БРОМИСТОВОДОРОДНАЯ СОЛЬ 4-ОКСИ-3[N-(ФЕНАЦИЛ)БЕНЗИЛАМИНО- N - БЕНЗИЛБУТАНАМИДА, ПРОЯВЛЯЮЩАЯ МЕСТНО-АНЕСТЕЗИРУЮЩУЮ АКТИВНОСТЬ Советский патент 1994 года по МПК C07C237/20 A61K31/16 

Изобретение относится к новым биологически активным соединениям, конкретно к бромистоводородной соли 4-окси-3-[N-(фенацил)бензиламино]-N-бензилбутанамида формулы I
C₆H₅-CO-CH₂--CONH-C₆H₅·HBr проявляющей местноанестезирующую активность, которая в связи с этим может быть использована в медицине.

Цель изобретения - поиск новых замещенных амидов карбоновых кислот, проявляющих высокую местноанестезирующую активность.

П р и м е р 1. Бромистоводородная соль 4-окси-3-[N-(фенацил)бензиламино]-N-бензилбутанамида.

Нагревают до кипения в 50 см³ смеси этилацетата - хлороформ (2:1) 2,37 г бромистого фенацила с 3,54 г 3-бензиламино-4-окси-N-бензилбутанамида. Выпавший через сутки осадок соединения I (3,37 г, 57%) промывают на фильтре серным эфиром, т.пл. 82-84^оС.

Найдено, %: C 63,5; H 5,0; N 5,5; Br 16,0.

C₂₆H₂₄BrN₂O₃.

Вычислено, %: C 63,4; H 4,9; N 5,7; Br 16,3.

ИК-спектр, см^-1: 3240, 3100, 1635, 1620, 1590, 1530.

Токсичность (ЛД₅₀) соединения I определена при однократном внутрибрюшинном, подкожном и внутривенном введениях мышам и крысам. Полученные результаты представлены в табл. 1, из которой видно, что при внутрибрюшинном введении соединение I менее токсично, чем новокаин и тримекаин, а при подкожном и внутривенном введении токсичность соединения I на уровне токсичности новокаина.

Поверхностную (терминальную) анестезию изучали в опытах на роговице глаза кролика с использованием метода Ренье. Испытания (прикосновения к роговице с помощью волоска Фрея с силой давления 50 г/мм²) начинали с третьей минуты и в последующем через каждые 5 мин (в течение 1 ч) от момента инстилляции одной или двух (с интервалом в одну минуту) капель раствора. Исследовали 0,5; 1; 2 и 5%-ные растворы, которые получали при растворении в 0,7%-ном растворе натрия хлорида при 50-55^оС. Полная (100%-ная) анестезия в течение всего опыта выражалась числом 1300,0 (13 испытаний х 100 прикосновений).

Инфильтрационную анестезию исследовали в опытах на крысах с использованием интрадермального метода. Болевое раздражение анестезированного участка кожи производили с интервалами в 3 с с помощью специальной иглы, позволяющей наносить уколы всегда с одинаковой силой давления (36 г на ед. поверхности). За индекс анестезии принималось число 36 (6 испытаний х 6 уколов), которая выражалась 100%-ным обезболиванием.

Спинно-мозговую анестезию исследовали в опытах на крысах.

Растворы анестезирующих веществ готовили на 0,7%-ном растворе хлорида натрия. Результаты исследований, полученные в градуированной форме, подвергали статистической обработке, используя таблицы для ускоренной количественной оценки фармакологического эффекта. Определяли средние эффективные концентрации (ЕК₅₀), коэффициенты относительной активности и терапевтические индексы (ЛД₅₀/ЕК₅₀).

Антиаритмическую активность исследовали на аконитиновой и адреналиновой моделях аритмий у наркотизированных (этаминал натрия, 40 мг/кг, внутрибрюшинно) крыс, из которых первая модель является специфической для блокаторов быстрых натриевых каналов, вторая - медленных кальциевых каналов. Рассчитывали средние эффективные дозы (ЕД₅₀). В качестве критерия активности использовали отношение ЛД₅₀/ЕД₅₀, которые обозначали, как антиаритмический индекс.

П р и м е р 2. Исследование местноанестезирующей активности соединения I при терминальном методе обезболивания.

В результате изучения соединения I при терминальном методе обезболивания установлено, что соединение I по активности несколько уступает тримекаину и лидокаину и в значительной мере - дикаину (см. табл.2). В то же время следует отметить, что соединение I и тримекаин в 0,5; 1; 2 и 5%-ных концентрациях не вызывали признаков раздражающего действия на конъюнктиву глаза, тогда как от 1; 2 и 5%-ных растворов лидокаина и в большей мере дикаина отмечался выраженный эффект, характеризующийся перикорнеальной инъекцией (1%-ный раствор лидокаина), гиперемией конъюнктивы век (1%-ный раствор дикаина и 2%-ный раствор лидокаина), мигательной перепонки и склеры (2% -ный раствор дикаина и 5%-ный раствор лидокаина) в течение 30-300 мин. В части опытов под влиянием 2 и 5%-ных растворов дикаина наблюдался выраженный отек век (вплоть до выворота), длящийся более 300 мин.

П р и м е р 3. Исследование местно-анестезирующей активности соединения I при инфильтрационной анестезии.

При изучении инфильтрационной анестезии, проявляемой соединением I в опытах на крысах, установлено, что минимальной эффективной концентрацией, вызывающей обезболивающее действие, является 0,0312%, тогда как для тримекаина 0,0625% (см. табл.3).

Соединение I по местно-анестезирующей активности и широте терапевтического эффекта соответственно в 2,59 и 2,21 раза превосходит тримекаин (см. табл.4).

П р и м е р 4. Исследование местно-анестезирующей активности соединения I при спинно-мозговой анестезии.

При спинно-мозговом методе обезболивания в опытах на крысах установлено, что соединение I (10 мг/кг) в 2 и 5%-ных растворах по длительности анестезии соответственно в 2,84 и 2,34 раза превосходит тримекаин в 3,84 и 3,38 раза и новокаин (см. табл.5).

П р и м е р 5. Исследование антиаритмической активности соединения I на аконитиновой модели аритмии.

В результате исследования антиаритмических свойств соединения I выявлено, что в условиях нарушений сердечного ритма, вызванных аконитином (см. табл. 6), соединение I по активности в 4,34 раза превосходит новокаинамид, однако в 1,47 раза уступает хинидину; по широте терапевтического действия все три вещества существенно не отличаются между собой. Следует отметить, что соединение I и новокаинамид устраняли аконитиновую аритмию в течение 2-3 мин, а хинидин в течение 5-7 мин.

П р и м е р 6. Исследование антиаритмической активности соединения I на адреналиновой модели аритмии.

На адреналиновой модели аритмии соединение I по антиаритмическому действию в 5,57 и 5,64 раза уступает хинидину и изоптину соответственно, по широте терапевтического действия заявляемое соединение в 4,32 раза превосходит хинидин и сопоставимо с изоптином (см. табл.7). Учитывая специфичность аконитиновой и адреналиновой моделей аритмий, можно полагать, что соединение I проявляет свойства блокатора как натриевых, так и кальциевых каналов нервных проводников и окончаний, а также миоцитов сердца.

Таким образом, соединение I обладает выраженными местно-анестезирующими и антиаритмическими свойствами.

При терминальной анестезии соединение I по активности несколько уступает тримекаину и лидокаину, при этом в 0,5; 1; 2 и 5%-ных растворах не оказывает раздражающего действия на конъюнктиву глаза. При инфильтрационном и спинно-мозговом методах обезболивания соединение I по активности и широте терапевтического действия превосходит новокаин и тримекаин.

На аконитиновой модели аритмии заявляемое соединение по активности превосходит новокаинамид, однако уступает в этом отношении хинидину. В условиях адреналиновой аритмии соединение I менее активно, чем хинидин и изоптин.

Таким образом, заявленное соединение менее токсично (его ЛД₅₀ 290 мг/кг при внутрибрюшинном введении мышам, у прототипа ЛД₅₀ составляет 154 мг/кг).

Сравнительная активность заявляемого соединения, прототипа (II), тримекаина и новокаина при спинно-мозговой анестезии в опытах на крысах, свидетельствует о том, что заявляемое соединение в 2 и 5%-ных растворах (10 мг/кг) превосходит по продолжительности анестезии новокаин и тримекаин в 3,84-3,38 раза и 2,84-2,34 раза соответственно, прототип же - в 3,49-2,36 раза и 2,34-1,57 раза соответственно. Очевидно, что заявляемое соединение по данному виду активности более эффективно, чем прототип.

Изобретение касается амидов кислот, в частности бромистоводородной соли 4-окси-3-[N-фенацил)бензиламино]-N-бензилбутанамида, проявляющей местноанестезирующую активность, что может быть использовано в медицине. Цель - создание нового более активного вещества указанного класса. Синтез ведут реакцией бромистого фенацила с 3-бензиламино-4-окси-N-бензилбутанамидов в смеси этилацетата и хлороформа. Выход 57% т. пл. 82-84°С, брутто-ф-ла C₂₆H₂₄BrN₂O₃ , эффективная доза 10 мг/кг, продолжительность действия в 3,84-3,38 и 2,84-2,34 раза выше, чем у новокаина и тримекаина (при использовании 2% -ного раствора анестезирующего вещества), токсичность ЛД₅₀ 290 против 154 мг/кг для новокаинамида. В сравнении с последним продолжительность действия нового вещества в 3,49-2,36 раза выше. 7 табл.

Бромистоводородная соль 4-окси-3-[N-(фенацил)бензиламино]-N-бензилбутанамида формулы
C₆H₅
проявляющая местноанестезирующую активность.