Способ получения производных оксадиазолилалкилпурина или их фармацевтически приемлемых кислых аддитивных солей Советский патент 1991 года по МПК C07D473/04 C07D273/02 

1

|(21)4356424/04

1(62)4203547/04

(22)19.09.88

(23)09.10.87

(31)4230/86

(32)09,10.86

(33)HU

(46) 15.03.91. Бюл. № 10

(71)Хиноин Дьёдьсер Еш Ведьесети Термекек Дьяра РТ (HU)

(72)Деже Корбонитш, Эмиль Нинкер, Золтан Вар гаи, Гергели Хейа, Габор Ковач, Лгнеш Готтшеген, Шандор Антуш, Шандор Вираг, Андреа Болеховски, Иене Мартой, Каталин Мармароши, Лоранд Дебрецени, Ласло Тардош, Петер Керме- ци, Вера Гергели и Габор Хорват (HU)

(53)547.857.07 (088.8)

(56)Arzneimittel-Forschung, 617- 621 (1966).

Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина, 1987, ч. 1, с. 171.

(54)СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ОК- САДИАЗОЛИЛАЛКИЛПУРИПА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ КИСЛЫХ АДДИТИВНЫХ СОЛЕИ

(57)Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения производных оксадиазолилалкилпурина общей ф-лы I

NH - С(0) -C-N-A-C N-0-CR N,

II

C(0)-N(CH,)

где А - .д-алкилен; R - кил, оксиалкил-С -С, галоидный ал- KHn-Cf-Cfe, карбоксиалкнл-С(-С , цик- логексил, аминоалкил - (СН e)n -NR ъ при п 1-3, и Rs - С -С4 алкил или NRtR образуют пиперидиновое или морфолиновое .кольцо, или R/ - фенил, оксифенил, карбоксифенил, бензил или диметоксиб нзил, или их фармацевтически приемлемых солей с кислотами, обладающих антикашлевым действием, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соединений ф-л

II и III X-A-C N-0-CR N (TI)

Ј

(Л

0 C-NH-C(О)-N(СН)-C C-NH-CH-N UH) , 5

где X - галоген, в присутствии основания в среде органического растворителя. Кроме того, вместо 3-метилксан- тина (соединение ф-лы JII) может быть использована его На- или К-соль. Выделение целевого вещества ведут либо в виде основания, либо в виде нужной соли. Новые вещества обладают более сильным антикашлевым действием, чем кодеин, при малой токсичности. 1 табл.

О СО

ел

со

Изобретение относится к способу получения новых производных оксиди- азолилалкилпурина или их фармацевтически приемлемых кислых аддитивных солей общей формулы I

с

где Л R,

где п

С -Сд-алкнлен;

С -С&-алкил, Сц -С -оксиалкил галоидный С{-Cfc-алкил, карбоксиалкил, циклогексил, аминоалкил общей формулы -(CHe),,-NRftR5, 1-3; КлИ R-J- ка/одый С -Сд-алкил или

вместе с атомом азота, с ко- торым они связаны, образуют пиперидиновое или морфолино- вог- кольцо или Г t - (Ьенил, оксисЪенил, карбоксисЪеннл, бензил или диметокси- бензил,

обладающих свойством успокаивать кашель .

Цель изобретения - получение новых производных оксадиазолилалкилпу- рина, обладающих фармацевтическими преимуществами перед известными структурными аналогами и кодеином.

Пример. 1,66 г 3-метил-ксан- тина суспендируют в 20 мл диметил- формамида, добавляют 0,69 г карбонат калия и перемешивают реакционную смесь при 60-65 С до тех пор, пока не прекратится выделение двуокиси углерода. Затем в течение часа ггрикапы-эл и химически очень близкого ему извевают 1,36 г З-хлор-метил-5-метил- 1,2,4-оксидиазопа и продолжают перемешивание при той же температуре 3 ч. Реакционную смесь сгущают в вакууме, остаток растворяют в 1 и. растворе гидроокиси натрия, осветляют активированным углем и фильтруют в раствор 10%-ной соляной кислоты. Выделившийся осадок отсЪилъ гровывают и промывают обескисленной водой.

Получают 1,78 г (68%) 3,7-дигидро- 3-метил-7-/(5-метил-1,2,4-оксадиазол- 3-ил) -метил/--1 Н-пурин-2,6-диона. Т.пл. 266еС.

35

40

стного соединения СН170 дапи совершенно неожиданные результаты, позволяющие сделать вывод, что замена метиловой группы на атоме азота пурино- вого кольца атомом водорода повышает успокаивающее кашель действие более чем в пять раз.

Усиление противокашлевого действия обусловлено тем, что теофилин и его производные (которые содержат метиловую группу на атоме азота пуринового кольца) оказывают гораздо более сильное действие, чем теобромин и его производные (у которых атом азота пуНиже приводятся данные по фармако- .- ринового кольца не имеет заместите4 J „ ч

50

логической активности полученных соединений.

Успокаивающее кашель действие полученных соединении определяли на морских свинках при пероральном назначении. Скрининговые испытания проводили наибопее простым методом, т.е. внутримышечно, на мышах.Кашель вызывали ингаляцией спрея с содержанием 15% лимонной кислоты. Величину ID5o (Inhibitory dose 50) определяли 55 по дозе, которая могпа продлить период времени цо первого приступа кашля в три раза на 50% тестируемых жилей) .

Формула изобретени

Способ получения производных окса диазолилалкилпурина общей формулы

вотных. Каждую дозу испытывали на 10 животных. Основной период времени измеряли 24 часа перед экспериментами. Для математических расчетов использовали компьютер Литчфильда - Уилкоксо- на. В качестве контрольного средства, успокаивающего кашель, использовали кодеин-гидрохлорид и 3,7-дигидро-1, 3- диметил-7-/5(метил-1 ,2,4 -оксадиазол- 3-ил)-метил/-1Н-пурин-2,6-дион (СН170), содержащий пуриновую структуру и кольцо оксадиазола) химически это соединение наиболее близко соединениям, полученным по изобретению. Токсичность определяли также на мышах i.р.-введением.

Результаты испытаний приведены в таблице.. В ней также даны точки плавления соединений.

Из таблицы видно, что два контрольных соединения в некоторых случаях оказывают одинаковое действие, успокаивающее кашель, в то время как большинство новых соединений по изобретению оказывают гораздо более сильное противокапшевое действие. Сравнительные испытания новых производных пурина по примеру 3 (А СП , R СН)

5

0

стного соединения СН170 дапи совершенно неожиданные результаты, позволяющие сделать вывод, что замена метиловой группы на атоме азота пурино- вого кольца атомом водорода повышает успокаивающее кашель действие более чем в пять раз.

Усиление противокашлевого действия обусловлено тем, что теофилин и его производные (которые содержат метиловую группу на атоме азота пуринового кольца) оказывают гораздо более сильное действие, чем теобромин и его производные (у которых атом азота пу„ ч

лей) .

Формула изобретения

Способ получения производных окса- диазолилалкилпурина общей формулы

516359016

где Л - С -С -алкилен;где R { и А имеют указанные значения,

R, - С -Сь-алкил, Сд-Сь-оксиалкил,X - галоген,

подвергают взаимодействию в присутствии основания с 3-метил-ксантином

галоидный С,, -С(,-алкил, Сд-С4- карбоксиалкнл, циклогексил, аминоалкил общей Формулы (СН4), где п 1-3;

К$и RJ - кащщй С|-С4 алкил или .

вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пиперидиновое или морфолино- вое кольцо,

или R/ - фенил, оксифенил, карбоксифе- нил, бензил или диметоксибен- зил,

или их фармацевтически приемлемых

кислот аддитивных солей, о т л и г :ч а ю щ и и с я тем, что производное

оксадиазола общей формулы

Ґ-°

Х-Ч4

формулы

10

R

15

20 или с его натриевой или калиевой солью в среде органического растворите41 ля и конечный продукт выделяют в виде основания или соли.

СН СН„

сн3 снес

формулы

10

15

20 или с его натриевой или калиевой солью в среде органического растворите41 ля и конечный продукт выделяют в виде основания или соли.

Продолжение таблицы