Производные оксадиазолилалкилпурина, проявляющие противокашлевую активность Советский патент 1990 года по МПК C07D473/06 A61K31/522 A61P11/04 

Изобретение относится к новым производным оксадиазолилалкилпурина формулы I:

оN-0

H-N-VNsA-Ч 1

oY

СНз

RI

где А - CHj-; .- ;

R t-CHjCHj; -CHjCl; )

PhCHj-; СНз(СН2)з-; CHj (CH ) |5

. а:Нз)гСН-, . .

-СНг -N НС1 ; НС1

Vf

20

СИ,

.ОСНз

QCHj (СН УзСООН; ;

ОН

носе

30

когда А (CHj), где п 1, 2

R, (CjHjNCHj) HCl; или когда А (CHz), где п - 2, 4

R, К(СН2)2НС135

ИЛИ когда А (CHj)., где п 3, 4 R, (C2Hf),N(CH,)2 HCl; или когда А (CHj), где п 1-4

СНз%. 10

проявляющие противокашлевую активность и которые- могут найти применение в медицине при заболевании органов дыхания.

Цель изобретения - изыскание в ря- ду производных оксадиазолилалкилпурина новых соединений, проявляющих более высокую противокашлевую активность.

П р и м е р 1.

а. 35, О f (0,25 моль) 3-метилксан- Q тина растворяют в 81,4 мл (0,25 моль) 10%-ного раствора гидроокиси натрия, кристаллизация происходит в течение нескольких минут. Воду отгоняют при пониженном давлении, а следы воды удаляют азеотропной перегонкой с толуо- лом. Остаток суспендируют в 350 мл диметилформамида,- после чего при 100 С при перемешивании добавляют по каплям

0

5

0

5

30

35

10

.

Q

раствор 19,0 г (0,25 моль) хлорацето- нитрила и 80 мл диметилформамида.. Реакционную смесь перемешивают еще 1 ч при 100 С, фильтруют в горячем состоянии, осадок (хлористый натрий) промывают горячим диметилформамидом и сое- диненные растворы сгущают досуха при пониженном давлении. Остаток растирают с 100 мл ацетона, кристаллы фильтруют и основательно промывают ацетоном-. Полученный таким путем 7-циано- метил-3-метилксантин можно непосредственно перерабатывать дальше, т.пл. 285-287 С.

b.К раствору 3,2 г гидроксиламин- гидрохлорида и 36 мл воды добавляют частями 2,5 г карбоната натрия. К полученному таким путем раствору добавляют 10,0 г 7-цианометил-З-метилксан- тина и 30 мл этанола. Реакционную смесь перемешивают 3 ч при 80 С и затем охлаждают. Осажденный 2-(3-метил- ксантин-7-ил)-ацетамидоксидоксим фильтруют и промывают небольшим количеством холодной воды. Выход 11,0 г (86%); т.пл. вьше 320 С.

Н-ЯМР (DMSO-d): 3,35 (s, ЗН, 3-Ме); 4,85 (s, 2Н, ); 8,08 (s, 1Н, 8-Н); 9,79 (s, 1Н, N-OH); 11,21 (bs, 1Н, 1-NH)..

c.Смесь, образованную из 6,76 г натрия и 290 мл безводного этанола, раствора этилата натрия, 35,0 г 2(3- -метилксантин-7-ил)ацетамидоксима и 43,0 мл этилацетата нагревают до кипения при перемешивании в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтруют в горячем состоянии и фильтрат сщугают при пониженном давлении. Остаток растворяют в 200 мл воды. рН раствора устанавливают до 7 при помощи 10%-ной соляной кислоты. Осажденный продукт фильтруют и дважды кристаллизуют из воды. Получают 18,0 г 3,7-дигидро-З-метил- -7- (5-метш1-1,2,4-оксадиазол-З-ил)- -метил -1Н-пурин-2,6-диона, т.пл. 262-264 С.

Н-ЯМР (DMSO-dg): 2,57 (s, ЗН, 5-Ие); 3,37 (s, ЗН, 3-Ме); 5,66 (s, 2Н, -CHj); 8,18 (s, Ш; 6-Н); 11,19 (bs, 1Н, 1-NH).

Пример 2. Смесь 3,76 г (20 ммоль) 3-метилксантиннатрия, 1.00 мл диметилформамида и 2,60 г (19,6 ммоль) 3-хлорметил-5-метш1- . -1,2,4-оксадиазола перемешивают при 1,5 ч. Реак1що нную смесь фильтруют в горячем состоянии и к фильт-

рату добавляют 5 мл метанола. Получа- 3,7-дигидро-3-метил-7-(5-диэтиламино ют 3,65 г 3,7-диметил-3-метил-7-t(5- метил- 1.2,4-oкcaдиaзoл-3 ил)-мeтилJ- -мetил-1,2,4-oкcaдиaзoл-3-ил)-мeтил - -1H-пypин-2,6-диoнa, выход 69%, т.пл.

262г264 е.

Пример 3.

а. Раствор 2,38 г 2(3-метилксан- тин-7-ил)-ацетамидоксима и 45,0 мл уксусного ангидрида перемешивают при 140°С в течение 10 мин. Охлавденный

10

1Н-пурин-2,6-дионгидрохлоридэ.

Ь. 1,41 г 0-хлорацетил-2-(3-метш1- ксантин-7-ил) ацетамидоксима смешивают по каплям с 15 мл толуола, при сильном перемешивании с 1,5 мл диэтил- амина. Реакционную смесь нагревают до кипения в течение 8 ч и после этого сгущают. Остаток промывают водой. Гидрохлорид образуют в этаноле и кристал- лизуют из воды. Получают 1,2 г 3, гидро-З-метил-7- СЗ-диэтиламинометил

Ь. 1,41 г 0-хлорацетил-2-(3-метш1- ксантин-7-ил) ацетамидоксима смешивают по каплям с 15 мл толуола, при сильном перемешивании с 1,5 мл диэтил- амина. Реакционную смесь нагревают до кипения в течение 8 ч и после этого сгущают. Остаток промывают водой. Гидрохлорид образуют в этаноле и кристал- лизуют из воды. Получают 1,2 г 3, гидро-З-метил-7- СЗ-диэтиламинометил

раствор разбавляют водой до 10-кратного объема и перемешивают в течение 30 мин. Осажденный 0-ацетил-2-(3-метилксантин-7-ил)-ацетамидоксим филь- с -1,2,4-oкcaдиaзoл-3-ил)-мeтилl-1П-пy- тpyют и промывают небольшим количест- рин-2,6-дионгидрохлорида. Boft метанола. Получают 3,60 г продук- с. 2,38 г 2-(3-метилксантин-7-ил)-ацетамидоксима в 20 мл пиридина перемешивают с 3,0 г диэтиламиноацетил

та с т.пл. Bbmie (разл.).

Н-ЯМР (DMSO-d): 2,01 (s, ЗН, ОАс): 3,34 (s, ЗН, ЗМе); 4,У7.(з, 2Н, 20 « оРВДа п температуре, не превыNCH,-), 6,.70 (bs, 2Н, NH); 8,07 (s, 1Н; 6-Н); 11,24 (bs, 1Н, 1-NH).

Ь. 2,0 г 0-адетш1-2-(3-метилксан- тин-7-ил)-ацетамидоксима перемешивают в смеси 160 мл буферного раствора Бриттона-Робинсона (рН 7) и 200 мл ди- метилформамида при 95°С в течение 6 ч. Реакционную смесь сгущают при пониженном давлении. После кристаллизации остатка из воды получают 1,22 г 3,7- -дигидро-З-метил-7- (5-метил-1,2,4- -oкcaдиaзoл-3-ил)-мeтил -1H-пypин-2,6- -диoнa, т.пл. 262-264°С.

Пример 4. Раствор 2,38 г 2-(3-метилксантин--7-ил)-ацетамидокси- ма в 40 мл безводного ацетона ацили- руют в присутствии 0,86 г бикарбоната натрия при помощи раствора 1,13 г хлорацетилхлорида и 5,0 мл ацетона. Получают 2,1 г 0-хлорацетил-2-(3-мешающей 20 С. Реакционную смесь нагревают на водяной бане 2 ч и сгущ.ают. Остаток промывают водой. Гидрохлорид образуют с этаноловым хлористым водоjr родом и кристаллизуют из воды. Получают 2,1 г 3-Г(3-мeтилкcaнтин-7-ил)- -мeтилJ-5-диэтшIaминoмeтил-1 ,2,4-ок- садиазолгидрохлорида.

d. Смесь 2,38 г 2-(3-метилксантин- -7-ил)-ацетамидоксима, 200 мл толуола, 1,36 г этилата натрия и 3,46 г простого этилового эфира В -дизтил- амииопропионовой кислоты нагревают до кипения в течение 12 ч при перемеши- цании в снабженной водоотделителем

35 колбе. Реакционную смесь сгуи1ают при пониженном давлении, устанавливают рН до 7, осадок промывают водой и сушат. Г идрохлорид образуют в этаноле. Получают 2,0 г 3,7-дигидро-З-метилтилксантин-7-ил)-ацетамидоксима. Про- -7-(5-диэтилaм нoмeтил-1,2,4-oкcaди- aзoл-3-ил)-мeтилJ-1H-пypин-2,6-диoн- гидpoxлopидa.

Пример 6. 2,38 г 2-(3-ме- тилксантин-7-ил)-ацетамидоксима в

45 25 мл этанола нагревают до кипения в течение 20 ч при перемешивании с раствором 0,45 г натрия в 25 мл этанола и с 3,12 г сложного этилового эфира циклогексанкарбоновой кислоты.

50 Реакционную смесь сгущают, остаток смешивают с водой и устанавливают рН до 7. Остаток кристаллизуют из водного этанола. Получают 2,51 г 3,7- -дигидро-З-метил-7- (5-циклогексил55 1,2,4-оксатиазол-3-ил)-метил -1Н-пу- рин-2,6-диона с т.пл. 245-2480С.

Пример 7. 2,38 г 2-(3-метил- ксантин-7-ил)-ацетамидоксима обрабатывают как в примере 6 с 3,28 г слождукт сушат до постоянной массы при 105°С и при давлении 133 Па в течение 40 мин. Остаток кристаллизуют из метанола. Получают 1,6 г 3,7-дигидро-З- .-метил-7- (5-хлорметил-1 ,2,4-оксади- азол-3-ил)-метил1-1Н-пурин-2,6-диона.

Пример 5. а. Смесь 1,5 г 3- ((метилксантин-7-ил)-метил -5-хлор- метил-1,2,4-оксадиазола, 10 мл диэтил- амина и 10 мл толуола нагревают на водяной бане в течение 8 ч при перемешивании в снабженной магнитной мешалкой закрытой колбе. Реакционную смесь сгущают, остаток промывают водой, растворяют в 5 мл горячего этанола и осветляют при помощи активного угля. Гидрохлорид образуют при помощи этанолового хлористого водорода и кристаллизуют из воды. Получают 1,4 г

3,7-дигидро-3-метил-7-(5-диэтиламино метил- 1.2,4-oкcaдиaзoл-3 ил)-мeтилJ-

0

1Н-пурин-2,6-дионгидрохлоридэ.

Ь. 1,41 г 0-хлорацетил-2-(3-метш1- ксантин-7-ил) ацетамидоксима смешивают по каплям с 15 мл толуола, при сильном перемешивании с 1,5 мл диэтил- амина. Реакционную смесь нагревают до кипения в течение 8 ч и после этого сгущают. Остаток промывают водой. Гидрохлорид образуют в этаноле и кристал- лизуют из воды. Получают 1,2 г 3, гидро-З-метил-7- СЗ-диэтиламинометил

с -1,2,4-oкcaдиaзoл-3-ил)-мeтилl-1П-пy- рин-2,6-дионгидрохлорида. с. 2,38 г 2-(3-метилксантин-7-ил)« оРВДа п температуре, не превышающей 20 С. Реакционную смесь нагревают на водяной бане 2 ч и сгущ.ают. Остаток промывают водой. Гидрохлорид образуют с этаноловым хлористым водородом и кристаллизуют из воды. Получают 2,1 г 3-Г(3-мeтилкcaнтин-7-ил)- -мeтилJ-5-диэтшIaминoмeтил-1 ,2,4-ок- садиазолгидрохлорида.

d. Смесь 2,38 г 2-(3-метилксантин- -7-ил)-ацетамидоксима, 200 мл толуола, 1,36 г этилата натрия и 3,46 г простого этилового эфира В -дизтил- амииопропионовой кислоты нагревают до кипения в течение 12 ч при перемеши- цании в снабженной водоотделителем

колбе. Реакционную смесь сгуи1ают при пониженном давлении, устанавливают рН до 7, осадок промывают водой и сушат. Г идрохлорид образуют в этаноле. Получают 2,0 г 3,7-дигидро-З-метил-7-(5-диэтилaм нoмeтил-1,2,4-oкcaди- aзoл-3-ил)-мeтилJ-1H-пypин-2,6-диoн- гидpoxлopидa.

кого этилового эфира фенилуксусной кислоты и этилата-натрия в этаноле, получают 2,7 г 3,7-дйгидро-3-метшг-7-|(5-бензил-1,2,4 оксадиазол-3-ил)- ме Н пурин- 2,6-диона,

Пример 8. 2,52 г амидоксима 3-(3-метилксантин-7-ш1)Пропионовой кислоты в 4,0 мл этилацетата нагревают до -кипения в течение 5 ч с раство- ром 9,46 г натрия и 25 мл этанола. Реакционную смесь фильтруют в горячем состоянии, фильтрат выпаривают, остаток обрабатьгеают 20 мл воды и уста- навливаЬт рН до 7. Ос.адок кристалли33 ют из воды. Получают 1,7 г 3,7-дигид- ро-3-метил-7- 2-(5-метил-1,2,4-окса- диазол-3-)-ш1-этан-1-ш1 -1Н-пурин- -2,6-диона с т.пл. 258-260°.С.

Пример 9. Смесь 2,52 г амидоксима 3-(3-метилксантин-7-ил)-про- пионовой кислоты, 25 мл толуола, 1,12 г распьшенной гидроокиси калия и 3,70 г сложного этилового эфира р пиперидинопропионовой кислоты нагре ают до кипения в течение 10 ч при перемешивании в снабженной водоотде- лителем колбе. Реакционную смесь сгущают. Остаток обр абатывают водой, устанавливают рН до 7, осажденный осадок промывают водой, образуют гидрохлорид в этаноле. Получают 2,6 г 3,7-дигидро-3-метил-7-|2- 5-(2-пипе- ридино-этан-1-ил)-1,2,4-оксадиазол- -3-ил}-этан-1-ил|-1Н-пурин-2,6-дион- -гидрохлорида.

Пример 10. Раствор 2,66 г амидоксима 4-(3-метилксантин-7-ил)- -масляной кислоты в 4,0 мл этилацетата нагревают до кипения в течение 6 ч с раствором 0,4б г натрия и 25 мл этанола. Реакционную смесь обрабатывают описанным в примере 3 способом. Получают 1,8 г 3,7-дигидро-З-метил- (5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил -пропан-1-ил |-1 Н-пурин-2,6-диона.

Примеры 11-31. Сведены в табл.- 1 и получены аналогично описанным примерам.

Определяют успокаивающее кашель действие, оказанное на вызванный впрскиванием 15%-ной лимонной кислоты морским свинкам кашель, через 1 ч после перорального назначения Тест- соединения, и полученные величины

ID

SO

(мг/кг) указаны в табл. 2.

Из данных табл. 2 видно, что при оральном назначении тест-соединение по абсолютной интенсивности успокаи0

с

д 5

5

дс

0

35

40

55

вающего кашель действия значительно превосходит примененные в качестве эталонного соединения тест-соединения 2-4 и 6. Производное ксантиниламидок- сима соединение 5 практически не имеет никаких успокаивающих кашель свойств.

Успокаивающее кашель действие, оказанное на вызванный впрыскиванием 15%-ной лимонной кислоты морским свинкам, кашель, при пероральном назначении 3,7-дигидро-3-метил-7-(5-метил- . -1,2,4-оксадиазол-3-ил)-метил -1Н-пу- рин-2,6-диона (I) следующее:

Период предшествую- Ю , мг/кг

щего лечения, ч

0,57,5

1,0 . 8,5 2,014,4

4,013,8

8,0 . 32,6

Измеренная на крысах острая токсичность (внутрибрюшинное назначение) тест-соединений следующая:

Тест-соединение Токсичность на

крысах LD , мг/кг 1700,0

Аналог 1529,7

Аналог 272,4

Соединение 1 - (3,7-дигидро-З-ме- тил-7-(5-метил-1, 2,4-оксадиазол-З- -ил)-метил -1Н-пурин-2,6-дион обладает не только при оральном применении, но и при внутривенозном очень сильной активностью, подавляющей кашель. Оно уменьшает в зависимости от дозы (0,5- 8,0 мг/кг i.v) каш.ель, вызываемый механическим стимулированием Trachea Bifureatio у наркотизированных нембу- талом .кроликов.

Через 2 мин после внутривенного введения ЕД р составляет 2,24 (1,85 - 2,72) мг/кг.

Терапевтический индекс соединения 1 в этом опыте в десять раз благоприятнее терапевтического индекса контрольных соединений.

Успокаивающее кашель, действие соединений формулы I Определяют на морских свинках при пероральном назначении. Скрипинговые испытания проводят внутримышечно на . Кашель вызывают ингаляцией спрея с содержа - нием 15%-ной лимонной кислоты. Величину ID 5о (ингибиторная доза 50) определяют по дозе, которая может прод- .лить период времени до первого приступа кашля в три раза на 50% тести-

руемых животных. Каждую дозу испытывают на 10 животных. Основной период времени измеряют 24 ч перед экспери- ментами.

Сравнение проводят с кодеин-гидро- хлоридом и 3,7- дигидро-1,3-диметил -7- (5-метшг-1,2,4-oкcaдиaзoJг-3-ил)- -мeтил - 1Н-пурин-2,6-дионом, содержащим пуриновую структуру и кольцо ок- садиазола. Токсичность определяют также на мьшах при внутрибрюшинном введении.

Результаты испытаний даны в табл. 3

Таким образом, производные оксадиазолшталкилпурина проявляют более высокую противокашлевую активность в меньшей дозе, чем известные и обладают при этом более низкой токсичностью. Соединения не оказывают никакого блокирующего дыхания действия, а значительно улучшают дыхание. Формула изобретения

Производные оксадиазолилалкилпурина общей формулы

О

H-N-V-N A -f I

АЛн N

А - СН,;

-CH,CHj; -СН,С1; , PhCH,; CH,(CHJ,; СН, (СН, ) ; (CHj),CH; ; CHj-NiQ) HCl; CHj

осн,

OCHj

(CHj),COOH; Hg

OH

HOOC

когда A

К

или когда A

(CHj), где п 1,2 (CjHj jNCHj НС1; (CHj), где n 2, 4

СИОН2)2 HCl;

или когда А (CHj), где п 3, 4 R (CjHy)j.N(CHj,)j. HCl или когда А (CHj) где п 1 - 4,

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности производных оксадиазолилалкилпурина общей ф-лы: N(CH₃)-C(O)-NH-C(O)-C=C-N=CH-N- A -C=N-O-CR=N, где A=-CH₂-

R=C₂H₅

CH₂CL

- @ H

C₆H₅CH₂

CH₃-(CH₂)₃

CH₃(CH₂)₄

(CH₃)₂-CH

CH₂- @ N^.HCL

-CH₂-N @ O^.HCL

CH₂-C=CH-C(OCH₃)=C(OCH₃)-CH=CH

(CH₂)₃-C(O)-OH

C₆H₅

C₆H₄-2-OH или C₆H₄-2-C(O)-OH или, когда A=(CH₂)_N, то при а)N=1 или 2, R=(C₂H₅)₂N-CH₂^.HCL

б) N=2 или 4 R= @ N-(CH₂)₂^.HCL

в) N=3 или 4 R=(C₂H₅)₂N-(CH₂)₂^.HCL

г) N=1-4 R=CH₃, проявляющих противокашлевую активность, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез, например, 3,7-дигидро-3-метил-7-[(5-хлорметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил]-1Н-пурин-2,6-диона ведут ацилированием 2-[3-метилксантин-7-ил]ацетамидооксима хлорацетилхлоридом в присутствии NA₂CO₃ в среде безводного ацетона. Новые соединения при токсичности ЛД₅₀=250-700 мг/кг имеют более высокую противокашлевую активность при меньшей дозе, чем известные соединения, и они не оказывают блокирующего дыхание действия и значительно улучшают дыхание. 5 табл.

-CHj-CHj-CHj

1с

1с 1с

ii

160286:2

-CHj-CHj-CHj-CHj

-CHj-CHj

-(СН,)з

-(СН,)з

-CCH) -(2)4-(CH)OH

COOH (CjH,.)2NCH2.

(CjHpjNCCK,) (C,H5),N(OH2)

(C«2

CH,

(C.Hp NCCHj

(СНг

динение

Тест-соединение химическая номенклатура

3, 7-Дигидро 3-метйл-7-{(5-метил-1,2,4- -оксадиазол-3-ил) -метил; -1 Н-пурин-2,6- -дион

3,7-Дигидро-1,3-диметил-7- /(5-метил- -1,2,4гоксадиазол-3-ил/-метил// -1Н- -пурин-2,6-дион

3-(2,2-Дифенилэтан-1-ил)-5-(2-пипери- диноэтан-1-ил)-1,2,4-оксадиазол х X НС1 (преноксдиазин НС1)

(эталон) 5

Кодеин . НС1

2-(з-Метил-ксантин-7-ил)-ацетамидоксим При дозе 50 мг/кг при

пероральном назначении неэффективности

(этанол)

Декстрометорфан

Продолжение тдбл,1

OH

COOH (CjH,.)2NCH2.):

(CjHpjNCCK,)- (C,H5),N(OH2)j

(C«2)2(C.Hp NCCHj),

(СНг)гТаблица 2

Успокаивающее кашель действие на морских свинках, определенное через 1 ч после перо- рального назначения.

ID

SD

мг/кг

8,5

111,2

60,5

29,0

13

1602862

14 Таблица 3

15

1602862

16

11родолжение табд.З