD для солюбилизации со-

единения в CDClj. Спектральные данные пронумерованы так же, как в примере 8. Алленовый изомер, обозначенный R, получен из изомера 1

tigii

ИЗ

6„ 88,76 7. 26,73

примера о, алленовыи .изомер из изомера 2 примера 8. Спектральные данные являются следующими. Смесь изомеров

1.173,59 11. 71,97, 72,01

2.33.08, 33,24 12. 54,14, 54,19

3.23,71, 23,83 13. 131,91

4.90,26, 90,40 14. 133,23,133,34

5.204,79 15. 70,80 16. 71,57

17. 158,39

8.53;34, 53,48 18. 114,65

9.213,63,213,4019. 129,64 10. 45,99 20. 121,43

Оме 51,65.

Алленовый изомер

1.173.5811. 71.94

2.33.0812. 54.13

3.23.7013. 131.90

4.90.37 14. 133.49

5.204.7515. 70.86

6.88.7416. 71.54

7.26.7017. 158.39 8. 53.4318. 114.63

Q 15о2о25озо

З

35

45

4°

4

50

55

20

9.213о6219.129.62

10.45.9420.121.40

ОМк51.63 Алленовый изомер S

1.173.5311.71.98

2.33.2412.54.19

3.23.8313.131.91

4.90.2614.133.23

5.204.7115.70.79

6.88.7416.71.58

7.26.7517.158.39

8.53.4618.114.65

9.213.6219.129.63 10.4600220.121.42

Оме 51.06

Пример 18. Кристаллический (4,5,6,К,8К)метиловьш эфир 9-оксо- -11oi, 15лЈ-дигидрокси-1б-фенокси- -17,18,19,20-тетранорпроста-4,5, 13(Е)-триеновой кислоты.

Приблизительно 720 мг (4,5,6 R, 8 R)-метилового эфира 9-оксо-11об, 15«Ј-дигидрокси-16-фенокси-17,18,19, 20 тетранорпроста-4,5,13(Е)-триено- вой кислоты в виде масла выдерживают в холодильнике, где маслообразное вещество спонтанно кристаллизуется. Образец (50 мг) твердого вещества очищают с помощью испарительной хроматографии, затем кристаллизуют из смеси этилацетат/гексан с получением кристаллов в виде игл с температурой плавления 71-71,5°С. Чистота вещества, определенная с помощью ЖХВД, составила 98%.

Пример 19. Биологическая активность (4,5,6R, 8R)-метилового эфира 9-ОКСОТ.1 Ы, 15с6-дигидрокси- -1б-фенокси-17,18,19,20-тетранор- проста-4,5,13(Е)-триеновой кислоты (анализ вызванной гистамином кислотной желудочной секреции).

В испытании были использованы самцы крысы Sprague Dewley (Hull- fop) . Животные имели кольцевой пла-- стиковый /воротничок, застегиваемый вокруг шеи для того, чтобы предотвратить доступ их к пище или фекалиям и гарантированно, сохранить желудок пустым в течение 48 ч голода™ ния.

Целевое соединение применено орально с помощью желудочного зонда во время утреннего эксперимента, за 30 мин до хирургического вмешательства. В течение этой процедуры животные были анестезированы эфиром; одну лигатуру поместили на двенад2

цатиперстную кишку, примыкающую к пилорусному сфинктеру, а другую - на пищевод после гортани. Брюшная полость была закрыта скобками. Одной дозой, 40 мг/кг подкожно ввели дифосфат гистамина в течение 3-часового изучения стимулированной кислотной желудочной секреции. Через 3 ч крысы были умерщвлены.Желудоч- ный сок выделили из желудка и измерили его объем. Аликвоту сока титровали 0,02 н, гидроокисью натрия до рН 7,0±0,1 в конечной точке на рН-метре. Количество выделенной желудочной кислоты рассчитывали как миллиэквиваленты на 100 г живого веса. Обработанные группы статистически сравнивали с контрольной. В этом испытании 4,5, 6R, 8R (метиловый эфир 9-оксо-11оЈ, 15о -дигид- рокси-16-фенокси-17,18,19,20-тет- ранорпроста-4,5,13(Е)-триеновой кислоты, использованный при дозах от 0,5 до 4 мкг/кг, как было найдено, имел экстраполированную 6 мкг/ /кг.

Пример 20. Токсичность (4, 5, 6R, 8R)-метилового эфира 9-ок- со-11oi, 15Ы--дигидрокси-16-фенокси- -17,18,19,20-тетранорпроста-4,5,13 (Е) -триеновой кислоты.

(4,5,6R, 8R)метиловый эфир 9-ок- co-11ci, 15с,-гдигидрокси-16-фенокси- -17,18,19,20-тетранорпроста-4,5,13(Е) -триеновой кислоты вводили внутри- брюшинно самцам мыши (Sim)ICR(FBR) при дозах от 0,125 до 0,5 мг/кг. При этих дозах не была отмечена смертность испытуемых животных.

Пример 21. Метиловый эфир 9-оксо-1Ы, 15сЈ-дигидрокси-16-фе- нокси-17,18,19,20-тетранорпроста- -4,5,13(Е)-триеновой кислоты.

Аликвоту в 0,5 мг метилового эфира 9-оксо-11оА, 15оЈ-бис-(тетрагидро- фуранилокси)-16-фенокси-17,18,19,20- -тетранорпроста-4,5,13(Е)-триеновой кислоты добавляют к раствору ледяной уксусной кислоты (2,5 мл), воды (10 мл) и метанола (2,2 мл). Полученную реакционную смесь перемешивают примерно при 20°С 12 ч в атмосфере азота. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток подвергают азеотропной перегонке с толуолом (3x10 мл).Дальнейшую очистку проводят на заполненной силикагелем колонке, промытой гек7370922

саном, продукт элюируют 75%-ный этил- ацетатом в гексанс. Сосл вегсизующпе фракции объединяют и испаряют досуха при пониженном давлении с получением заглавного соединения

Пример 22. Метиловый эфир 9-ОКСО-11oi, 15оЈ-дипщрокси-16-фе- нокси-17,18,19,20-гетранорпроста10 -4,5,13(Е)-триеновой кислоты,

Аликвоту на 0,5 мг метилового эфира 9-ОКСО-11с(., .-бис(2-этокси- этилокси-16-фенокси 17,18,19,20-тет- ранорпроста-4,59 13(Е)-триеновой кис15 лоты добавляют к раствору ледяной уксусной кислоты (10,5 мл), воды (7 мл) и этанола (0,9 мл). Полученную смесь перемешивают 12 ч пример0

но при 40 С. Растворитель удаляют

Q при пониженном давлении. Образовавшийся остаток подвергают азеотропной перегонке с толуолом (3x10 мл).Дальнейшую очистку проводят на заполненной силикагелем колонке, промытой

5- гексаном,продукт элюируют 75% этил- ацетата в гексане. Соответствующие фракции объединяют и испаряют досуха с получением заглавного соединения.

Пример 23. Метиловый эфир 9-оксо-11 об, 1 Soi-дигидрокси-16-фе- нокси-17,18,19,20-тетранорпроста- -4,5Э13(Е)-триеновой кислоты.

Аликвоту на 0,5 мг метилового эфира 9-оксо-11оЈ, 15сЈ-бис-(тетрагид5 ропиранил)-16-фенокси-17,18,19,20- -тетранорпроста-4,5,13(Е)-триеновой кислоты добавляют к раствору ледяной уксусной кислоты (10 мл), воды (6 мл) и ацетонитрила (1,7 мл). Полученную реакционную смесь перемешивают 12 ч примерно при 20°С. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, а остаток подвергают азеотропной перегонке с толуолом (3 х

5 г

х 10 мл). Дальнейшую очистку проводят на заполненной силикагелем колонке, промытой гексаном, продукт элюируют 75% этилацетата в гексане. Соответствующие фракции объединяют и испаряют досуха с получением заглавного соединения.

П р и м е р 24. Метиловый эфир 9-оксо-11oi, 15в6-дигидрокси-16-фе- нокси-17,18,19,20-тетранорпроста5 -4,5,13(Е)-триеновой кислоты.

Аликвоту на 540 мг метилового эфира 9-оксо- tW., 15оЈ-бис-(тетрагид- рофуранилокси)-1б-фенокси-17,18,19,

0

10

15

20

231473709

0-тетранорпроста-4,5,13(Е)-триено- вой кислоты растворяют в дихлорэтане и при интенсивном перемешивании обавляют 0,2 мл 20,5% (вес.%/об.) фтористого водорода. Затем в течение 30 мин при ОвС прибавляют по каплям 20 мл раствора меркаптоэтанола в дихлорэтане (7,8 мг/мл). Раствор нейтрализуют примерно 0,3 мл водного раствора бикарбоната натрия.Для экстрагирования продукта используют хлористый метилен, Объединенные экстракты высушивают над сульфатом натрия, растворитель удаляют при пониженном давлении. Заглавное соединение очищают на заполненной си- ликагелем колонке.

Пример 25. Метиловый эфир 9-OKCo-l , 15 Ј-дигидрокси-16-фе- нокси-17,18,19,20-тетранорпроста- -4,5,13(Е)-триеновой кислоты.

Аликвоту на 544 мг метилового эфира 9-оксо-1 lei, 15оЈ-бис-(2-эток- сиэтокси)-1б-фенокси-17,18,19,20- тетранорпроста-4,5,13(Е)-триеновой кислоты растворяют в 1,1,1-трихлор- этане и при интенсивном перемешивании добавляют 0,3 мл 20%-ного фтористого водорода. Затем в течение 30 мин при 30° С прибавляют по каплям 15 мл раствора меркаптоэтанола в 1,1,1-трихлорэтане (15,6 мг/мл). После этого раствор нейтрализуют примерно 0,3 мл водного раствора бикарбоната натрия. Для экстрагирования продукта используют хлористый метилен. Объединенные экстракты высушивают над сульфатом натрия, растворитель удаляют при пониженном давлении. Заглавное соединение очищают на заполненной силикагелем колонке.

25

30

35

40

24 Формула изобретения,

Способ получения производных 16- -феноксипростатриеновой кислоты формулы

Х х- СООСНз

- н н

но , - Г40-4® он ,

где волнистая линия представляет

oi- или ft-конфигурацию, при условии, что в случае, если одна волнистая линия представляет сЈ - конфигурацию, то другая представляет /5 -конфигурацию, в виде их стереоизомеров или смеси сте- реоизомеров,

отличающийся тем, что со

единение общей формулы

0 гУ соосн3

Л.-« Чн

где R, - тетрагидропиранильная,

тетрагидрофуранильная или 2-этоксильная группа, в виде его стереоизомеров или их смеси, подвергают кислотному гидролизу 85-95% мае./об водной уксусной i кислотой в среде органического растворителя 20-60% мае./об при 20-40 С не обязательно в атмосфере азота или с использованием 2,05-3 эквивалентов фтористого водорода, диспергированного в галоидуглеводороде, содержащем 2-3 эквивалента меркаптана при 0-30 С.

Изобретение относится к способу получения производных 16-феноксипростатриеновой кислоты формулы, приведенной в описании, в виде их стереоизомеров или смеси стереоизомеров, которые обладают фармакологическими свойствами. Получение целевых соединений ведут из соединения указанной формулы, где вместе OH - групп имеются группы OR₁, где R₁ - тетрагидропиранильная, тетрагидрофуранильная или 2-этоксиэтильная группа, в виде его стереоизомеров или их смеси кислотным гидролизом 85-95% мас.об. уксусной кислотой 20-60% мас.об. в среде органического растворителя при 20-40°С необязательно в атмосфере азота или с использованием 2,05-3 эквивалентов фтористого водорода диспергированного в галоидуглеводороде. Последний содержит 2-3 эквивалента меркаптана при 0-30°С.