Способ получения производных пирролидина или их солей Советский патент 1990 года по МПК C07D207/14 

Изобретение относится к получению новых производньтх пирролидина общей ,4 орм.У.лы

N

.R.

Rx, GH

сЛ

1 I

Rg R

Rгде R - трет-бутоксикарбонил, фе- шшсульфонил, незамещенный или замещенньш галогеном, низшим алкилом, три- фторметилом, низшей алкоксигруппой или нитро, тиенилсульфонил или фенилкарбамоил;

R 2 - фенилсульфонил, незамещенный или замещенный галогеR, - R. ном, трифторметилом, низшим алкилом или низшей ал- кокеигруппой

водород или низший алкил , - карбокси (низший) алкил, низший алкил, замещенный карбокси и двумя атомами галогена, карбокси, защищенный низшим алкилом, боксифенил, запщщенный , низшим алкилом; водород или низший алкил, их солей, которые могут быть исзованы в качестве антагонистов боксана А.

R 15

Целью изобретения является разработка на основе известных методов способа получения новых соединений пирролидинового ряда, обладающих ценным фармакологическим .свойством.

Пример

К раствору (4 карбоксибутил)-трр фенилфосфонийбромида (17,3 г) в диметилсульфоксиде (5 мл добавляют метилсульфонилметилиднат- рий (78,0 мноль), приготовленньш из гидрида натрия (3,12 г) и диметкл- сульфоксида (45 мл), раствор перемешивают при комнатной температуре 20 мин. К полученному раствору добавляют (2S, 4R-) -1-трет-бутоксикарбо- нил-4-(4-хлорфеиилсульфониламино)- -2-формилпирролидин (5,06 г) в диметилсульфоксиде (30 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре 2ч. К реакционной смеси добавляют воду и водный раствор промывают этилацетатом. Водную фазу доводят до рН 2,0 с помощью 1 н. хлористоводородной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу последовательно промывают водой и рассолом и сушат над сульфатом магния. Растворитель выпаривают в вакууме и остаток хроматографир лот на колонке силикагеля смесью хлороформ - метанол (40:1) в качестве элюента,и получают (2S,4К)-1-трет- -бутоксикарбонил-2-(Е и Z)-5-Kap6o- кси 1-пент&нил -4-(4--хлорфенилсульфо НИЛамине)-пирролидин (7,64 г) в виде бледно-коричневого масла.

Аналогичным примеру 1 способом (Получают следующие соединения;

(2S,4R)-1-тpeт-бyтoкGИкapбoнил-2- (Е и г)-5-карбокси-1-пeнтeнил -4-ф нилсульфониламинопирролидин;

д

5

0

(2S,4R)-1-трет-бутоксикарбонил-2-(Е и г)-5-карбокси-1-пентенил -4- -фенисульфониламинопирролидин

(2R,4S)-2-(E и 7)-5-карбокси-1- -пентенил -1 фенилсульфонил-4-фенил- сульфониламинопирролидинj

(2R,4R)-2- r(E и Z) -5-карбокси- -1 -пентенил -1 -фенилсульфонил-4- -фенилсульфониламинопирролидин;

(2S,4R)-2-(Е и Z) -5-карбокси-1-(4-хлорфенилсульфонил)-4- (4-хлор- фенилсульфонилаюшо)-пирролидин, т.пл. .149-150°С ,

(2S,4R)-2-(E и г)-5-карбокси-1- -пентенил -4-(4-хлорфенилсульфонил- амино)-1-фенилсульфонилпирролидин;

(2S,4R)-2-(E и г)-5-карбокси-1- -пентенил -4-(4-хлорфенилсульфонил- амино)-1-(4-метилфенилсульфонил)- -пирролидин, т.пл. 1 16-119°С,

(2S,4R)-2-(E и Z) -5-карбокси- -1-пентенил -4-(4-хлорфенилсульфо- ниламино)-1(4-трифторметилфенил- сульфонил)-пирролидин, т.пл, 152- 154°с; .

(2S,4R)(E и Z)-5-кapбoкcи-1- -пентенил -4- (4-хлорфенилсульфонил- амино)-1-(4-метоксифенилсульфонил)- -пирролидин, т.пл.158-160 С1

(2S,4R)-2-(E и Z)-5-кapбoкcи-1- -пентенил -4-(4-хлорфенилсульфонил- амино)-1 -(4-фторфенилсульфонил)-пирролидин, т.пл. 78-82°С ,

(2S,4R)-1-(4-бpoмфeнилcyльфoнил)- -2-(Е и Z)-5-кapбoкcи-1-пeнтeнил J- -4-(4-хлорфенилсульфониламино)-пирролидин, т.пл. 116-120 Cj

(2S,4R)-2-(E и Z)-5-кapбoкcи-1- -пентенил -4-(4-хлорфенилсульфонил- амино)-1-(4-нитрофенилсульфонил)5

0

0

5

-пирролидин, т.пл. 70-73 С J

(2S,4R)-2- (Е и Z)-5-кapбoкcи-1- -пентенил -1-фенилсульфонил- -фенил- с ульфониламинопирролидин ,

(2S,4R)-2-f(E и Z)-5-кapбoкcи-1- пентенил |-1 -(4-клорфенилсульфонил)- -4-фенилсульфониламинопирролидинJ

(2S,4S)-2-(E и г)-5-карбокси-1- -пентенил -1-фенилсульфонил-4-фе- нилсульфониламинопирролидин;

(2S,4R)-2-(Е и Z)-5-Kap6oKCH-4- -пентенил -1-фенилкарбомоил-4-фенил- сульфониламинопирролидинI

(2S,4R)-1-тpeт-бyтoкcикapб.oнил-2- (Е и Е)-4-карбокси-1-бутени1Г -4-(4- -хлорфенилсульфониламино)-пирролидин.

Пример 2. К суспензии три- фенил-(4-метоксикарбонилбензил)-фосонилх.порида (88, 49 г) в тетрагндро- уране (500 м.а) добавляют по частям гидрид натрия (4,75 г) при охлаждении в ледяной бане и смесь перемешивают в ледяной бане 1 ч.

К полученной желтой суспензии по каплям добавляют раствор (2S,4R)-1- -трет-бутоксикарбонил-А-(4-хлорфенил- сульфониламино)-2-формилпирролидина (70,0 г) в тетрагидрофуране (200 мл) при охлаждении в ледяной бане и смесь перемешивают 1 ч в ледяной бане К смеси добавляют насыщенный водный раствор хлористого аммония (50 мл) и этилацетата (1,5 л). Раствор последовательно промьшают водой и рассолом. Органический слой сушат над сульфатом магния, растворитель выпаривают в вакууме и получают неочищенный (2S,4R)-1-трет-бутоксикар- бонил-4-(4-хлорфенилсульфониламино- -2-(Е и г)-2-(4-метоксикарбонилфе- нил)-винил -пирролидин. Сьфой продукт разделяют на колонке силикаге- ля (1 кг) с использованием смеси н-гексанэтилацетат (4:1 -2:1) в качестве элюента и получают (2S,4R)-1- -трет-бутоксикарбонил-4-(4-хлорфе- нилсульфониламино)-2- (Z)-2-(4-мето- ксикарбонилфенил)-винил -пирролидин (Z-изомер,менее полярньт, 15,98 г, т.пл.178-179 0) в виде белого порошка и (25,4К)-1-трет-бутоксикарбо- нил-4-(4-хлорфенилсульфониламино)- -2-(Е)-2-(4-метоксикарбонилфенил)- -винил -пирролидин (Е-изомер, более полярный, 21,94 ri Т.ПЛ.164- 165 С) в виде белого порошка.

Пример 3. Аналогично примеру 2 получают следуюкще соединения:

(28,4К)-Т-трет-бутоксикарбонил- -4-(4-хлорфенилсульфониламино)-2- -UZ)-2-(3-метоксикарбонилфенил -винил -пирролидин , т.пл.154-156 С;

(25,4К)-1-трет-бутоксикарбонил-4- -(4-хлорфенилсульфониламипо)-2- (Е)- -2-(3-метоксикарбонилфенил)-винил - -пирролидин, т.пл.126-128 С.

Пример 4. Смесь (2S,4R)-1- -трет-бутоксикарбонил-4-{ 4-хлорфенилсульфониламино)-2-формилпирролидина (1,00 г) и этоксикарбо нилметилентри- фенилфосфорана (1,50 г) fe дихлорме- тане (20- мл) перемешивают при ком- ватной температуре 2 ч и растворитель, выпаривают в вакууме. Оставшееся ма- ело хроматографирук)т на колонке си- ликагеля смесью н-гексана и этилацетата (2:1) в качестве элюента л получают (2S, 4R)-1-TpeT-6yTOKv;nKap6o- нил-4-(4-хлорфенилсульфоннлам И1о)-2-f (Е) -2- этоксикарбонил) -винил j-niip- ролидин (1,15 г) в виде масла.

Аналогично получают (2S,4R)-2- -(Е и Z)-5-Kap6oKcn-1-метил-1-пейте НИЛ- 1-(4-хлорфенилсульфонил) -4- (ч- -хлорфенилсульфониламино)-пирролидин, т.пл. 106-1iO°C.

Пример 5. К раствору (4-кар- бокси -4-метшшентил-трифенилфосфо- - нийбромида (3,83 г) в диметилсульфо- ксиде (21 мл) добавляют метилсулъфи- нилметилиднатрий (19,5 ммоль), полученный из гидрида натрия (468 мг) и диметилсульфоксида (17 мл). Раствор перемешивают при комнатной температуре 30 мин. К полученному раствору

добавляют (2S,4К)-1-трет-бутоксикарбо- нил-4-(4-хлорфенилсульфониламино)-2- -формилпирролидин (1,0 г) в диметил- сульфоксиде (3,0 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре 1 ч. После добавления воды (50 мл) раствор промывают этилацетатом и доводят рН водного слоя, равный 1,0, с помощью 1н. хлористоводородной

кислоты. Водный раствор экстрагируют этилацетатом и органическую фазу последовательно промывают водой и рассолом. Раствор сушат над сульфатом магния, растворитель выпаривают в вакууме и получают (2S,4R)-1-TpeT- -бутоксикарбозп.ш -2-(Е и Z)-5-кap- бoкcи-5-мeтил-1-гeкceнил)-4- (4-хлорфенилсульфониламино) -пирролидин в виде масла,

Аналогично примеру 5 получают следующие соединения:

(2S,4R)-1-тpeт-бyтoкcикapбoнил-2- -(Е и Z)-6-кapбoкcи-1-гeкceнил -4- -(4-хлорфенилсульфониламино)-пирролидин;

(2S ,411)-1-трет-бутоксикарбонил-2-(Е и Z)-5-кapбoкcи-1-гeкceнил 3-4- -(4-хлорфенилсульфониламино)-пирролидин j

(2S,4R)-1-тpeт-бyтoкcикapбoнил-2-(Е и Z)-5-кapбoкcи-1-мeтил-1-пeнтe- (4-хлорфенилсульфониламино)- -пирролидин;

(25,4К)-1-трет-бутоксикарбонил-2- RE и Z)-5-кapбoкcи-1-пeнтeнилJ-4- -(4-метилфенилсульфониламино)-пирролидин ;

(2S,4R)-1-трет-бутоксикарбонил-2- (Е и 2)-5-карбокси-1-пентенил -4

-(Д-метоксифеии,ису.пьфоииламино)т1ир- ролидин ,

(2S,4R)1-трет-бутоксикарбонил-2- -(К и г)-5-карбокси- -пентенил1-4- -(4-трифторметилфенилсульфониламино) -пирролидин.

Пример 6, Аналогично примеру 5 получают следующие соединения

(28,4К)-1-трет-бутоксикарбонил-2- (Е и Z)-5-карбокси-5,5-дифтор- 1-. -пентенил -4-(4-хлорфенилсульфонил- амино)-пирролидин

(28,4Ю-2-Х(Н)-5-карбокси-5-ме- тил-1-гексенил -1 -(4-хлорфенилсульфо нил)-4-(4-хлорфенилсульфониламино)- -пирролидин, т.пл, 159-160 Cj

(2S,4R)-2-(N)-6-кapбoкcи-1-(4- -хлорфенилсульфонил)-4-(4-хлорфенил- сулъфониламино)-пирролидин, т.пл, 112-114 с;

(25,4К)-2-(г)-5-карбокси-1-гексе нил1-1-(4-хлорфёнилсульфонил)-4-(4- -хлорфенилсульфониламино)-пирролидин т.пл. 159-1604;

(2S,4R)-2-(Е и г)-5-карбокси-1- -метил-1-пентенил-1-(4-хлорфенил- сульфонил)-4-(4-хлорфенилсульфонилам но)-пирролидин, т.пл. 106-110°С;

(2S,4R)-2-(Z)-5-Kap6oKCH-1-neH- тенил -1-(4-хлорфенилсульфонил)-4- -(4-метилфенилсульфониламино)-пирролидин, т.пл. 98-101°С;

(2S,4R)-2- (г)-5-карбокси-1-пенте нил1-1-(4-хлорфенилсуЛьфонил)-4-(4- -метоксифенилсульфониламино)-пирролидин , т.пл.9О С;,

(2S,4R)- (7)-5-карбокси-1-пенте- нилП-1-(4-хлорфенилсульфонил)-4-(4- -трифторметилфенилсульфониламино)- -пирролидин, т.пл. J40-141 С-,

(2S,4R)-2-(Z)-5-карбокси-1-пент (4-хлорфенилсульфониламино)- -1-(2-тиенилсульфонил)-пирролидин, т.пл. 115-11б С,

(2S,4R)-2-(Z)-5-Kap6oKcn-1-neHTe- -(4-хлорфенилсульфонил)-4-LN- -(4-хлорфенилсульфонил)-Н-метила - HoJ-пирролидин, т.пл.90-92 С;

(2S,4R)-2- С( Z)-5-карбокси-5,5-ди- фтор-1-пентенил -1-(4-хлорфенилсуль- фонил)-4-(А-хлорфенилсульфонилами- но)-пирролидин, т.пл.145-147 С.

Пример 7. Раствор (2S,4R)- -2-(Е и г)-5-карбокси-1-пентенил - -1 -(4-хлорфенилсульфонил)-4-(4-хлор фенилсульфониламино)-пирролидина (300 мг) в смеси метанола (0,5 м,гг) , 1н. гидроокиси натрия (0,6 мл) и воды перемешивают при комнатной температуре 30 мин и раствор промывают дихлорметаном. Водную фазу загружают в колонку и промывают водой. Элю- ирование проводят 50%-ным водным метанолом, элюат лиофилизируют и получают натриевую соль (25,4К)-2-(Е и Z)- 5 карбокси-1 -пентенил - - (4-хлорфенилсульфонил) -4- (4-хлорфенилсуль- фониламино)-пирролидина (220 мг) в виде белого порошка, т.пл. 114-121 С (с разложением).

Аналогично примеру 7 получают следующие соединения:

натриевая соль (2S,4R)-2-((E и Z)- -5-карбокси-1-пентенилЗ-4-(4-хлор- фенилсульфониламино)-1-фенилсульфо- нилпирролидина}

натриевая соль (2S,4R)-2-(Е и Z)- -5-карбокси-1-пентенилЗ-1-фенилсуль- фонил-4-фенилсульфониламинопирроли- дина;,

натриевая соль (2S,4R)-2-(E и Z)- -5-карбокси-1-пентенилЗ -1-(4-хлорфенилсульфонил )-4-фенил сул ьфонил амино пирролидина

натриевая соль (2S,4R)-2-(E и Z)- -5-карбокси-1-пентенилJ-1-фенилкарба- моил-4-фенилсульфониламинопирролидина натриевая соль (2S,4S)-2-(E и Z)- -5-карбокси-1-пентенил -Т-фенилсульфо нил-4-фенилсульфониламинопирролидина, натриевая соль (2R,4S)-2-(E и Z)- 5-кapбoкcи-1-пeнтeнилJ-Г-фeнилcyльфo- нил -4-фeнилcyльфoнилaминoпиppoлидинaJ натриевая соль (2R,4R)-2-(E и Z)- -5-карбокси-1-пентенил -1-фенилсуль- фонил-4-фенилсульфониламинопирролидина.

Пример 8. Смесь гидрата L-лизина (4,01 г) и (2S,4R)-2-(Z)- -5-карбок си-1-пентенил -1-(4-хлорфенилсульфонил) -4- (4-хлорфенилсуль- финиламино)-пирролидина (12,0 г) растворяют в смеси горячей воды (9 мл) и горячего этанола (170 мл). Раствор охлаждают до комнатной температуры. Преципитат (белые кристаллы) собирают фильтрацией, промывают этанолом, сушат в вакууме и получают L-лизиновую соль (2S,4R)-2-t(Z)-5- -карбокси-1-пентенил -1-(4-хлорфенилсульфонил) -4-(4-хлорфенш1сульфо- ниламино)-пирролидина ( г) в виде белых кристаллов, т.пл.176-178 С.|

Аналогично примеру 8 получают L-аргининовун) соль (2S,4R)-2-(Z)-5- -карбокси-1 -пентенил } -1 - (4-хлорфенилсу11ьфо11ил)-А-(4-хлорфеиилсульфо 1ил- амино)-пирролидика, т.п;:. 139-145 С. ( i

Для доказательства, что соединения формулы (I) или их соли являются антагонистами тромбоксана Л изучают .их действие на индуцированную 9,11- азо-РСН2 агрегацию тромбоцитов кролика ин витро. Берут соединения: п

4-(2)-бензолсульфониламино-(этил)- феноксиуксусная кислота (соединение а) (известное, патент США № 4258058);

(2S,4R)-2-(E и г)-5-карбокси-1- -пентенил -4-(4-хлорфенилсульфонил- 15 амино)-1-(4-метилфенилсульфонил)- -пирролидин (соединение 1) |

(2S,4R)-2-(E и г)-5-карбокси-1- -пентенил -4-(4-хлорфенилсульфонил- амино)-1-(4-трифторметилфенилсульфо- 20 НИЛ)-пирролидин (соединение 2), О (2S,4R)-2-(E и г)-5-карбокси-1 -пентенил -4-(4-хлорфенилсульфонил- амино)-1-(4-метоксифенилсульфонил)- пирролидин (соединение 3);25

(2S,4R)-2-(E и г)-5-карбокси-1- -пентенилЗ-4-(4-хлорфенилсульфониламино) -1-(4-фторфенилсул ьфонил) -пирролидин (соединение 4)

(2S,4R)-1-(4-бромфенилсульфонил)- jO -2-(Е и Z)-5-кapбoкcи-1-пeнтeншI f- -4-(4-хлорфенилсульфониламино)-пирролидин (соединение 5)

(2S,4R)-2-(E и г)-5-карбокси-1- -пентенилЗ-4-(4-хлорфенилсульфониламино) -1-(4-нитрофенилсульфонил)- -пирролидин (соединение 6)|

хлористый натрий (2S,4R)-2-(Е и г)-5-карбокси-1-пентенил -1-(4-хлор- фенилсульфонил)-4-(4-хлорфенилсуль- фониламино)-пирролидин (соединение 7),

хлористый натрий (2S,4R)-2-(Е и Z)-5-карбокси-1-пентенил7-4-(4-хлорфенилсул ьфониламино) -1-фенилсульфонил- пирролидин (соединение 8); хлористьш натрий (2S,4R)-2-(E и г)-5-карбокси-1-пентенил -1-фенилсульфонил-4-фенилсульфониламинопир-ролидин (соединение 9);

хлористый натрий (2S,4R)-2-C(E и Z)-5-карбокси-1-пентенил -1-(4-хлор- фенил сульфонил)-4-фенилсул ьфонилами- нопирролидин (соединение 10),

(2S,4R)-2- (Z)-5-карбокси-5-метил- -1-гексенил -1-(4-хлорфенилсульфонил) -4- (4-хлорфенилсульфониламино)- -пирролидин (соединение 11);

(2S,4RJ-2-Г(Z)-6-кapбoкcи-1-гeкce- нилЗ-1-(4-хлорфенилсульфонил)-4-(4- .

-хлорфенилсульфониламино)-пирролидин (соединение 12);

j2S,4R)-2-(Z)-5-Kap6oKcn-t-reKce -(4-хлорфенилсульфонил)-4-(4- -хлорфенилсульфониламино)-пирролидин (соединение 13)

(2S,4R)-2-(К и Z)-5-кapбoкcи-1- -метил-1 -пентенил -1 - (4-хлорфенилсул фонил)-4-(4-хлорфенилсульфониламино) -пирролидин (соединение 14)j

(2S,4R)-2-(Z)-5-кapбoкcи-1-пeнтe (4-хлорфенилсульфоиил)-4-(4- -метилфенилсульфониламино)-иирролиди (соединение 15)-,

(2S,4R)-2- (Z)-5-кapбoкcи-1-пeнтe- (4-хлорфенилсульфонил)4-(4- -метоксифенилсульфониламино)-пирролидин .(соединение 16)

(2S,4Tl)-2- )-5-карбокси-1-пенте- (4-хлорфенилсульфонил)-4-(4- -трифторметилфенилсульфониламино)- -пирролидин (соединение 17){

(2S,4R)-2- (Z)-5-кapбoкcи-1-пeн- тенил -4-(4-хлорфенилсульфониламино)- -1-(2-тиенилсульфонил)-пирролидин (соед1 1нение 18);

(2S,4R)-2- (Z)-6-карбокси-5,5- -дифтор-1.-пентенил |-1-(4-хлорфенил- сульфонил)-4-(4-хлорфенилсульфонил- амино)-пирролидин (соединение 19).

В экспериментах in vitro кровь отбирают из сонной артерии кр бликов в пластиковые сосуды, содержащие 0,1 объема 3,8%-ного водного цитрата натрия. Богатую тромбоцитаьш плазму получают центрифугированием при 150g в течение 15 мин. Агрегацию тромбоцитов изучают с использованием нефе- лометрического метода на агрего- метре (NKK Hematracer 1). К 225 мл богатой тромбоцитами плазмы добавляют 25 мл раствора предлагаемого соединения и затем перемепшвают при 1000 об /мин в течение 2 мин при . К раствору для индуцирования агрегации добавляют 5 мл 9,11-азо-РСН2 (конечная концентрация 1,0 {дкмоль) . Ин- гибирующую концентрацию агрегации тромбоцитов на уровне 50% (НК) определяют построением графика.

Результаты испытаний сведены в -таблицу.

I

1C

50

моль

1605922

Продолжение таблицы

5

0

12

шим алкилом, трифторметилом, низшей алкоксигруппой или нитро, тиенилсульфонил или фенилкарбамоил,

R - фенилсульфонил, незамещенный или замещенный галогеном, трифторметилом, низшим алкилом или низшей алкоксигруппой J

R,. - водород или низший алкил; R - карбокси (низщийТ алкил, замещенный карбокси и двумя атомами галогена, карбокси, защищенный низшим алкилом, карбоксифенил, зaш iщeнный низшим алкилом, водород или низший алкил,

отличающий-- соединение общей форили. их с олей, с я тем,- что, мулы

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения производных пирролидина общей формулы I:R₄-CH=CR₅-CH-NR₁-CH₂-CH(NR₂R₃)-CH₂, где R₁ - трет-бутоксикарбонил, фенилсульфонил (он может быть замещен галоидом, низшим алкилом, CF₃, низшей алкокси- или NO₂-группой), тиенилсульфнил или фенилкарбамоил

R₂-фенилсульфонид (он может быть замещен галогенидом, CF₃, низшим алкилом или низшей алкоксигруппой)

R₃-H или низший алкил

R₄-карбокси(низший)алкил, низший алкил, замещенный карбокси и двумя атомами галогена, карбокси, защищенный низшим алкилом, карбоксифенил, защищенный низшим алкилой

R₅-H или низший алкил, или их солей, которые могут быть использованы в медицине в качестве антагонистов тромбоксана A₂. Цель создание новых активных соединений указанного класса. Синтез ведут взаимодействием соединений общих формул II и III:R₅-C(O)-CH-CH₂-CH(NR₂R₃)-CH₂-NR₁ и (R₆)₃-P=CH-R₄, где R₁-R₅ см. выше

R₆ - арил, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Новые соединения проявляют ингибирующее агрегацию тромбоцитов действие в концентрации JC₅₀=2,7^.10^-8-7,1^.10^-3 при токсичности ЛД₅₀*981000 мг/кг. 2 табл.

Проводят испытание на острую токсичность, используя предлагаемое соединение: L-лизиновую соль(23,4К)-2- -(г)-5-карбокси-1-пентенил 1-1-(4- -хлорфенилсульфонил)-4-(хлорфенил- сульфониламино)-пирролидин. После введения орально мышам вида . SD (одна группа: пять животных) суспензии этого предлагаемого соединения в дис- тиллированой воде наблюдают за мышами в течение двух недель. Полученные результаты испытания показывают, что 1000 мг/кг.

Формула изобретения

Способ ПОЛугШНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИрролидина общей формулы

,-Г

-N

д,

R,

1 К,

R.

где F, - трет-бутоксикарбонил,фенилсульфонил, незамещенный или замещенный галогеном, низ25

о .

R

5

0

5

0

где R,, R2., RJ и Rj- имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

(R)3- ,

где . имеет указанные значенияJ

Rg - арил,

с последующим вьщелением целевого продукта в свободном виде или в вИде

солей.

Приоритет по признакам:

23.12.87 при R4 - карбоксифенил, защ 1щенный низшим алкилом.