Производные теофиллина или их соли,обладающие успокаивающим кашель действием Советский патент 1987 года по МПК C07D473/08 A61K31/522 A61P11/14 C07D473/14 

Изобретение относится к новым производным теофиллина или их солям . биологически активным соединениям, которые могут найти применение в медицине.

Цель изобретения - новые производные теофиллина, обладающие более высокой противокашлевой активностью и низкой токсичностью.

Пример 1. а) 25,2 г 2-(тео- филлин-7-ил)ацетамидоксима растворяют в 250 см уксусного ангидрида при нагревании. Раствор оставляют на ночь и на следующий день смешивают с 250 мл диэтило вого эфира. Получают 27,6 г (94%) 2-(теофиллин-7-ил) 0-ацетил-ацетамидоксима, который плавится при 201°С (из этанола). б) 25,2 г 2-(теофиллин-7-ил)- ацетамидоксима в смеси из 400 см безводного ацетона и 10,2 г триэтилами- на при перемешивании вводят во взаимодействие с 78,5 г ацетилхлорида. Получают 23,1 г (78%) 2-(теофиллин- 7-ил)-0-ацетил-ацетамидоксима, который плавится при 201°С.

в)2,94 г 2-(теофиллин-7-ил)-0- ацетил-ацетамидоксима в 20 см пиридина 2 ч нагревают на водяной бане. Затем растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из воды. Получают 2,58 г (93%)7- (5-метил-,2,А-оксадиазол- 3-ил)-метилJ-теофиллина, который пла вится при 135-136°С.

Циклизацию можно осуществлять, используя вместо пиридина также уксусный ангидрид, уксусную кислоту или смесь обоих.

г)15,12 г 2-(теофнллин-7-ил)- ацетамидоксима в смеси из 120 см уксусной кислоты и 8 см уксусного ангидрида 2 ч нагревают на водяной бане. После отгонки растворителя получают 16,06 г (91 %) 7-С(5-метил-1, 2,4)-оксадиазол-З-ил-метилЗ-теофиллина, который плавится при (из метанола).

д)Смесь из 5,04 г 1-(теофиллин- 7-ил)-ацетамидоксима, 2,16 г метила- та натрия, 10 см этилацетата и

200 см толуола при перемешивании кипятят 20 ч с насадкой для водоотде- ления. В течение этого времени в целом добавляют к смеси еще 10 см эти ацетата в 5 порций Г После выпаривани растворителя и кристаллизации из воды получают 4,1 г (74%) 7-Г(5-метил

5

5

0

5

0

5

0

5

1,2,4-оксадиазол-З-ил)-мeтил -тиoфил- линa, который плавится при 135-136°С.

е)Смесь из 5,04 г 2-(теофШ1Лин- 7-ил)-ацетамидоксима, 2,16 г метилата натрия и 10 см этилацетата в 150 см метанола выдерживают при 100°С 8 ч под давлением и при постоянном встряхивании. После обработки получают 4,8 г (87%) 7-Г(метил-1,2,4-oкcaди- aзoл-37Ил)-мeтилl-тeoфиллинa, который плавится при 135-136 С.

ж)Смесь из 20,2 г теофиллиннатрия, 300 см изопропанола и 13,2 г 3-хлор- метил-5-метил-1,2,4-оксадиазола при перемешивании кипятят 10 ч. После обработки получают 20,5 г 74,2% 7(5-метил-1,2,А-оксадиазол-3-ил)- метилJ-теофиллина.

з)2,94 г 2г(теофнллин-7-ил)-0-

ацетил-ацетамидоксима в 20 см уксусной кислоты кипятят 2 ч. Получают 2,62 г (94%) 7-Г(.5-метш1-1,2,4-ок- садиазол-3-ил)-метил -теофиллина, который плавится при 134-135 С.

и) 29,42 г 2-(теофиллин-7-ил)-0- ацетил-амидоксима растворяют в 400 мл воды при 97-99°С и с помощью три- этиламина устанавливают рН равным 7. Раствор выдерживают 5,5 ч при указанной температуре, а затем с помощью соляной кислоты устанавливают рН равным 1. После экстракции 4 раза по 50 см дихлорэтана, отгонки растворителя и перекристаллизации остатка из воды получают 24,5 г (85,6%) 7- Г(5-метил-1,2,4-оксадиазол-З-ил)- метилJ-теофиллина, который плавится при 135-136 С.

к ) Используемый в предыдущих примерах амидоксим получают следующим образом. 10,96 г 7-цианметилтеофилли- на, 7,64 г гидроксиламингидрохлорида 5,98 г метилата натрия и 50 см ме- танола кипятят на водяной бане 5 ч. Получают 9,85 г (78%) 2-(теофиллин- 7-ил)-ацетамидоксима, который плавится при 224°С (из водного этанола).

л) Используемый в качестве исходного вещества 0-ацетиламидоксим получают следующим образом. Смесь из 25,42 г 2-(теофиллин-7-ил)-ацетамид- оксима, 100 см дихлорэтана и 10,8 г уксусного ангидрида перемешивают 3 ч при 50-55 с. После обработки полу- чшот 28,8 г 2-(тeoфиллин-7-ил)-0-aцe- тил-aмидoкcимa, который плавится при 197-198 0 и сразу же может перерабатываться далее.

31344756

II р и м е р 2. 25,2 г 2-(теофиллин- диэтилами 1а

7-ил)-ацетамидоксима в 400 см безводного ацетона в присутствии 8,6 г бикарбоната натрия ацилируют раство- ром 11,3 г хлорацетилхлорида в 40 см ацетона. Получают 27 г (83%) 2-(тео- филлин-7-ил)-0-xлopaцeтил-aцeтaмид- oкcимa. Продукт высушивают в вакууме (133 Па).при 105°С до постоянного ве- ю са (примерно 20-60 мин). После перекристаллизации из метанола получают 19,1 г (62%) 7-(5-хлорметил-1,2,4- oкcaдиaзoл-3-ил)-мeтилJ-тeoфиллинa, который плавится при 146-148°С,

Пр.имерЗ. а) Смесь из 5,04 г 2-(теофиллин-7-ил)-ацетамидоксима, 2,16 г метилата натрия, 6,37 г этилового эфира диэтиламиноуксусной кислоты и 100 см толуола кипятят 1,5 ч. Кипящую смесь выпаривают и остаток после выпаривания перекристаллизуют из циклогексана. Получают 5,4 г (82%) --7-(5-диэтилaминoмeтил- l, 2,4-оксадиазол)-метил -тиофиллина, 25 НИИ который плавится при 68-7О°С. Гидрохлорид плавится при 206-210 С.

б)Смесь из 9,0 г 7-(5-хлорме- тил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-метил - теофиллина, 6 QM днэтиламина и

50 см толуола перемешивают 8 ч на водяной бане и затем выпаривают при пониженном давлении. Остаток промывают водой и затем растворяют в 50 см горячего этанола. Раствор осветляют с помощью активированного угля и смешивают с солянокислым этанолом Получают 8,3 г 7-(5-диэтиламинометш1-, 1,2,4-оксадиазол-3-ил)-метил -теофил- лин-гидрохлорида, который плавится при 207-210°С.

в)К раствору 5,04 г 2-(теофил- лин-7-ил) ацетамидоксима в 40 см безводного пиридина при перемешивании и охлаждении (максимально при 20°с) прикапывают 3,0 г диэтиламино- ацетилхлорида. Реакционную смесь перемешивают 1 ч при -комнатной температуре и затем 2 ч на водяной бане. Смесь выпаривают досуха и из остатка в этаноле образуется гидрохлорид.

Получают 6,1 г (83,8%) 7-(диэтил- аминометил-1 ,2,4- оксадиазол-3-ил)- метил -теофиллин-гидрохлорида, который плавится при 208-210°С.

г)К суспензии 3,27 г полученного согласно примеру 2 2-(теофиллин- 7-ил) -0-хлорацетилацетамидоксима в 20 см толуола прикапывают 3 см

лученный с

7- (5-диэти азол-3-ил)хлорид плав 2,6 г (71%)

д)Смесь 7-ил) -ацета та натрия, этиламиноук метанола пе крытой сист После обраб

15 7- (5-диэти азол-3-ил)рый плавитс гексана) .

е)30,9 20 оксадиазоли 18,5 г фт диметилформ янном перем амид отгоня

, остато этанола, см гидрата и н бане. Затем водноз соля 2Q кипящей фил вают. Путем ла получают нометил-1,2 тил -теофил рый плавитс

ж)3,34

4-оксадиазо гидрохлорид 30 см 90%гревают на пока все не дения добав альдегида. бане 8 ч, з остаток рас раствора ги ческое веще формом. С с лучают 1,95 метил-1,2,4 теофиллин-г вится при 2

з)3,34 oкcaдиaзoлгидpoxлopидв 80 см ди ной темпера этштбромида створитель

35

40

45

50

55

диэтилами 1а

5 НИИ

. Смесь кипятят 8 ч. Полученный с соляно-кислым этанолом

7- (5-диэтиламиномети,п-1 ,2,4-оксади- азол-3-ил)митил -теофиллин-гидро- хлорид плавится при 207-209 С, Выход 2,6 г (71%).

д)Смесь из 5,04 г 2-(теофиллин- 7-ил) -ацетамидоксима, 2,6 г метилата натрия, 6,37 г этилового эфира диэтиламиноуксусной кислоты и 80 см метанола перемешивают при 100 С в закрытой системе под давлением 10 ч. После обработки получают 5,2 г (80%)

5 7- (5-диэтиламинометил-1,2,4-оксади- азол-3-ил)метил -теофиллина, который плавится при 69-70 С (из циклогексана) .

е)30,9 г 7-(5-хлормет11п-1 ,2,4- 0 оксадиазол3-ил)-метил -теофиллина

и 18,5 г фталимида калия в 300 см диметилформа шда кипятят при постоянном перемешивании 6 ч. Диметилформ амид отгоняют при пониженном давле, остаток растирают с 300 см этанола, смешивают с 5,2 г гидразин- гидрата и нагревают 2 ч на водяной бане. Затем смесь сильно подкисляют водноз соляной кислотой, кипятят и Q кипящей фильтруют. Фильтрат выпаривают. Путем кристаллизации из метанола получают 24,7 г (74,2%) 7-(5-ами- нометил-1,2,4-оксадиазол-З-ил)-метил -теофиллин-гидрохлорида, который плавится при 204-207 С.

ж)3,34 г 7-(5-аминометил-1,2,

4-оксадиазол-З-ил)-метил -теофштлин- гидрохлорида, 0,8 г формиата натрия и 30 см 90%ной муравьиной кислоты нагревают на водяной бане до тех пор, пока все не расплавится. После охлаждения добавляют 4,5 см 30%-ного формальдегида. Смесь.нагревают на водяной бане 8 ч, затем выпаривают досуха и остаток растирают с 10 см 10%-ного раствора гидроксида натрия. Органическое вещество экстрагируют хлороформом. С соляно-кислым этанолом получают 1,95 г (55%) 7-(5-метиламино- метил-1,2,4-оксадиазол-З-ил)-метил - теофиллин-гидрохлорида, который плавится при 211-213°С.

з)3,34 г 7-(5-аминометил-1,2,4- oкcaдиaзoл3-ил)-мeтил -тeoфиллин- гидpoxлopидa и 4,5 г карбоната калия в 80 см диметилформамида при комнатной температуре смешивают с 2,2 г этштбромида и перемешивают 7 ч. Растворитель отгоняют при пониженном

5

0

5

0

5

давлении. С соляно-кислым этанолом получают 2,2 г (62%) 7-Г(5-диэтил- аминометил-1,2,4-оксадиазол-З-ил)- метил -теофиллин гидррхлорида, который плавится при 207-208°С (этанол). 11ример4. а) Смесь из 25,2 г 2-(теофиллин-7-ил)-ацетамидоксима, 200 см толуола-, 6,8 г метилата натрия и 34,6 г этилового эфира -ди- этиламинопропионовой кислоты в снабенной водоотделителем колбе при постоянном перемешивании кипятят в течение 4 ч. После фильтрации с помощью 11,6 г малейновой кислоты образу- 15 ле с помощью 5,8 г малеиновой кисло- ется соль. Получают 40,5 г (85%) ты получают соль. Получают 16,2 г 7-С(5-(2-диэтиламиноэтан-1-ил -1,2, (68%) 7-(5-(2-диэтилaминoэтaн-l-ШI)20

4-оксадиазол-3-ил)-метил -теофиллин- малеината, который плавится при 127- 128 С.

б)Смесь из 5,04 г 2-(тeoфиллин- 7-ил)-aцeтaмидoкcимa, 2,16 г метилата натрия 6,4 г этилового эфира ди- этиламинопропионовой кислоты и 100 см толуола вводятся во взаимодействие согласно примеру 4а, Получают 6,3 г

(87%) 7-(5-2-(диэтиламиноэтан-1-)- 1,2,4-ок садиазол-3-ил)-метил J-теофил- лина, который плавится при 69-70°С (циклогексан).

в)К смеси из 25,2 г 2-(теофил- лин-7-ил)-ацетамидоксима, 400 см ацетона и 8,6 г бикарбоната натрия добавляют раствор 9,1 г хлорангидри- да акриловой кислоты в 40 см ацетона. Получают 28,1 г 2-(теофиллин-7- ил)-0-акрШ1-ацетамидоксима, который плавится при 160-165°С (метанол).

г)6,12 г сырого 2-(тeoфиллин-7- ил)-0-aкpoил-aцeтaмидoкcимa вместе с 25 см диэтиламина нагревают на нагретой до 110°С бане 6 ч. Основание отгоняют при пониженном давлении, остаток кристаллизуют из циклогексана. Получают 5,8 г (80%) 7-(5-(2- диэткламиноэтан-1-ил)-1,2,4-оксади- азол-3-ил)-метил}-теофиллина, который плавился при 78-80°С,

д)Смесь из 12,6 г 2-(теофшшин- 7-ил)-ацетамидоксима, 10 г этилакри- лата, 5,2 см диэтиламина, 3,4 г этилата натрия и 200 см этанола под давлением и при постоянном перемешивании кипятят при 100 с 15 ч. Затем получают соль с мАлёиновой кислотой. Получают 14,5 г (61%) 7-(5-2-диэтил- аминоэтан-1-1-ил( 1, 2,4-оксадиазол- З-ил )-метил -теофиллин-мапеината, который плавится при 126-128 С.

1,2,4-оксадиазол-З-ил -метил -тео- филлин-малеината, который плавится при 125-128°С.

ж) Смесь из 5,04 г 2- теофиллин-7- ил)-ацетамидоксима, 4,8 г этилового эфира гидракрштовой кислоты, 2,16 г этилата натрия и 100 см метанола при

25 перемешивании и под давлением вьщерживают 12 ч .при 100°С. После отгонки растворителя остаток кристаллизуют из воды. Получают 5,3 г (87%) 7-С(5- 2(о сси-этил)-1 ,2,4-оксадиазол-З-ил )- - метил -теофиллина, который плавится при . Сырое соединение в смеси из 20 см тионилхлорида и 20 см бензола кипятят 2 ч. После отгонки растворителя остается 7- (5- (2-хлор- : этил)-1,2,4-оксадиазол-З-ил)-метш1 теофиллин, который после добавки 50 см диметилформамида, 6 см диэтиламина и 5 г карбоната калия- при интенсивном перемешивании выдерживают 10 ч при 00°С. Получают 4,4 г (61%) 7- (5-2-диэтш1аминоэтил)-1,2, 4-оксадиазол-3-ил)-метил -теофиллина, который плавится при 65-68 С (циклогексан).

П р и м е р 5. Смесь из 5,04 г 2-(теофиллин-7-ил)-ацетамидоксима, 5,76 г этилового эфира левулйновой 1,12 г гидроксида калия и см- толуола в снабженной водоотделителем- колбе при перемешидании., кипятят 1,8 ч. Получают 5,3 г (83%) 7- (5-(бутан-3-он-1-ил)-1,2,4-окса- диазол-З-ил -метилЗ-теофиллина, который плавится при 135-140°С .. (этанол).

Пример 6. 3,32 г полученного согласно примеру 5 7- (5-(бутан- 3-он-1-ш1)-1,2,4-оксадиазол-З-ил)- метил -теофиллина в 80 см бензола

40

45

кислоты, 100

50

е) Смесь из 12,6 г 2-(теофиллин- .7-ил)-ацетамидоксима, 10 г этилакри- лата, 280 см этанола и 3,4 г этила- та натрия при перемешивании кипятят 15 ч. Получают 16,0 г (95%) сырого 7- (5- 2-этоксиметил)-1,2,47oкcaди- aзoл-3-ил)-мeтил -тeoфиллинa. Продукт в 20 см диэтиламина при перемешивании в течение 8 ч вьщерживают на бане с температурой 11 . Затем выпаривают при пониженном давлении, остаток промывают путем растирания с водой и в кипящем этано5 ле с помощью 5,8 г малеиновой кисло- ты получают соль. Получают 16,2 г (68%) 7-(5-(2-диэтилaминoэтaн-l-ШI)0

1,2,4-оксадиазол-З-ил -метил -тео- филлин-малеината, который плавится при 125-128°С.

ж) Смесь из 5,04 г 2- теофиллин-7- ил)-ацетамидоксима, 4,8 г этилового эфира гидракрштовой кислоты, 2,16 г этилата натрия и 100 см метанола при

5 перемешивании и под давлением вьщерживают 12 ч .при 100°С. После отгонки растворителя остаток кристаллизуют из воды. Получают 5,3 г (87%) 7-С(5- 2(о сси-этил)-1 ,2,4-оксадиазол-З-ил )- - метил -теофиллина, который плавится при . Сырое соединение в смеси из 20 см тионилхлорида и 20 см бензола кипятят 2 ч. После отгонки растворителя остается 7- (5- (2-хлор- : этил)-1,2,4-оксадиазол-З-ил)-метш1 теофиллин, который после добавки 50 см диметилформамида, 6 см диэтиламина и 5 г карбоната калия- при интенсивном перемешивании выдерживают 10 ч при 00°С. Получают 4,4 г (61%) 7- (5-2-диэтш1аминоэтил)-1,2, 4-оксадиазол-3-ил)-метил -теофиллина, который плавится при 65-68 С (циклогексан).

П р и м е р 5. Смесь из 5,04 г 2-(теофиллин-7-ил)-ацетамидоксима, 5,76 г этилового эфира левулйновой 1,12 г гидроксида калия и см- толуола в снабженной водоотделителем- колбе при перемешидании., кипятят 1,8 ч. Получают 5,3 г (83%) 7- (5-(бутан-3-он-1-ил)-1,2,4-окса- диазол-З-ил -метилЗ-теофиллина, который плавится при 135-140°С .. (этанол).

Пример 6. 3,32 г полученного согласно примеру 5 7- (5-(бутан- 3-он-1-ш1)-1,2,4-оксадиазол-З-ил)- метил -теофиллина в 80 см бензола

0

5

кислоты, 100

0

10

15

71344756

нагревают вместе с 6 см изопропил- амина под давлением при 80°С и выдерживают 4 ч при этой температуре. После выпаривания остаток растворяют в 80 см метанола и восстанавливают 0,8 г тетрагидробората натрия. Получают 2,0 г (53%) 7-(5-(3-изо- пропиламино-бутан-1-ил)-152,4-окса- диазол-3-ил)-метил 7теофиллина, который плавится при 55-61 С.

Прим ер 7. Смесь из 25,2 г 2-(теофиллин-7-нл)-ацетамидоксима, 200 см толуола, 6,8 г метилата натрия и 37,4 г Этилового эфира --ди- этиламиномасляной кислоты вводят во взаимодействие согласно примеру 4а. Получают 38 г (77%) 7-(5-(3-диэтил- aминo-пpoпaн-l-ил )-1 ,2,4-оксадиазол- 3-ил)-метил j-теофиллин-малеината, который плавится при 119-121°С.

П р и м е р 8. Смесь из 25,2 г 2-(теофиллин-7-ил)-ацетамидоксима, 200 см толуола, 6,8 г метилата натрия и 40,2 г этилового эфира сГ-ди- этиламино-валериановой кислоты вводят во взаимодействие описанным в примере 4а образом. Получают 40,9 г (81%) 7-(5-(4-диэтилaминo-бyтaн-I- ил )-1, 2,4-оксадиазол-3-ил)-метил - теофиллин-малеината, который плавится при 130-132°С.

Примеру, а) 13,3 г амидокси- ма /1-(теофиллин-7-ил)-пропионовой кислоты растворяют в 40 см уксусно20

25

30

изопропанола и 4,0 г теоф 1ллипнат- рия кипятят 8 ч. Получают 5,3 г (91%) 7-Г2--(5-метил-1 ,2,4-оксадн- азол-3-ил)-этан-1-ил -теофиллина, который плавится при 113-114 С (вода,1. Пример 10. а) Раствор 395l9r металлического натрия в 500 см метанола добавляют к раствору 118,4 г гидроксиламингидрохлорида в 1000 см кипящего метанола. После фильтрации фильтрат добавляют к 112,6 г 7-(2- окси-3-цианопропан-1-ил)-теофмллину, Смесь нагревают 30 ч. Получают 125,0 г (93%) амндоксима 3-(теофил- лин-7-ил)-2-окси-пропионовой кислоты, которая плавится при 200-202°С.

б)6,28 г полученного в примере Юа амидоксима с 1,38 г эти- лата натрия, 30 сг-г зтилацетата и 100 см этанола кипятят при перемешивании 12 чо Получают 5,7 г (89%) 7- 2-окси-3-(5-метнл-1,2 А-оксади- азол-3-ил)-пропан- ил7-теофиллина, который плавится при 148-150°С (этанол ).

в)1,4 г 3-(2,3-эпоксипропил)- 5 метил-1,2,4-оксадиазола и 1,8 г теофиллина в смеси из 20 см изопропанола и 0,1 СМ пиридина при перемешивании кипятят 8 ч. Получают 2,75 г (86%) 7- 2-окси-3-(5-метил1,2,4-оксадиазол-3-ил)-пропан-1-ил - теофиллииа.

Пример П. Смесь из 12,56 г то ангидрида .й кипятят 1 ч. Получают 35 полученного согласно примеру Юа 5,1 г (88%) (метш1-1,2,4-окса- амидоксима, 14,80 г этилового зфйра диазол-3-ил)-этан-1-ил -теофиллина р-пиперидинопропионовой кислотЫ;, который плавится при 115-116 С (этил- 2,16 г метилата натрия и 200 см- ацетат).толуола кипятят 5 ч. После выпариб) Смесь из 2,6 г амидоксима /ь 40 вания остаток обрабатывают смесью (теофиллин-7-ил)-пропионовой кислоты, бензола с эфиром в соотношении 1:1. 0,68 г этилата натрия, 10 см этилаце- тата и 30 см этанола нагревают под

давлением до 110°С и выдерживают при

Получают 1157 г (71%) 7 (2-окси-З- (5-(2-пиперкдино-э тан-1-ил)-1,2,4- диазол-З-ил)-пропан-1-илj-теофиллиэтой температуре 12 ч. Получают 2,2 г 45 на, который плавится при 110-111 С.

(76%) 7-(2-(5-метил-1,2,4-оксади- Т.пл, малеината 178-180°С.

азол-3-ил)-этан-1-ил)-теофиллина,

который плавится при 113-1 1 5 С(этанол).

в)Смесь из 2,2 г З-винил-5-метил1,2,4-оксадиазола, 30 см диметилформ-50 2,29 г цианидгг натрия, 2,0 иодида амида, 0,2 см.катализатора Тритона натрия и 400 см диметилформамида Б и 3,6 г теофиллина кипятят 1 ч. Ра- перемешивают 3 ч при 9О С, Получают створитель отгоняют и остаток кристал- 49,1 г (88%) (теофиллин-7-ил)-бу- лизуют из этанола. Получают 4,2 г тиронитрила, который плавится при (72%) 7-Г2-(5-метил-1,2,4 оксадиазол- 55 1 6-150°С,

3-ил)-этан-1-ил теофиллина, который б) Из полученного в примере 12а плавится при 112-114°С,нитрила подобно описанному в примере

г)Смесь из 2,92 г 3-(2-хлорэтил гидрокснламином получают с (-5-метил-152,4-оксадиазола5 50 см 94%-ным выходом амидоксим т-(теофилП РИМ е р 12. а) Смесь из 57,9 г 7-(3-хлорпропан-1-ил)-теофпллина

0

5

756

0

5

0

изопропанола и 4,0 г теоф 1ллипнат- рия кипятят 8 ч. Получают 5,3 г (91%) 7-Г2--(5-метил-1 ,2,4-оксадн- азол-3-ил)-этан-1-ил -теофиллина, который плавится при 113-114 С (вода,1. Пример 10. а) Раствор 395l9r металлического натрия в 500 см метанола добавляют к раствору 118,4 г гидроксиламингидрохлорида в 1000 см кипящего метанола. После фильтрации фильтрат добавляют к 112,6 г 7-(2- окси-3-цианопропан-1-ил)-теофмллину, Смесь нагревают 30 ч. Получают 125,0 г (93%) амндоксима 3-(теофил- лин-7-ил)-2-окси-пропионовой кислоты, которая плавится при 200-202°С.

б)6,28 г полученного в примере Юа амидоксима с 1,38 г эти- лата натрия, 30 сг-г зтилацетата и 100 см этанола кипятят при перемешивании 12 чо Получают 5,7 г (89%) 7- 2-окси-3-(5-метнл-1,2 А-оксади- азол-3-ил)-пропан- ил7-теофиллина, который плавится при 148-150°С (этанол ).

в)1,4 г 3-(2,3-эпоксипропил)- 5 метил-1,2,4-оксадиазола и 1,8 г теофиллина в смеси из 20 см изопропанола и 0,1 СМ пиридина при перемешивании кипятят 8 ч. Получают 2,75 г (86%) 7- 2-окси-3-(5-метил1,2,4-оксадиазол-3-ил)-пропан-1-ил - теофиллииа.

2,29 г цианидгг натрия, 2,0 иодида натрия и 400 см диметилформамида перемешивают 3 ч при 9О С, Получают 49,1 г (88%) (теофиллин-7-ил)-бу- тиронитрила, который плавится при 1 6-150°С,

П РИМ е р 12. а) Смесь из 57,9 г 7-(3-хлорпропан-1-ил)-теофпллина

91344756

лин-7-ил)-масляной кислоты, который

10

при начинает обесцвечиваться. в) Смесь из 7,29 г амидоксима -у- (теофиллин-7-ил)-масляной кислоты, 9,01 г этилового эфира s-диэтилами- . нопропионовой кислоты, 1,4 г метила- та натрия и 80 см толуола кипятят 2ч. С малеиновой кислотой получаете) Смесь из 4,0 г амидоксима cf (теофиллин-7-ил)-валериановой кислоты, 5,03 г этилового эфира ; -пипери- динопропионовой кислоты 0,51 г ме- тилата натрия и 70 см толуола кипятят с 1,58 г малеиновой кислоты, получают соль. Получают 5,15 г (9%) 7- 4-(2-пиперидиноэтан-1-ил)-1,2,4ся 10,45 г (80%) 7-ГЗ-5-(2-диэтилами-10 оксадиазол-3-ил1-бутан-1-илj-теофилноэтан-1-ил)-1,2,4-оксадиазол-З-ил)- пропан-1-ил -теофш1Лин-малеината, который плавится при 134-136 С.

Пример 13. а) Смесь из 3,87 г 2-(4-хлорбутан-1-ил-окси)-пирана. 4,04 г теофиллинйатрия, 0,01 г иоди- да натрия и 15 см диметилформамида при перемешивании выдерживают 2 ч при , Растворитель отгоняют при

лин-малеината, который плавится при 146-147 С.

Пример 14л а) Путем взаимодействия 16,8 г теофиллиннатрия,

5 17,2 г 2-(5-хлорпентан-1-ил-окси)- пирана и 0,5 г иодида натрия в 30 см диметилформамида описанным в примере 13а способом получают 13,5 г (61%) 5-(теофиллин-7-ил)-пентанола-1.

5 17,2 г 2-(5-хлорпентан-1-ил-окс пирана и 0,5 г иодида натрия в 3 диметилформамида описанным в пр ре 13а способом получают 13,5 г (61%) 5-(теофиллин-7-ил)-пентан

б) Описанным в примере 1Зб с собом 13,1 г 5-(теофиллин-7-ил) танола-1 вводят во взаимодейств 3,8 см тионилхлорида и 0,2 см

пойиженном давлении, остаток растира-20 который плавится при 113-1 . ют с водой, экстрагирзтют хлороформом и из экстракта отгоняют хлороформ. Оставшееся вязкое масло в смеси из 30 см 96%-ного этанола и 2 г DOWEX 50 W при перемешивании кипятят 8 ч. Раствор фильтруют и фильтрат выпаривают. Остаток перекристаллизуют из этилацетата. Получают 4,2 г (85%) 4-(теофиллин-7-ил)-бутанола-1. б) Смесь из 2,52 г полученного

25 ридина в 60 см бензола. Получа 11,5 г (93%) 1-хлор-5-(теофилли ил)-пентана, который плавится п 78-80°С.

в)Описанным в примере 13в с 30 бом 10,0 г 1-хлор-5-(теофиллинсогласно примеру 1 За теофиллинбутано- ла, 30 см бензола и 0,9 см тионилхлорида кипятят 1 ч. Остающееся после отгонки растворителя масло кристаллизуется при стоянии. Получают 2,61 г (96%) 1-хлор-4-(теофиллин-7-ил)-бутана, который плавится при 91-93 С.

в)Смесь из 2,7 г полученного согласно примеру 1Зб теофиллинхлорбу- тана, 0,51 г цианида натрия, 0,01 г иодида натрия и 10 см диметилформамида вьщерживают 5 ч при . Получают 1,9 г (73%) (теофиллин-7- ил)-валеронитрила, который плавится при 118-120°С (этилацетат).

г)Описанным в примере 12б способом из нитрила с гидроксиламином с 82%-ным выходом получают амидоксим (/-(теофиллин-7-ил)-валериановой кислоты, которьш плавится при 159-162 С

д)Смесь из 10,0 г амидоксима f(теофиллин-7-ил)-валериановой кислоты, 2,3 г этилата натрия , 30 см этилацетата и 30 см этанола при перемешивании кипятят 8 ч. Получают 8,1 г (75%) 7-14-(5-метил-1,2,4-окса- диазол-З-ил)-бутан-1-ил -теофиллина, который плавится при 131-132°С (этанол) .

10

е) Смесь из 4,0 г амидоксима cf (теофиллин-7-ил)-валериановой кислоты, 5,03 г этилового эфира ; -пипери- динопропионовой кислоты 0,51 г ме- тилата натрия и 70 см толуола кипятят с 1,58 г малеиновой кислоты, получают соль. Получают 5,15 г (9%) 7- 4-(2-пиперидиноэтан-1-ил)-1,2,4лин-малеината, который плавится при 146-147 С.

Пример 14л а) Путем взаимодействия 16,8 г теофиллиннатрия,

17,2 г 2-(5-хлорпентан-1-ил-окси)- пирана и 0,5 г иодида натрия в 30 см диметилформамида описанным в примере 13а способом получают 13,5 г (61%) 5-(теофиллин-7-ил)-пентанола-1.

который плавится при 113-1 .

б) Описанным в примере 1Зб способом 13,1 г 5-(теофиллин-7-ил)-пен- танола-1 вводят во взаимодействие с 3,8 см тионилхлорида и 0,2 см пикоторый плавится при 113-1 .

ридина в 60 см бензола. Получают 11,5 г (93%) 1-хлор-5-(теофиллин-7- ил)-пентана, который плавится при 78-80°С.

в)Описанным в примере 13в спосо- бом 10,0 г 1-хлор-5-(теофиллин7-ил)пентана и 2,44 г цианида калия в 40 см диметилформамида вводят во взаимодействие друг с другом. Получают 7,93 г (76,5%) 7-(циано-пентан- 1-ил)-теофиллина, который плавится при 86-88°С.

г)Из полученного согласно примеру 14в нитрила (5,5 г) описанным в- примере 126 способом получают амидоксим Е-(теофиллин-7-ил)-гексановой кислоты с выходом 5,2 г (85%),Т.пл. 171-174°С.

д)3,08 г амидоксима Е-(теофил- лин-г7-ил)-гексановой кислоты при слабом нагревании растворяют в

10 см уксусного ангидрида. Раствор 3 ч нагревают на водяной бане и затем охлаждают. К осадившейся кристаллической массе добавляют 10 см диэтилового эфира. Продукт отсасывают и промывают эфиром. Получают 2,95 г (93%) (5-метил-1,2,4- оксадиазол-3-ил)-пентан-1-ил)-тбо- филлина, который плавится при 160- 162 С.

Прим ер 15, 9,42 г амидоксима 3-(теофиллин-7-ил)-2-окси-пропионо- вой кислоты примешивают в раствор 1,38 г металлического -натрия в

150 см этанола и смесь после добавки 8,16 г метилбензоата нагревают 12 ч на водяной бане. После выпаривания получают 8,5 г (74%) 7- 2-ок- си-3-(5-фенил-1 ,2,4-; оксадиазол-3- ил)-пропан-1-ил1-теофш1лина, который плавится при 179-180°С (этанол),

Пример 16. Смесь из 5,04 г 2-(теофиллин-7-ил)-ацетамидоксима, 2,16 г метилата натрия и 4,72 г диэтилкарбоната в 100 мл толуола кипятят 2 ч и затем выпарявают. Остаток после выпаривания кристаллизуется из воды. Получают 4,3 г (82%) 7-Г(5-ок- си-1,2,4-оксадиазол-З-ил)-метил - теофиллина, который плавится при 206-207°С.

Аналогично получают представлен- ные.в табл. 1 соединения.

Таблица 1

15

1344756

16

Продолжение табл.I

Примечание: Все соединения получены с выходом

85-95%.

n р и м е р 86. 5,04 г 2(теофил- ЛИН-7-ИЛ )-ацетамидокснма и 1,08 г метилата натрия суспендируют в 60 мл диметилформамида и суспензию при перемешивании в течение 15 мин смешивают с раствором 5,13 г теофил- лин-7-ш1-ацетш1хлорида в 25 мл диметилформамида. Смесь кипятят 1 ч, осветляют небольшим количеством активированного угля. Фильтруют горячей и фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в 100 мл горячего 0,1 н. раствора

бикарбоната натрия. После охлаждения g ках возбуждаемого путем пульвериза- отделяют кристаллы, промывают их во- ции 15%-ной лимонной кислоты кашля, дои и кристаллизуют из 50%-ного вод- ; спустя час после введения испытуемо- ного этанола. Получают 6,6 г 3-(тео- фш1лин-7-ил )-метил-5-(теофшшин-7- ил-метил)-1,2,4-оксадиазола, который

20

го соединения (50 мг/кг внутримышеч- но), выраженное в процентах к контролю.

плавится при 271-272 С. Проведены биологические испытания производных теофиллина, полученных предлагаемым способом.

Успокаивающее кашель действие и токсичность некоторых характерных представителей предлагаемых согласно изобретению соединений и дпя сравнения с такими же параметрами для известных средств - преноксидицина и кодеина - представлены в табл. 2.

В табл. 2 Q означает успокаивающее кашель действие на морских свинках возбуждаемого путем пульвериза- ции 15%-ной лимонной кислоты кашля, спустя час после введения испытуемо-

го соединения (50 мг/кг внутримышеч- но), выраженное в процентах к контролю.

Таблица 2

21

Кодеин

Из табл. 2 видно, что соединения общей формулы (l) в большинстве случаев обладают лучшим действием, их терапевтический индекс намного благоприятнее, длина боковой цепи А и вариации заместителей R не вызывают ,существенного изменения ни в успокаивающем кашель действии, ни в токсичности. Большая часть предлагаемых согласно изобретению соединений очен благоприятно может применяться в терапии. Соотношение токсичности при внутривенном введении и токсичности при пероральном введении показывает, что соединения общей формулы (l) в системе пищеварения хорошо абсорбируются Это доказывают также полученные для интрадуоденального и пе- рорального применения кривые доза - действие для успокаивающего кашель действия.

Кроме того, большая часть соединений общей формулы (l) по сравнению с преноксидазином хорошо растворима в воде. Те группы соединений, в которых R- означает алкильную, аралкиль- ную 1-ти арильную группу, обладают ценным длительным действием против кашля и астмы, соответственно действуют бронхорасширяюще и как умень- шаюпц е интенсивность воспаления. Так 7- (5-метил-1,2,4-оксадиазол-З-ил)- метил -теофиллин как в тесте ин витр на изолированной полосе трахеи кролика, так и в тесте ин вино по Кон- цетту и Рёсслеру на морской свинке значительно и через длительное время снижает вызванный гистамином спазм бронхов и проявляет также значительную активность в подавлении спровоцированного ацетилхолином или серо- тонино спазма, что имеет значение для применения против астматического кашля. На основании успокаивающег-о кашель действия соответственно изме1344756

22 . Продолжение тябл.2

50,0 54

ренной на мьш1ах и крысах токсичности внутривенно терапевтический индекс указанного соединения примерно в пять раз благоприятнее, чем таковой стандартного вещества - кодеина и более чем в десять раз благоприятнее, чем таковой преноксдиазина. Как показывают исследования на находящихся под наркозом кошках, соединение повьш1ает дыхательный объем и одновременно снижает частоту дыхания, что особенно предпочтительно для лечения заболеваний органов дыхания. Значительное терапевтическое действие указанной группы соединений заключается

в том, что соединения также подавляют внезапное появление спровоцированной-- загрязненным воздухом, в первую очередь содержащим табачный дым воздухом, хронической астмы, как зто пока

зано в длящихся продолжительное время опытах на крысах.

Соединения общей формулы (l), содержащее в качестве R аминоалкильную группу соединений,, также обладают успокаивающим кашель и бронхорасши- ряющим действием, и вследствие этого их уменьшающее интенсивность воспаления действие сильно выражено. Уменьшающее активность воспаления действие соединения 7-(5-(2-диэтил- амино-этан-1-ил)-1,2,4-оксадиазол- 3-ил )-метилj-теофиллина в тесте с отеком, вызванном каррагенином на задней лапе крысы, аналогично действию индометацина, что имеет существенное значение для лечения появля-. ющихся вместе с кашлем воспалений органов дыхания.

Таким образом, производные тео- филлина общей формулы (l) менее токсичны и болге активны как успокаивающие кашель, чем известное соединение преноксдиацин и кодеин.

231344756 .

Формула изобретениягде А - (СН), , или А CHjCH(OH)CHj;

Производные теофшшина общей фор-R, - CHj, CHjCHjCHj, (CHj NlCjHs);

мулы (CH2)iNH iso-CjH, фенол, незамещенный или замещенный 1 9п-хлором или о-оксигруппой

О ,(СНг),,)2-11О HjC-N-V

V-y

или их соли, обладающие успокаиваю Ъщим кашель действием.

Изобретение касается производных азотсодержащих гетероциклических систем, в частности производных тео- филлина (ПТ) общей формулы I HjC-N-CCO)-С-К-СН I II II (CHc) , где к A-b N-0-CR N; А - (CHj)n (при ), СН2.-СН(ОН)-СНг; HI - CHs, CHi-CHi-CHj, (CHJi-N(C2H,r)2 , (СНг),ШН-1-СэН7, CjHs-, p-Cl- (или о-НО)-С4Н4, (СН,).,-Х; Х-группа; -N-(CH,),-CH,: (СН ),-0-(ЪЕ j) ; -N(CHi)jN(CH3)-CHi-CH J, или их солей, обладающих успокаивающем ка- шель действием. Цель - создание более активных веществ указанного класса. Синтез ПТ ведут, например, циклизацией 2-(теофиллин-7-ил)-0-ацетил- ацетамидоксима в среде пиридина при нагревании. Выход 7-С(5-метил-1,2,4- оксадиазол-З-ил) -метил теофилина 93%. Т.пл. 135-136 с. Проведенные испытания ПТ показывают, что они обладают более низкой токсичностьюi(LDjo 1500 мк/кг) и лучше успокаивают кашель, чем известные преноксдиацин и кодеин. 2 табл. i (Л со 4 4 СЛ О5