Способ получения производных теофиллина или их кислотно-аддитивных фармакологически приемлемых солей (его варианты) Советский патент 1987 года по МПК C07D413/06 A61K31/522 A61P11/14 

1 П22981

Изобретение относится к способу получения производных теафиллина или их кислотно-аддитивных фармакологичес ки приемлемых солей - новьк биологически активных соединений, которые могут найти применение в медицине.

Цель изобретения - получение новых производных теофиллина, обладающих противокашлевым действием с высокой терапевтической активностью и бо лее низкой .токсичностью.

Пример 1, А, 25,2 г 2-(тео- филлин-7-ил)-ацетамидоксима растворя ют в 250 мл уксусного ангидрида при нагревании. Раствор оставляют стоять в течение ночи и на следуюищй день смешивают с 250 мл диэтилового эфира. Получают 27,6 г (94%) 2(тeoфиллин-7- I-ш)-0-aцeтилaцeтaмидoкcимa, который

W

15

тата в 5 порций. После вьтариван растворителя и кристаллизации из получают 4pi г (74%) 7-(5-мeтил- l ,, 2, 4-оксадиазол-З-ил )-метил -тео лина, которьй плавится при 135-13 Е, Смесь из 5,04 г 2-{теофилли йл)-ацетамидоксима, 2,16 г метила натрия и 10 мл этнлацетата в 150 метанола выдерживают при IQO С в чение 8 ч под давлением и при пос янном встряхивании. После обработ получают 4,8 г (87%) 7-(5-мeтил- l , 2, 4-оксадиазол-3-Ш1)-метил -тео лина, плавится при 135-13

25

плавится при 201 С (из этанола),

Б.. 25,2 г 2(теофиллин-7 ил)-ацет- амидоксима в смеси из 400 мл безводного ацетона и 10,2 г триэтиламина при перемешивании вводят во взаимодействие с 78,5 г ацетилхлорида. Получают 23,, I г (78%) 2-(тиофиллин-7-ил)-0- ацетилацетамидоксима, который плавится при 201°С.

В с 2,94 г 2-(теофиллин-7-ил)-0-аце- тилацетамидоксима в 20 мл пиридина в течение 2 ч нагревают на водяной бане. Затем растворитель отг оняют при пониясенном давлении. Остаток кристал- из воды. Получают 2,58 г (93%)

7-ц5-метил-1 , 2, 4-оксадиазол-3 ил)ме-35 сим получают следующим образом. тил1-тиофиллина, которьй плавится при 10,96 г 7-цианметилтеофиллина,

.JQ

Ж. 2,94 г 2-(теофиллин-7-ил)ацетил-ацетамидоксима в 20 мл укс ной кислоты кипятят в течение 2 Получают 2,62 г (94%) 7-(5-метил 1 5 2,4-оксидиазол-3-ил)-метил -тео лина, который плавится при 134-13

3. 29,42 г 2-(теофиллин-7-ил)ацетил-амидоксима растворяют в 40 воды при 97-99 Сие помощью триэ амина устанавливают рН 7. Раствор держивают в течение 5,5 ч при ука ной температуре и затем с помощью ляной кислоты устанавливают рН 1. ле экстракции 4 раза по 50 мл дих этана, отгонки растворителя и пер кристаллизации остатка из воды по чают 24,5 г 7-(5-метил-1,2,4-oкc aзoл-3-ил)-мeтил -тeoфиллинa, кот плавится при 135-136 С.

И. Используемый в примерах ами

40

135-136 С.

Циклизацию можно осуществлять, беря вместо пиридина также уксусный ангидрид, уксусную кислоту или смесь обоих.

Го 15,12 г 2-(теофиллин-7-ил)-ацет- амидоксима в смеси из 120 м.п уксусной кислоты и 8 мл уксусного ангидрида в течение 2 ч нагревают на водяной ба- - не. После отгонки растворителя получают 16,06 г (91%) 7-(5-метил- ,2,4- оксадиазол-3-ил)-метил -теофиллина, который плавится при 135 С (из метанола) .

50

/,64 г гидроксиламингидрохлорида, 5,98 г метилата натрия и 50 мл ме нола кипятят на водяной бане в те ние 5 ч. Получают 9,85 г (78%) 2 филлин-7-ил)-ацетамидоксима, кото плавится при 224 С (из водного эт нола) .

К. Используемый в качестве исх ного вещества 0-ацетиламидоксим п чают следующим образом.

Смесь из 25,42 г 2-(теофиллинил)-ацетамидоксима, 100 мл дихлор этана и 10,8 г уксусного .ангидрид ремешивают в течение 3 ч при 50-5 После обработки получают 28,8 г 2 (теофиллин-7-ил)-0-ацетиламидокси который плавится при 197-198 С, и час может перерабатываться далее.

Д. Смесь из 5,04 г 2-(теофиллин- 7-ил)-ацетамидоксима5 2,16 г метилата натрия, 10 }-ui этилацетата и 200 мл толуола при перемешивании кипятят в течение 20 ч с насадкой для водоотде- ления. В течен; е этого времени в целом добавляют к смеси еще 10 мл этилаце

5

тата в 5 порций. После вьтаривания растворителя и кристаллизации из водь. получают 4pi г (74%) 7-(5-мeтил- l ,, 2, 4-оксадиазол-З-ил )-метил -теофил-- лина, которьй плавится при 135-136 С. Е, Смесь из 5,04 г 2-{теофиллин-7- йл)-ацетамидоксима, 2,16 г метилата натрия и 10 мл этнлацетата в 150 мл метанола выдерживают при IQO С в течение 8 ч под давлением и при постоянном встряхивании. После обработки получают 4,8 г (87%) 7-(5-мeтил- l , 2, 4-оксадиазол-3-Ш1)-метил -теофиллина, плавится при 135-136°С.

5

Ж. 2,94 г 2-(теофиллин-7-ил)0- ацетил-ацетамидоксима в 20 мл уксусной кислоты кипятят в течение 2 ч. Получают 2,62 г (94%) 7-(5-метил- 1 5 2,4-оксидиазол-3-ил)-метил -теофил- лина, который плавится при 134-135°С.

3. 29,42 г 2-(теофиллин-7-ил)0- ацетил-амидоксима растворяют в 400 мл воды при 97-99 Сие помощью триэтиламина устанавливают рН 7. Раствор выдерживают в течение 5,5 ч при указанной температуре и затем с помощью соляной кислоты устанавливают рН 1. После экстракции 4 раза по 50 мл дихлорэтана, отгонки растворителя и перекристаллизации остатка из воды получают 24,5 г 7-(5-метил-1,2,4-oкcиди- aзoл-3-ил)-мeтил -тeoфиллинa, который плавится при 135-136 С.

И. Используемый в примерах амидок

/,64 г гидроксиламингидрохлорида, 5,98 г метилата натрия и 50 мл метанола кипятят на водяной бане в течение 5 ч. Получают 9,85 г (78%) 2(тео- филлин-7-ил)-ацетамидоксима, который плавится при 224 С (из водного этанола) .

К. Используемый в качестве исходного вещества 0-ацетиламидоксим получают следующим образом.

Смесь из 25,42 г 2-(теофиллин7- ил)-ацетамидоксима, 100 мл дихлорэтана и 10,8 г уксусного .ангидрида перемешивают в течение 3 ч при 50-55°С. После обработки получают 28,8 г 2- (теофиллин-7-ил)-0-ацетиламидоксима, который плавится при 197-198 С, и тотчас может перерабатываться далее.

Пример 2. 25,2 г 2-(теофил- лин-7-ил)-ацетамидоксима в 400 мл безводного ацетона в присутствии 8,6 г бикарбоната натрия ацилируют раство313229814

ром 11,3 г хлорацетилхлорида в 40 млмeтIiл -тeoфиллнn-гидpoxлopид плавнтацетона. Получают 27 г (83%) 2-(тео- филлин-7-ил)-0-хлорацетил-ацетамидок- сима. Продукт высушивают в вакууме

JO

да перемешивают при 100 С в закрытор системе под давлвР ием в течение 10 ч. После обработки получают 5,2 г (80%) 7- (5-диэтиламинометил-1,2,4-оксади- азол-3-ил)-метил -т ;офиллина, кото- рый плавится при 69-70 С (из циклогек- сана).

Е. 30,9 г 7-(5 хлорметил-1,2,4ся при 207-209 С. Выход 2,6 г (71%).

Д. Смесь из 5,04 г 2-(теофиллин-7- ил)-ацетамидоксима, 2,16 г метилата (133 Па) при до постоянного не- 5 натрия, 6,37 г этилового эфира диэтил- са (примерно 20-60 мин). После пере- аминоуксусной кислоты и 80 мл метано- кристаллизации из метанола получают 19,1 г (62%) 7-(5-хлорметил- ,2,4- oкcaдиaзoл-3-ил)-мeтил -тeoфиллинa, который плавится при 146-148 С.

Пример 3, А. Смесь из 5,04 г 2-(теофиллин-7-ил)-ацетамидоксима 2,16 г метилата натрия, 6,37 г этилового эфира диэтиламиноуксусной кислоты и 100 мл толуола кипятят в тече- -5 оксадиазол-3-ил)-метил |-теофиллина ние 1,5 ч. Кипящую смесь выпаривают и 18,6 г фталимида калия в 300 мл ди- и остаток после выпаривания кристал- метилформамида кипятят при постоянном лизуют из циклогексана. Получают 5,4 г перемешивании в течение 6 ч. Диметил- (32%) 7- (5-диэтиламинометил-1,2s4- формамид отгоняют при пониженном дав- оксадиазол)-метилЗ-теофиллина, кото- 20 лении, остаток растирают с 300 мл эта- рый плавится при 68-,70 С..Гидрохлорид нола, смешивают с 5,2 г гидразингид- плавится при 206-210 С.рата и нагревают 2 ч на водяной бане.

Б. Смесь из 9,0 г 7-(5-хлорметил- Затем смесь сильно подкисляют водной 1 ,2,4-оксадиазол-3-ил)-метил1-теофил- соляной кислотой, кипятят и кипящий лина, 6 мл диэтиламина и 50 мл толу- раствор фильтруют. Фильтрат выпарива- ола перемешивают в течение 8 ч на во- ют. Путем кристаллизации из метанола дяной бане и затем выпаривают при по- получают 24,7 г (74,2%) 7-(5-амино- ниженном давлении. Остаток промывают метил-1,2,4-оксадиазол-З-ил)-метил - . водой и затем растворяют в 50 мл го- теофиллин-гидрохлорида, который пла- рячего этанола. Раствор осветляют с З вится при 204-207 С. помощью активированного угля и смешивают с солянокислым этанолом. Получа- 8,3 г 7-(5-диэтиламинометил, 2 ,4-оксадиазол-3-ил)-метш1)-теофил- и 30 мл 90%-ной муравьиной кислоты лингидрохлорида, который плавится 35 нагревают на водяной бане до тех пор, при 207-210°С,пока все не расплавится. После охлажВ. К раствору 5,04 г 2-(теофштлин- дения добавляют 4,5 мл 30%-ного форм- Л-ил)-ацетамидоксима в 40 мл безвод- альдегида. Смесь нагревают на водяной кого пиридина при перемешивании и ох- бане в течение 8 ч, затем выпаривают лаждении (максимально при 20 С) при- 0 досуха и остаток растирают с 10 мл капывают 3,0 г диэтиламиноаЦетилхло- 10%-ного -раствора гидроксида натрия. рида. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и затем в течение 2 ч на водяной

бане. Смесь вьтаривают досуха и из аминометил-1 , 2, 4-оксадиазол-3-ил)-ме- остатка в этаноле образуется гидро- тил |-теофиллин-гидрохлорида, который хлорид. Получают 6,1 г (83,8%) 7- |(5-диэтиламинометил-1,2,4-оксадиазол- З-ил)-метил -теофиллин-гидрохлорида, который плавится при 208-210 С.

Ж. 3,34 г 7-(5-аминометил-1,2,4- оксадиазол-3-ил)-метил -теофиллин- гидрохлорида, 0,8 г формиата натрия

Органическое вещество экстрагируют хлороформом. С солянокислым этанолом получают 1,95 г (55%) 7-Г(5-диметилплавится при 211-213 С.

50

3. 3,34 г 7-(5-аминометил-1,2,4- oкcaдиaзoл-3-ил)-мeтил -тeoфиллин-гид- poxлopидa и 4,5 г карбоната калия в 80 мл диметилформамида при комнатной

3. 3,34 г 7-(5-аминометил-1,2,4- oкcaдиaзoл-3-ил)-мeтил -тeoфиллин-гид poxлopидa и 4,5 г карбоната калия в 80 мл диметилформамида при комнатной

2,2 г этилГ, К суспензии 3,27 г полученного

согласно примеру 2,2-(теофиллин-7-ил)- температуре смешивают с 0-хлорацетилацетамидоксима в 20 мл то- бромида и перемешивают 7 ч. Рлствори- луола прикапывают 3 мл диэтиламина. Смесь кипятят в течение 8 ч.Полученный с солянокислым этанолом 7- (5-ди- этиламинометил-1,2,4-оксадиазол-З-ил)тель отгоняют при пониженном давлении, С солянокислым этанолом получают 2,2 г (62%) 7-(5-ди этилам11нометил- 1.2,4-оксадиа:- ОЛ-3-ил)-метил -теофилO

да перемешивают при 100 С в закрытор системе под давлвР ием в течение 10 ч. После обработки получают 5,2 г (80%) 7- (5-диэтиламинометил-1,2,4-оксади- азол-3-ил)-метил -т ;офиллина, кото- рый плавится при 69-70 С (из циклогек- сана).

Е. 30,9 г 7-(5 хлорметил-1,2,4Д. Смесь из 5,04 г 2-(теофиллин-7- ил)-ацетамидоксима, 2,16 г метилата 5 натрия, 6,37 г этилового эфира диэтил- аминоуксусной кислоты и 80 мл метано-

-5 оксадиазол-3-ил)-метил |-теофиллина и 18,6 г фталимида калия в 300 мл ди- метилформамида кипятят при постоянном перемешивании в течение 6 ч. Диметил- формамид отгоняют при пониженном дав- 0 лении, остаток растирают с 300 мл эта- нола, смешивают с 5,2 г гидразингид- рата и нагревают 2 ч на водяной бане.

Затем смесь сильно подкисляют водной соляной кислотой, кипятят и кипящий раствор фильтруют. Фильтрат выпарива- ют. Путем кристаллизации из метанола получают 24,7 г (74,2%) 7-(5-амино- метил-1,2,4-оксадиазол-З-ил)-метил - теофиллин-гидрохлорида, который пла- вится при 204-207 С.

Ж. 3,34 г 7-(5-аминометил-1,2,4- оксадиазол-3-ил)-метил -теофиллин- гидрохлорида, 0,8 г формиата натрия

дения добавляют 4,5 мл 30%-ного форм- альдегида. Смесь нагревают на водяной бане в течение 8 ч, затем выпаривают досуха и остаток растирают с 10 мл 10%-ного -раствора гидроксида натрия.

аминометил-1 , 2, 4-оксадиазол-3-ил)-ме- тил |-теофиллин-гидрохлорида, который

Органическое вещество экстрагируют хлороформом. С солянокислым этанолом получают 1,95 г (55%) 7-Г(5-диметиламинометил-1 , 2, 4-оксадиа тил |-теофиллин-гидрохлор

плавится при 211-213 С.

аминометил-1 , 2, 4-оксадиазол-3-ил)-ме- тил |-теофиллин-гидрохлорида, который

3. 3,34 г 7-(5-аминометил-1,2,4- oкcaдиaзoл-3-ил)-мeтил -тeoфиллин-гид- poxлopидa и 4,5 г карбоната калия в 80 мл диметилформамида при комнатной

2,2 г этилтемпературе смешивают с бромида и перемешивают 7 ч. Рлствори- температуре смешивают с бромида и перемешивают 7 ч. Рлствори-

тель отгоняют при пониженном давлении, С солянокислым этанолом получают 2,2 г (62%) 7-(5-ди этилам11нометил- 1.2,4-оксадиа:- ОЛ-3-ил)-метил -теофиллин-гидрохлорида, который плавится при 207-208 С (этанол).

15 ч. Получают 16,0 г (95%) сырого- 7- (5-(2-этоксиэтил)- ,2,4-оксадиазол 3-ил)-метил -теофиллина. Продукт в 20 мл диэтиламина при перемешивании 5 в течение 8 ч выдерживают на масляной бане с температурой 110 С. Затем выпаривают при пониженном давлении, остаток промывают путем растирания с во дой и в кипящем этаноле с цомощью 5,8 г малеиновой кислоты получают соль. Получают 16,2 г (68%) 7-(5-(210

t5

Пример 4. А. Смесь из 25,2 г 2- (теофиллин-7-ил)-ацетамидоксима, 200 мл толуола, 6,8 г метилат а натрия и 34,6.г этилового эфирар-диэтил аминопропионовой кислоты в снабженной водоотделителем колбе при постоянном перемешивании кипятят в течение 4 ч. После фильтрации с помощью 11,6 г малеиновой кислоты образуется соль.

Получают 40,5 г (85%) 7-(5(2-диэтил-- диэтаноламиноэтан-1-ил)-1,2,4-окса- аминоэтан-1-ил)-1,2,4-оксадиазол-З- диазол-3-ил)-метил -теофиллинмалеина- ил)-метил - теофиллинмалеината,, который плавится при 127-128 С.

Б. Смесь из 5,04 г 2-(теофиллин-7- ил)-ацетамидоксима, 2,16 г метилата натрия 6,4 г sTHJiOBoro эфира диэтил- аминопропионовой кислоты и 10О мл толуола вводятся во взаимодействие со- - вают в течение 12 ч при 100°С. После гласно примеру А. Получают 6,3 г (87%) отгонки растворителя остаток кристал- 7- (5- (2-диэтил.аминоэтан- --ил)- 1,2,4- оксадиазол-3-ил)-метил -теофиллина, который плавится при 69-70 с (цикло- гексан).

В, К смеси из 25,2 г 2-(теофиллин- )-ацетамидоксима, 400 мл ацетона и 8,6 г бикарбоната н:атрия добавляют раствор 9,1 г хлорангидрвда акриловой кислоты в 40 мл ацетона. Получают

та, который плавится при 125-128 С.

Ж. Смесь из 5,04 г 2-(теофиллин-7- ил)-ацетамидоксима, 4,8 г этилового эфира акриловой кислоты, 2,16 г эти- лата натрия и 100 мл метанола при перемешивании и под давлением вьщержилизуют из воды. Получают 5,3 г (87%) 7- (5-(2-оксиэтил)-1,2,4-оксадиазол- 3-ил)-метил |-теофи:г1лина, который плавится при 145 С. Сырое соединение в смеси из 20 мл тионилхлорида и 20 мл бензола кипятят в течение 2 ч. После отгонки растворителя остается 7- (5- (2-хлорэтил)-1,2,4-оксадиазол-З-ил)- метил -теофиллин, который после до 30

28э1 г 2-(теофиллин-7-ил)-0-акроил- ацетамидоксима, который плавится при 160-165 С (метанол).

Г. 6,12 г сырого 2-(теофиллин-7- нл)-0-акроил-ацетамидоксима вместе с 35 чают 4,4 г (61%) 7-L(5-(2-диэтилaмибaвки 50 мл диметилформамида, 6 мл диэтиламина и 5 г карбоната калия при интенсивном перемешивании выдерживают в течение 10 ч при 100 С. Полу

25 мл диэтиламина нагревают на нагре той до 110 С бане в течение 6 ч. Основание отгоняют при пониженном давлении,, остаток кристаллизуют из цик-- логексана. Получают 5,8 г (80%) 7- (5-(2-диэтиламиноэтан- 1-ил)-1 ,2,4- оксадиазол-3-ил)-метилЗ-теофиллина, который плавится при 78-80 с.

Д. Смесь из 12,6 г 2-(теофиллин-7- Ш1)-ацетамидоксима, 10 г этилакрилата 5,2 мл диэтиламина, 3,4 г этилата натрия и 200 мл этанола под давлением и при постоянном перемешивании кипятят при в течение 15 ч. Затем получают соль с малеиновой кислотой. Получают 14,5 г (61%) 7-(5-(2-диэтилами- иоэтан- 1-ил)- , 2,4-оксадиазол-З-ил)- метил -теофиллин-малеината, который плавится при 126-128 С.

Б. Смесь из 12,6 г 2-(теофиллик-7- ил) -ацетамидоксима, 10 г этилакрилата 280 .мл этанола и 3,4 этилата натрия при перемешивании кипятят в течение

16

15 ч. Получают 16,0 г (95%) сырого- 7- (5-(2-этоксиэтил)- ,2,4-оксадиазол- 3-ил)-метил -теофиллина. Продукт в 20 мл диэтиламина при перемешивании в течение 8 ч выдерживают на масляной бане с температурой 110 С. Затем выпаривают при пониженном давлении, остаток промывают путем растирания с водой и в кипящем этаноле с цомощью 5,8 г малеиновой кислоты получают соль. Получают 16,2 г (68%) 7-(5-(2

диэтаноламиноэтан-1-ил)-1,2,4-окса- диазол-3-ил)-метил -теофиллинмалеина-

диэтаноламиноэтан-1-ил)-1,2,4-окса- диазол-3-ил)-метил -теофиллинмалеина-

вают в течение 12 ч при 100°С. После отгонки растворителя остаток кристал-

та, который плавится при 125-128 С.

Ж. Смесь из 5,04 г 2-(теофиллин-7- ил)-ацетамидоксима, 4,8 г этилового эфира акриловой кислоты, 2,16 г эти- лата натрия и 100 мл метанола при перемешивании и под давлением вьщерживают в течение 12 ч при 100°С. После отгонки растворителя остаток кристал-

лизуют из воды. Получают 5,3 г (87%) 7- (5-(2-оксиэтил)-1,2,4-оксадиазол- 3-ил)-метил |-теофи:г1лина, который плавится при 145 С. Сырое соединение в смеси из 20 мл тионилхлорида и 20 мл бензола кипятят в течение 2 ч. После отгонки растворителя остается 7- (5- (2-хлорэтил)-1,2,4-оксадиазол-З-ил)- етил -теофиллин, который после до

чают 4,4 г (61%) 7-L(5-(2-диэтилaмибaвки 50 мл диметилформамида, 6 мл диэтиламина и 5 г карбоната калия при интенсивном перемешивании выдерживают в течение 10 ч при 100 С. Полу0

-

нозтил),4-оксадиазол-3-ил)-ме- 1 ил -теофиллина, который плавится при 65-68 С (циклогексан).

Пример 5. Смесь из 5,04 г 2-(теофиллин-7-ил)-ацетамидоксима, 5,76 г этилового эфира левулиновой кислоты, 1,12 г гидроксида калия И 100 мл толуола в снабженной водоотделителем колбе при перемешивании кшгя- тят в течение 1,8 ч. Получают 5,3 г (83%) 7- (5-(бутан-3-он-1-ил)-1,2,4- оксадиазол-3-ил)-метил -теофиллина, который плавится при 135-140 С (этанол) .

Пример 6. 3,32 г полученного согласно примеру 5 7- (5-(бутан-3-он- -ил)-1,2,4-оксадиазол-З-ил -метил - теофиллина в 80 мл бензола нагревают вместе с 6 мл изопропиламина под давлением и при 80 С и выдерживают 4 ч при этой температуре. После выпаривания, остаток растворяют в 80 мл метанола и восстанавливают 0,8 г тетрагид713229818

робората натрия. Получают 2,0 г (53%) 5,7 г (89%) 7-(2-окси-3) 5-метил7- (5-3-изопропилами1ю-бутан-1-ил)-1,2,4-оксадиазол-З-ил-(пропан-1-ил)1,2,4-оксадиазол-3-ил)-метил -теофил-теофиллина, который плавится при 148лина, который плавится при .150 с (этанол).

Пример 7. Смесь из25,2г 5 Пример 11. Смесь из 12,56 г 2-(теофиллин-7-ил)-ацетамидоксима,полученного согласно примеру 10 Л ами- 200 мл толуола, 6,8т метилата натриядоксима, 14,80 г этилового эфира/Ь- и 37,4 г этилового эфира у-диэтилами-пиперидинопропионовой кислоты, 2,16 г номасляной кислоты вводят во взаимо-метилата натрия и 200 мл толуола ки- действие согласно примеру 4А. Полу- Опятят в течение 5 ч. После выпарива- чают 38 г (77%) 7-(5-(3-диэтиламино-ния остаток обрабатывают смесью бен- пропан-1-ил)-1,2,4-оксадиазол-З-ил)-зола с эфиром в соотношении 1:1. Полуметил -теофиллинмалеината, который.чают 11,7 г (71%) 7-(2-окси-3)-5-(2- плавится при 119-121 С.пиперидиноэтан-1-ил)-1 , 2,4-oкcaдиa- П р и м е р 8. Смесь из 25,2 г f5зол-З-ил(-пpoпaн-l-ил)-тeoфиллинa,кo- 2-(тeoфиллин-7-ил)-aцeтaмидoкcимa,торый плавится при 110-lll c. Т.пл. 200 мл толуола, 6,8 г метилата натриямалеин ата 179-180 0.

и 40,2 г этилового эфираS-диэтилами- Пример 12. А. Смесь из 57,9 г

новалериановой кислоты вводят во вза-7-(3-хлорпропан-1-ил)-теофилл,ина,

имодействие описанным в примере 4А 2012,29 г цианида натрия, 2,0 г иодида

образом. Получают 40,9 г (81%) 7-(5-натрия и 400 мл диметилформамида пе-

(4-дизтиламинобутан- -ил)-1,2,4-окса-ремешивают в течение 3 ч при 90 с.

диаз0л-3-ил)-метил -теофиллинмалеина-Получают 49,1 г (88%)У -(теофиллин-7та, который плавится при 130-132 С.ил)-бутиронитрила, который плавится

Пример 9. А. 13,3- г амидокси-25 ри 146-150 с.

маВ-(теофиллин-7-ил)-пропионовой кис- Б. Из полученного в примере 12 А

лоты растворяют в 40 мл уксусного аи-нитрила, подобно описанного в примегидрида и кипятят в течение 1 ч. По-ре 1 К, с гидроксиламином получают

.лучают 5,1 г (88%) (5-метил- тс 94%-ным выходом амидоксим Г-(теофил1,2,4-оксадиазол-3-ил)-этан-1-ил1-тео-30лин-7-ш1)-масляной кислоты, которьш,

филлина, который плавится при 115-при 190°С начинает обесцвечиваться. 11 (этилацетат) .В. Смесь из 7,29 г амидоксима . Смесь из 2,6 г амидоксима(теофиллин-7-ил)-масляиой кислоты, рг(теофиллин-7-ил)-пропионовой кислоты,9,01 г этилового эфирар-диэтиламино- 0,68 г зтилата натрия, 10 мл этилаце-35пропионовой кислоты, 1,4 г метилата тата и 30 мл этанола нагревают поднатрия и 80 мл толуола кипятят в те- давлением до I 10 С и вьщерживают причение 2 ч. С малеиновой кислотой по- этой температуре в течение 12 ч. По-лучается 10,45 г (80%) (5-(2-ди- лyчaют 2,2 г (76%) 7-(2-(5-метил-этиламиноэтан-1-ил)-1,2,4-оксадиазол- 1,2,4-оксадиазол-3-ил)-этан-1-ил -тео-403-ил)-пропан-1-ил -теофиллин-малеи- . филлина, который плавится при 113-ната, который плавится при 134-136 С. 115 с. (этанол).Пример 13. А. Смесь из

Пример 10. А. Раствор 39,19 г3,85 г 2-(4-хлорбутан-1-ил-окси)-пиметаллического иатрия в 500 мл мета-рана, 4,04 г теофиллиннатрия, 0,01 г

ноле добавляют к раствору 118,4 г гид-45иодида натрия и 15 мл диметилформамироксиламингидрохлорида в 1000 мл ки-да при перемешивании выдерживают в

пящего метанола. После-фильтрациитечение 2 ч при . Растворитель

фильтрат добавляют к 112,6 г 7-(2-гид-отгоняют при пониженном давлении, осрокси-3-цианопропан-1-Ш1)-теофиллину.,таток растирают с водой, экстрагируют

Смесь нагревают в течение 30 ч. Полу-50хлороформом и из экстракта отгоняют

чают 125,0 г (93%) амидоксима 3-(тео-хлороформ. Оставшееся вязкое масло в

филлин-7-ил)-2-оксипропионовой кисло-смеси из 30 мл 96%-ного птанола и 2 г

ты, которая плавится при 200-202 С.DOW ЕХ 50 W при перемешинлнии кипятят

Б. 6,28 г полученного в предыдущемв течение 8 ч. Раствор фильтруют и

п. А амидоксима вместе с 1,38 г эти- 55фильтрат вьшаривают. Остаток переклата натрия, 30 мл зтилацетата и . ристаллизуют из эти. таистпта. Получают

100 мл этанола кипятят при перемеши-4,2 г (85%) 4-(теофилли 1-7-ил)-бутавании в течение 12 часов. Получаютнола-1.

Б, Смесь из 2,52 г полученного согласно П , А теофиллинбутанола, 30 мл бензола и 0,9 мл тионилхлорида кипятя в течение 1 ч. Остающееся после отгонки растворителя масло кристаллизуется при стоянии. Получают 2,61 г (96%) -хлор-4-(теофиллин-7-ил)-бутана5 который плавится при 91-93 С„

В. Смесь из 2,7 г полученного согласно п. Б теофиллинхлорбутана, 0,51 г цианида натрия, 0,01 г иодида натрия и 10 мл диметилформамида выдерживают в течение 5 ч при , Получают 1,9 г (73%) S -(теофиллин-7-ш1) валеронитрила, который плавится при 118-120 С (этилацетат).

Г. Описанным в примере 12 Б образом из. нитрила с гидроксиламином с 82%-ным выходом получают амидоксим о -(теофиллин-7-шт)-валериановой кис

25

30

лоты, который плавится при 159-162 С.

Д„ Смесь из 10,0 г ам1адоксима -- (теофиллин-7-ил)-валерианевой кислоты, 2,3 г этилата натрия, 30 мл этил- ацетата и 30 мл этанола при перемешивании кипятят в течение 8 ч. Получают 8,1 г (75%) (5-мeтил- l, 2, 4-оксидиазол-З-ил)-бутан-1-ил - теофиллина, который плавится при 131- 132°С (этанол).

Е, Смесь из 4,0 г аминодоксима о-(теофш1Лин-7-ил)-в.алериановой кислоты, 5,03 г этилового эфира Я-пипе- ридинопропионовой кислоты, 0,51 г ме- тилата натрия и 70 мл толуола кипятят с 1553 г малеиновой кислоты, получают соль 5,15 г (91%) 7- 4-(2-пи- перид.иноэтан-1-ил)- 1,2,4-оксадиазол- )-бутан-1 -ил -теофиллин- малеина- та, который плавится при 146-147 С.

Пример 14. А. Путем взаимодействия 16,8 г теофиллиннатрия,17,2 г 2-(5-хлорпентан-1 -ил--окси)-пирана и 0,5 г иодида натрия в 30 мл диметилформамида описанным в примере 1 3 А образом получают 13,5 г (61%) 5-(тео- филлин-7-ил)-пентанола-1, который плавится при 113-115 С.

Б. Описанным в примере 13 Б обраД. 3,08 г амидоксима -(теофил- лин-7-ил)-гексановой кислоты при слабом нагревании растворяют в 10 мл уксусного ангидрида. Раствор в течение 3 ч нагревают на водяной бане и затем охлаждают. К осадившейся кристаллической массе добавляют 10 мл диэтило- вого эфира. Продукт отсасывают и промывают эфиром. Получают 2,95 г (93%) (5-метил-1,2.,4-oкcaдиaзoл-3-ил)- пeнтaн-l-ил -тeoфиллинa, который плавится при 160-162°с.

Пример 15. 9,42 г амидоксима 3-(теофиллин-7-ил)-2-оксипропионовой кислоты при1У1ешивают в раствор 1,38 г металлического натрия в 150 мл этанола и смесь после добавки 8,16 г метил бензоата нагревают I2 ч на водяной бане. После выпаривания получают 8,5 г (74%) 7- 2-окси-З-(5-фенил-1,2,4-ок- садиазол-3-ил) -прс пан-1 - ИЛJ -теофиллина, которьй плавится при 179-180°С (этанол).

Пример 16. Смесь из 5,04 г 2-(теофиллин-7-ил)-ацетамидоксима, 35 2,16 г метилата натрия и 4,72 г ди- этилкарбоната в 100 мл-толуола кипятят в течение 2 ч и затем выпаривают. Остаток после выпаривания кристаллизуется из воды. Получают 4,3 г (82%) 1- (5-окси-1,2,4-оксадиазол-3-ш1)- метил -теофиллина, который плавится при 206-207 0.

Аналогичным образом получают представленные в табл. 1 соединения.

Пример 86. 5,04 г 2-(теофил- лин-7-ш1)-ацетиламидоксима и 1,08 г метилата натрия суспендируют в 60 мл диметилформамида и суспензию при перемешивании в течение 15. мин смешивазом 13,1 г 5-(теофиллин-7- -ил)-пентано- ют с раствором 5,13 г теофиллин-7-ил- ла-1 вводят во взаимодействие с 3,8 мл ацетилхлорида в 25 мл диметилформами, - тионилклорида ,2 мл пиридина в 60 мл да. Смесь кипятят в течени е 1 ч, ос- бензола. Получают 11,5 г (93%) 1-хлор- 5-(теофиллин-7-ил)-пентана, который плавится при 78-80 С,

В. Описанным в примере 13 В обра- зом 10,0 г 1-хлор-5-(теофиллин-7-ил)- пентана и 2,44 г цианида калия в 40 мл

ветляют небольшим количеством активированного угля, фильтруют горячей и фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в 100 мл горячего О,1 н, раствора бикарбоната натрия. После охлаящения отделяют

5

,5

0

5

0

диметилформамида вводят во взакмодей- ствие друг с другом. Получают 7,93 г (76,5%) 7-(5-цианопентан-1-ил)-теофиллина, который плавится при 86-88°С.

Г„ Из полученного согласно В нитрила (5,5 г) описанным в примере 12 Б образом получают амидоксим -(теофил- лин-7-ил)-гексановой кислоты с выходом 5,2 г (85%). Т.пл. 171-174 0.

Д. 3,08 г амидоксима -(теофил- лин-7-ил)-гексановой кислоты при слабом нагревании растворяют в 10 мл уксусного ангидрида. Раствор в течение 3 ч нагревают на водяной бане и затем охлаждают. К осадившейся кристаллической массе добавляют 10 мл диэтило- вого эфира. Продукт отсасывают и промывают эфиром. Получают 2,95 г (93%) (5-метил-1,2.,4-oкcaдиaзoл-3-ил)- пeнтaн-l-ил -тeoфиллинa, который плавится при 160-162°с.

Пример 15. 9,42 г амидоксима 3-(теофиллин-7-ил)-2-оксипропионовой кислоты при1У1ешивают в раствор 1,38 г металлического натрия в 150 мл этанола и смесь после добавки 8,16 г метил- бензоата нагревают I2 ч на водяной бане. После выпаривания получают 8,5 г (74%) 7- 2-окси-З-(5-фенил-1,2,4-ок- садиазол-3-ил) -прс пан-1 - ИЛJ -теофиллина, которьй плавится при 179-180°С (этанол).

Пример 16. Смесь из 5,04 г 2-(теофиллин-7-ил)-ацетамидоксима, 5 2,16 г метилата натрия и 4,72 г ди- этилкарбоната в 100 мл-толуола кипятят в течение 2 ч и затем выпаривают. Остаток после выпаривания кристаллизуется из воды. Получают 4,3 г (82%) 1- (5-окси-1,2,4-оксадиазол-3-ш1)- метил -теофиллина, который плавится при 206-207 0.

Аналогичным образом получают представленные в табл. 1 соединения.

Пример 86. 5,04 г 2-(теофил- лин-7-ш1)-ацетиламидоксима и 1,08 г метилата натрия суспендируют в 60 мл диметилформамида и суспензию при перемешивании в течение 15. мин смешивают с раствором 5,13 г теофиллин-7-ил- ацетилхлорида в 25 мл диметилформами, - да. Смесь кипятят в течени е 1 ч, ос-

ветляют небольшим количеством активированного угля, фильтруют горячей и фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в 100 мл горячего О,1 н, раствора бикарбоната натрия. После охлаящения отделяют

кристаллы, промывают их водой и кристаллизуют из 50%-ного водного этанола. Получают 6,6 г 3-(теофиллин-7-ил)- метил-5-теофиллин-7-ил-метил -1,2,4- оксадиазола, который плавится при г 271-272 С. Проведены биологические испытания производных теофиллина, полученных предлагаемым способом.

Успокаивающее кашель действие и токсичность некоторых характерных fO представителей предлагаемых согласно изобретению соединений и для сравнения с такими же параметрами для из-; вестных средств - преноксдиазина и кодеина - представлены в табл. 2. В f5 табл. 2 Q означает успокаивающее кашель действие на морских свинках возбуждаемого путем пульверизации 15%- ной лимонной кислоты кашля, спустя 1 ч после введения испытуемого соединения20 (50 мг/кг внутримышечно), выраженное в процентах к контролю.

Из табл. 2 видно, что с одной стороны, соединения общей формулы (I) в большинстве случаев обладают лучшим 25 действием прежде всего, их терапевтический индекс намного благоприятнее; с другой стороны, длина боковой цепи . А и вариации R, не вызывают существенного изменения ни в успокаивающем ка- 30 щель действии, ни в токсичности. Большая часть предлагаемых соединений очень благоприятно может применяться в терапии. Соотношение токсичности при внутривенном введении и токсичности 5 при пероральном введении показывает, что соединения общей формулы (I) в системе пищеварения очень хорошо абсорбируются. Это доказывают также полученные для интрадуоденального и 40 перорального применения кривые доза - действие для успокаивающего кашель действия.

Кроме того, большая часть соедисвинке значительно и через длительное время снижает вызванный гистамином спазм бронхов и проявляет также значительную активность в подавлении спровоцированного ацетилхолином или серотонином спазма, что имеет значение для применения против астматического кашля. На основании успокаивающего кашель действия измеренной на мышах и крысах токсичности внутривенно терапевтический индекс указанного соединения примерно в пять раз благоприятнее, чем стандартного вещества - кодеина - и более чем в десять раз благоприятнее, чем преноксдиазина. Как показывают исследования на находящих с я под наркозом кошках,соединение повышает дыхательный объем и одновременно снижает частоту дыхания, что особенно предпочтительно для лечения заболеваний органов дыхания. Значительное терапевтическое действие указанной группы соединений заключается в том, что они также подавляют внезапное появление спровоцированной загрязненным воздухом, в первую очередь содержащим табачный дым, хронической астмы, как это показано в опытах на крысах.

Другая группа соединений общей фор- а именно содержащих в ка- аминоалкильную группу соединений, также обладает успокаивающим кашель и бронхорасширяющим действием, и вследствие этого их уменьшающее интенсивность воспаления действие сильно выражено. Наряду с успокаивающим кашель действием уменьшающее активность воспаления действие соединения 7- С5-(2-диэтиламино-этан-1-ил)- I,2,4-оксадиазол-З-илЗ-метил}-теофил- лина в тесте с отеком, вызванным каррагенином на задней лапе крысы примерно такое же сильное, как и дей-

мулы (I), честве R

редь, имеет значение для лечения по- являклцихся вместе с кашлем воспалений органов дыхания.

Таким образом, соединения общей

нений общей формулы (I), по сравнению45 ствие индометацина, что в первую оче- с преноксдиазином, хорошо растворима в воде.

Те группы предлагаемых соединений, в которых RI означает алкильную, аралкильную или арильную груп.пу, обладают50 формулы (I), полученные описываемым длительным действием против кашля и астмы, действуют бронхорасширяюще и как уменьшающие интенсивность воспаления. Так, 7- Г(5-мeтил-l,2,4-oкcaдиa- зoл-3-ил)-мeтил -тeoфйллин, как в тес55 те in vitro на изолированной полосе трахеи кролика, так и в тесте in vivo по Концетту и Ресслеру на морской

способом менее токсичны и более активны как успокаивающие кашель, чем известное соединение преноксдиазин и кодеин.

Формула изобретения

1. Способ получения производных теофиллина общей формулы

свинке значительно и через длительное время снижает вызванный гистамином спазм бронхов и проявляет также значительную активность в подавлении спровоцированного ацетилхолином или серотонином спазма, что имеет значение для применения против астматического кашля. На основании успокаивающего кашель действия измеренной на мышах и крысах токсичности внутривенно терапевтический индекс указанного соединения примерно в пять раз благоприятнее, чем стандартного вещества - кодеина - и более чем в десять раз благоприятнее, чем преноксдиазина. Как показывают исследования на находящих с я под наркозом кошках,соединение повышает дыхательный объем и одновременно снижает частоту дыхания, что особенно предпочтительно для лечения заболеваний органов дыхания. Значительное терапевтическое действие указанной группы соединений заключается в том, что они также подавляют внезапное появление спровоцированной загрязненным воздухом, в первую очередь содержащим табачный дым, хронической астмы, как это показано в опытах на крысах.

Другая группа соединений общей фор а именно содержащих в ка- аминоалкильную группу соединений, также обладает успокаивающим кашель и бронхорасширяющим действием, и вследствие этого их уменьшающее интенсивность воспаления действие сильно выражено. Наряду с успокаивающим кашель действием уменьшающее активность воспаления действие соединения 7- С5-(2-диэтиламино-этан-1-ил)- I,2,4-оксадиазол-З-илЗ-метил}-теофил- лина в тесте с отеком, вызванным каррагенином на задней лапе крысы примерно такое же сильное, как и дей-

мулы (I), честве R

редь, имеет значение для лечения по- являклцихся вместе с кашлем воспалений органов дыхания.

Таким образом, соединения общей

ствие индометацина, что в первую оче-

формулы (I), полученные описываемым

способом менее токсичны и более активны как успокаивающие кашель, чем известное соединение преноксдиазин и кодеин.

Формула изобретения

1. Способ получения производных теофиллина общей формулы

-.0 .4/

н с-нЛД

--К

D Н

К

СНз ,

где А , прямой или разветвленный С,-Су-алкилен или группа Cl-IjCH(ОН) R, прямой или разветвленный ал кил, 1 алоидалкил или ,,,-оксиал- киЛэ Сд- -С -циклоалкил, 2-этоксиэтиЛр С -С карбонилалкил или амниоалкил формулы

(CH),, . (I) где д О, I у 2 или 3;

и Rg г(рямой или разветвлен- -С(,алкил, или R и R вместе с обиц-да атомом азота образуют пиперидиновьм морфо- линовый, пирролидиновый или пиперази- Новьш цикл, где атом азота может быть замещен метилом,

или P.j - фен1-ш незамещенргый или замещенньш гидроксшюм, гидроксил бензил, 2 5 2-дифенилэтРШ,, теофилли- нил-У-метил,

или их кислотно-аддитивных фармакологически приемлег ьгх солей,, о т л и ч а- ю щ и и с я тем, что амидоксим общей

г

С

.

- ,

где А имеет указанные значения, - подвергают взаимодействию с эфиром общей формулы

R,GOOR,, (III) где R, имеет указанкь е значения,

4 С(-С4-алкил5 преимущественно- метил или этш,

в присутствии гидроокиси )целочного или щелочноземельного мет.алла или его ал- коголята в органическом растворителе с последующим выделением целевого дукта в виде основания или соли.

2 Способ получения производных теофиллина общей формулы

N-O А-Ч I

iSI

о

-JT р XT А

НоС-К-- X,

1 L ii

л ™

RI

К)

15

0

5

0

5

сщ .

где А - прямой или разветвленный С, алкилен или группа СН CH(OH)CIL; Rj - прямой или разветвленный ал- кил, галоидалкил или ,д- оксиалкил, С.-С -циклоалкил, 2-этоксиэтил, С -Cg-карбонил- алкил или аминоалкил формулы -(CH,),, ,, где п О, 1, 2 или 3;

R и ЕЗ - прямой или разветвленньй С -С -алкил или R, и R вместе с общим атомом азота образуют пипериди- новый, морфолиновьй, пирролидиновый или пипера- зиновьй цикл, где атом азота может быть замещен метилом,

или R, фенил незамещеиньй или замещенный гидроксилом, гид- рок сил,, бензил, 2,2-ди- фенилэтил, теофиллинил- - , метил,

5ети их кислотно-аддитивных фармаколо-, гически приемлемых солей, заключающийся в том, что соединение общей форму

О

HiC-N.КОН

1

Aj.

N

Д-Р л Ь ч

i н

N

СН.

ацилируют кислотой общей формулы

R,COOH

1-1ЛИ ее ацилирующим производным, гд RJ имеет указанные значения, получен аггиламидоксим общей формулы

о NH.

N ЛаЬ I

J

L

n

YT

Q y,

N СНз

151322981

где А и R, имеют указанные значения, циклизуют при рН 6-8, преимущественно при рН 6,6-7,4,с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли.5

to

f5

Приоритет по призакам:

12.03.82 при А - линейные или разветвленные С Су- алкиленовые группы или группы - CHj- -CH(OH)CHj, R - линейная или разветвленная алкиль- ная, галогеналкилБ- ная или С -С,д-ок- сиалкильная группа, С -Cg-циклоал- кил, 2-этоксиэтил, С -С5-карбонилал кил, аминоалкил- (СН)„СН.,Е.,К,,где п ;0,1 , 2 или 3, .,, R и Rj - прямой

16

или разветвленный С,-С -алкил или R и R, вместе с общим атомом азота образуют пипе- ридиновый, морфо- линовый, пирроли- диновый или пипе- разиновый цикл, где атом азота может быть замещен метилом, или R, - фенил, незамещенный или замещенный гидрок- силом, гидроксил;

21.61.83 при А - линейные или разветвленные .- алкиленовые группы или группа

-сн -снсоюсн,

R, - бензил, 2,2-дифенилэтил, т ео филлин-7-ил- метил.

Таблица 1

71

СН.СН(ОН)СН2 ,

1 Е

146-148

2

(он)сн (сн,)2сн

СН Г;Н(ОН)СН, Циклогексил

1 1 I 1

(он)сн (сн,,)н(

CH,CH(OH)GH, (CH2)(0п

(он)снДСН2)2- н(1ЯСНзи

(OH)CHj (CH2)NHCH(CH,),,11

СН,

(,

(CH)N() (СВДгЧ)

(CH.,),

1322981

22 Продолжение табл. 1

140-141 133-135

143 Малеинат

156-159

Малеинат

Дималеинат

207 Гидрохлорид

Таблица 2

416 390 215 240

230

1430 1400 1405 1550

1530

Изобретение касается замещенных гетероциклических соединений, в частности производных теофиллина общей формулы О N-0 АЧ J sr-Ч -ъгN № О I Ri 1 N СНз где А - прямой или разветвленный С,-С -алкилен или группа-СН2-СН(ОН) R - прямой или разветвленньй алкил, галоидалкил или окси (С, -Сц,)-алкил ; С,.-С -циклоалкил, 2-зтоксиэтил, карбо нил-(С ,-С -алкил) , группа -(-СН)- ,, п 0,1,2,3; R, - прямой или разветвленный С -С -алкил или вместе с атомом азота образуют пиперидиновый, морфолнновый, пирроли- диновый или пиперазиновый цикл, в которых атом азота может быть замещен СИ, ; или R, - ОН, не- или замещенный гид- роксилом фенил, гидроксил, бензил, 2,2-дифенилэтил, теофиллинил-7-метил, или их кислотно-аддитивных солей. Вещества (I) могут быть использованы в медицине как противокашлевые средства. Для выявления активности среди производных указанного класса получены новые (I) двумя вариантами способа. По одному варианту получают I из амидоксима (группа A-C(NOH)NH2) и . эфира R,-.C(0)OR4, где R, указано выше, К - С,-Сц-алкил, в присутствии гидроокиси щелочного или щелочноземельного металла или его алкоголята в среде органического растворителя с выделением целевого продукта в виде основания или соли. По другому варианту получают I из аналогичного амидоксима и кислоты R - С(0)ОН, где R , - указано вьппе, или ее ацилирую- щего производного.с последующей циклизацией полученного ациламидоксима при рН 6-8, преимущественно 6,6-7,4. Испытания показывают, что I менее токсичны и более активны, чем известные противокашлевые средства - кодеин и прениксдиазин. 2 с.п. ф-лы, 2 табл. а с 00 см